Tobramycyna-Wista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Tobramycyna-Wista (Tobramycyna-Wista)

Skład:

substancja czynna: tobramycyna;

1 ampułka (5 ml) zawiera 300 mg tobramycyny;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, sodu hydroxidum 1,0 N, acidum sulfuricum 2,0 N, aqua pro injectione.

Postać leku. Roztwór do inhalacji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór, pozbawiony cząsteczek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antybiotyki aminoglikozydowe. Kod ATC J01G B01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Tobramycyna to antybiotyk aminoglikozydowy wytwarzany przez Streptomyces tenebrarius. Działa przede wszystkim poprzez zakłócanie syntezy białek, co prowadzi do zmiany przepuszczalności błony komórkowej, postępującego niszczenia ściany komórkowej i ostatecznie do śmierci komórki. Wykazuje działanie bakteriobójcze w stężeniach równych lub nieco wyższych niż stężenia hamujące.

Punkty odniesienia.

Ustalone granice wrażliwości dla dobowego podawania tobramycyny dożylnego są niewłaściwe w przypadku stosowania leku w formie aerozolu. Stwierdzono, że aminoglikozydy mogą hamować aktywność biologiczną wydzieliny u pacjentów z mukowiscydozą (CF). Dlatego stężenia tobramycyny w aerozolu oraz jej działanie bakteriobójcze w wydzielinie oskrzowej powinny być odpowiednio 10 i 25 razy wyższe niż minimalne stężenie hamujące (MIC) dla P. aeruginosa. W kontrolowanych badaniach klinicznych u 97% pacjentów otrzymujących tobramycynę stężenie w wydzielinie oskrzowej było 10-krotnie wyższe niż MIC dla P. aeruginosa wyizolowanego u danego pacjenta, a u 95% pacjentów osiągnięto stężenie 25-krotnie wyższe niż MIC. Kliniczna korzyść jest nadal osiągana u większości pacjentów, u których wyizolowano szczepy o wartościach MIC przekraczających granice wrażliwości ustalone dla podania dożylnego.

Wrażliwość.

Ze względu na brak standardowych punktów odniesienia wrażliwości dla drogi wziewnej należy zachować ostrożność przy klasyfikowaniu organizmów jako wrażliwych lub opornych na tobramycynę w formie aerozolu. Jednak badania kliniczne tobramycyny wykazały, że dane mikrobiologiczne wskazujące na oporność in vitro nie wykluczają koniecznie korzyści klinicznej dla pacjenta.

Większość pacjentów z izolatami P. aeruginosa o wartości MIC tobramycyny < 128 µg/ml na początku leczenia wykazała poprawę funkcji płuc po leczeniu tobramycyną. Pacjenci z izolatami P. aeruginosa o wartości MIC ≥ 128 µg/ml na początku leczenia mają mniejszą szansę na uzyskanie odpowiedzi klinicznej. Jednak u 7 z 13 pacjentów (54%) w badaniach kontrolowanych placebo, którzy otrzymywali izolaty o MIC ≥ 128 µg/ml podczas leczenia tobramycyną, stwierdzono poprawę funkcji płuc.

W całym okresie 96-tygodniowych długotrwałych badań wartość MIC₅₀ tobramycyny dla P. aeruginosa wzrosła z 1 do 2 µg/ml, a MIC₉₀ – z 8 do 32 µg/ml. Na podstawie danych in vitro oraz doświadczeń z badań klinicznych można oczekiwać, że mikroorganizmy związane z infekcjami płuc u pacjentów z mukowiscydozą będą odpowiadać na terapię tobramycyną w następujący sposób:

Leczenie tobramycyną w badaniach klinicznych wykazało niewielki, ale wyraźny wzrost minimalnych stężeń hamujących tobramycynę, amikacynę i gentamycynę dla badanych izolatów P. aeruginosa. Każde dodatkowe 6 miesięcy leczenia prowadziły do wzrostu o wielkości podobnej do tej, która była obserwowana w ciągu 6 miesięcy kontrolowanych badań. Najczęstszym mechanizmem oporności na aminoglikozydy obserwowanym u P. aeruginosa wyizolowanych od przewlekle zainfekowanych pacjentów z CF, jest nieprzepuszczalność, charakteryzująca się brakiem wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy. Wykazano również, że P. aeruginosa wyizolowane od pacjentów z CF wykazuje oporność adaptacyjną na aminoglikozydy, charakteryzującą się powrotem wrażliwości po odstawieniu antybiotyku.

Inna informacja.

Nie ma dowodów, że pacjenci, którzy otrzymywali tobramycynę przez 18 miesięcy, mieli większe ryzyko zakażenia B. cepacia, S. maltophilia lub A. xylosoxidans niż pacjenci, którzy nie otrzymywali tobramycyny. Gatunki Aspergillus częściej wykrywano w plwocinie pacjentów leczonych tobramycyną; jednak donoszono rzadko o skutkach klinicznych, takich jak alergicznego zapalenia oskrzeli i płuc spowodowanego przez Aspergillus, i to z taką samą częstością jak w grupie kontrolnej. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci poniżej 6. roku życia.

W otwartym, niekontrolowanym badaniu 88 pacjentów z CF (37 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 6 lat, 41 pacjentów w wieku od 6 do 18 lat oraz 10 pacjentów powyżej 18. roku życia) z wczesną (nieprzewlekłą) infekcją P. aeruginosa leczono tobramycyną przez 28 dni. Po 28 dniach pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy odstawienia (n=45) lub do grupy dalszego leczenia przez kolejne 28 dni (n=43). Głównym wynikiem był średni czas do nawrotu P. aeruginosa (dowolny szczep), który wyniósł odpowiednio 26,1 i 25,8 miesiąca dla grupy 28-dniowej i 56-dniowej. U 93% i 92% pacjentów stwierdzono wyleczenie z infekcji P. aeruginosa po 1 miesiącu od zakończenia leczenia w grupach 28-dniowej i 56-dniowej odpowiednio. Stosowanie tobramycyny w trybie dawkowania dłuższym niż 28 dni ciągłego leczenia nie zostało zatwierdzone.

W podwójnym ślepej, randomizowanym, placebo-kontrolowanym badaniu 51 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 7 lat z potwierdzonym rozpoznaniem CF i wczesnym zasiedleniem P. aeruginosa (określonym jako: pierwsza pozytywna kultura całkowita lub pierwsza pozytywna kultura po co najmniej rocznej historii negatywnych kultur) otrzymywało tobramycynę 300 mg/5 ml lub placebo, oba w formie inhalacji przez nebulizator (PARI LC Plus®) dwa razy dziennie przez 28 dni. Pacjenci, którzy otrzymywali terapię antypsedomonadową w poprzednim roku, zostali wykluczeni. Łącznie 26 pacjentów zostało przydzielonych do grupy tobramycyny, a 25 do grupy placebo. Głównym wynikiem była frakcja pacjentów wolnych od kolonizacji P. aeruginosa, oceniona za pomocą posiewu plwociny/wymazu z gardła po zakończeniu 28-dniowego okresu leczenia, która wyniosła 84,6% (22 z 26 pacjentów) w grupie tobramycyny i 24% (6 z 25 pacjentów) w grupie placebo (p<0,001). Częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych obserwowanych u dzieci <7 lat odpowiadały znanym profilom bezpieczeństwa tobramycyny.

Stosowanie tobramycyny nie jest wskazane u dzieci poniżej 6. roku życia.

Kliniczna skuteczność.

Dwa identycznie zaprojektowane, podwójne ślepe, randomizowane, placebo-kontrolowane badania kliniczne trwające 24 tygodnie z grupami równoległymi (Badanie 1 i Badanie 2) przeprowadzono u pacjentów z mukowiscydozą i P. aeruginosa w celu potwierdzenia pierwotnej rejestracji tobramycyny, która miała miejsce w 1999 roku. W badaniach wzięło udział 520 pacjentów, u których wyjściowa wartość FVC1 wynosiła od 25% do 75% wartości przewidywanej normalnej. Wykluczono pacjentów poniżej 6. roku życia, z wyjściowym stężeniem kreatyniny >2 mg/dl lub z wyizolowanym z plwociny Burkholderia cepacia. W tych badaniach klinicznych 258 pacjentów otrzymywało terapię tobramycyną ambulatoryjnie przy użyciu ręcznego, wielokrotnego użycia nebulizatora PARI LC PLUS™ z kompresorem DeVilbiss® Pulmo-Aide®. W każdym badaniu pacjenci leczeni tobramycyną wykazali istotną poprawę funkcji płuc oraz istotne zmniejszenie liczby jednostek tworzących kolonie P. aeruginosa w plwocinie w okresach przyjmowania leku. Średnia wartość FVC1 pozostawała powyżej wyjściowego poziomu przez 28-dniowy okres bez leku, choć w większości przypadków ulegała pewnemu zmniejszeniu. Gęstość bakterii w plwocinie powracała do wyjściowego poziomu w okresach bez leku. Ponadto zmniejszenie gęstości bakterii w plwocinie było mniejsze w każdym kolejnym cyklu.

Pacjenci leczeni tobramycyną przebywali krócej w szpitalu i wymagali mniej dni podawania antypsedomonadowych antybiotyków dożylnie w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.

W badaniach otwartych 1 i 2 włączono 396 pacjentów spośród 464, którzy ukończyli jedno z dwóch 24-tygodniowych podwójnych ślepych badań. Łącznie 313, 264 i 120 pacjentów ukończyło leczenie tobramycyną odpowiednio przez 48, 72 i 96 tygodni. Tempo spadku funkcji płuc było istotnie niższe po rozpoczęciu terapii tobramycyną niż u pacjentów otrzymujących placebo w okresie podwójnego ślepego, randomizowanego leczenia. Szacowany nachylenie w modelu regresyjnym spadku funkcji płuc wyniosło –6,52% podczas ślepego leczenia placebem i –2,53% podczas leczenia tobramycyną (p=0,0001).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Tobramycyna jest cząsteczką kationową i polarną, która nie łatwo przenika przez błony nabłonkowe. Oczekuje się, że działanie systemowe tobramycyny po inhalacji będzie wynikiem wchłaniania w płucach frakcji dawki docierającej do płuc, ponieważ tobramycyna nie jest znacząco wchłaniana po doustnym podaniu. Bio dostępność tobramycyny może się różnić z powodu indywidualnych różnic w działaniu nebulizatora i patologii dróg oddechowych.

Stężenie w plwocinie.

10 minut po inhalacji pierwszej dawki 300 mg średnie stężenie tobramycyny w plwocinie wyniosło 1237 µg/g (zakres: od 35 do 7414 µg/g). Tobramycyna nie gromadzi się w plwocinie; po 20 tygodniach terapii średnie stężenie tobramycyny w plwocinie 10 minut po inhalacji wyniosło 1154 µg/g (zakres: od 39 do 8085 µg/g). Zaobserwowano dużą zmienność stężenia tobramycyny w plwocinie. 2 godziny po inhalacji stężenie tobramycyny w plwocinie zmniejszyło się do około 14% wartości zmierzonej 10 minut po inhalacji.

Stężenia w surowicy krwi.

Średnie stężenie tobramycyny w surowicy krwi 1 godzinę po inhalacji pojedynczej dawki 300 mg u pacjentów z CF wyniosło 0,95 µg/ml (zakres: poniżej granicy oznaczalności BLQ – 3,62 µg/ml). Po 20 tygodniach terapii średnie stężenie tobramycyny w surowicy krwi 1 godzinę po podaniu dawki wyniosło 1,05 µg/ml (zakres: BLQ – 3,41 µg/ml). Dla porównania, maksymalne stężenia po wewnątrzżylnej lub wewnątrzmięśniowej dawce tobramycyny w dawce 1,5–2 mg/kg zazwyczaj wahają się od 4 do 12 µg/ml.

Rozkład.

Po podaniu tobramycyna pozostaje głównie skoncentrowana w drogach oddechowych. Mniej niż 10% tobramycyny wiąże się z białkami osocza krwi.

Biopreparaty.

Tobramycyna nie jest metabolizowana i głównie wydalana w niezmienionej formie z moczem. Wydalanie.

Wydalanie tobramycyny po podaniu inhalacyjnym nie zostało zbadane. Po wewnątrzżylonym podaniu tobramycyna jest wydalana głównie przez filtrację kłębuszkową w niezmienionej formie. Ostateczny okres półtrwania tobramycyny po inhalacji pojedynczej dawki 300 mg wyniósł 3 godziny u pacjentów z mukowiscydozą. Funkcja nerek wpływa na wydalanie tobramycyny, jednak brakuje danych, ponieważ stosowanie tobramycyny u pacjentów z kreatyniną surowicy ≥2 mg/dl (176,8 µmol/l) lub azotem mocznikowym we krwi ≥40 mg/dl nie zostało badane w badaniach klinicznych. Niewchłonięta tobramycyna prawdopodobnie jest wydalana głównie z odkrztuszonym plwociną.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie przewlekłego zakażenia płuc spowodowanego Pseudomonas aeruginosa u pacjentów z mukowiscydozą.

Przeciwwskazania.

Stosowanie u pacjentów z podwyższoną wrażliwością na tobramycynę, inne aminoglikozydy lub którykolwiek składnik leku.

Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnie działającymi środkami moczopędnymi, takimi jak furosemid lub kwas etakryninowy, które wykazują działanie ototoksyczne.

Szczególne środki ostrożności.

Ostrzeżenia ogólne.

Tobramycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzaną niewydolnością nerek, narządu przedsionkowego i słuchowego, zaburzeniami funkcji nerwowo-mięśniowej oraz przy ostrym, aktywnym krwawieniu z dróg oddechowych. U pacjentów z rozpoznaną lub podejrzaną niewydolnością nerek, a także u pacjentów z początkowymi wartościami funkcji nerek w normie, ale z objawami zaburzeń czynności nerek podczas leczenia, należy prowadzić stały monitoring czynności nerek i nerwów czaszkowych VIII pary. W przypadku objawów uszkodzenia czynności nerek, narządu przedsionkowego i/lub słuchowego należy przerwać stosowanie leku lub dostosować dawkę. W celu kontroli stężenia tobramycyny w surowicy krew należy pobierać drogą weno punkcji, a nie przez nakłucie palca, ponieważ ta procedura nie jest zwalidowana. Stwierdzono, że zanieczyszczenie skóry palców w wyniku przygotowywania i inhalacji tobramycyny może prowadzić do fałszywie podwyższonych wyników stężenia leku w surowicy krwi. Mycie rąk bezpośrednio przed analizą nie pozwala całkowicie usunąć resztek leku. Bronsospazm.

Podczas stosowania tobramycyny w formie inhalacyjnej, podobnie jak innych leków, może rozwinąć się bronchospazm. Pierwszą dawkę leku należy podawać pod nadzorem medycznym, z jednoczesnym podaniem bronchodilatatora, jeśli jest już częścią schematu leczenia pacjenta. Przed i po inhalacji należy zmierzyć FEF1 (wymuszonego wydechu). W przypadku wystąpienia objawów bronchospazmu u pacjenta nie stosującego bronchodilatatora, należy ponownie podać lek w połączeniu z bronchodilatatorem. Rozwój bronchospazmu mimo terapii bronchodilatatorem może wskazywać na reakcję alergiczną. W przypadku podejrzenia reakcji alergicznaj należy przerwać stosowanie leku. W celu złagodzenia bronchospazmu należy zastosować odpowiednią terapię.

Choroby nerwowo-mięśniowe.

Tobramycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami nerwowo-mięśniowymi, takimi jak choroba Parkinsona lub inne stany charakteryzujące się miastenią, w tym miastenią pospolitą, ponieważ aminoglikozydy mogą nasilać osłabienie mięśni poprzez potencjalne działanie kurarepodobne na funkcję nerwowo-mięśniową. Nefrotoksyczność.

Chociaż nefrotoksyczność wiązana jest z przyjmowaniem aminoglikozidów drogą dożylną, w trakcie badań klinicznych tobramycyny nie obserwowano rozwoju nefrotoksyczności. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzaną dysfunkcją nerek, należy również monitorować stężenie tobramycyny w surowicy krwi, np. oznaczenie stężenia w surowicy krwi należy przeprowadzić po podaniu dwóch lub trzech dawek, w odstępach co 3–4 dni podczas leczenia, co pozwoli w razie potrzeby na dostosowanie dawki. W przypadku stwierdzenia zmian czynności nerek oznaczenie stężenia tobramycyny w surowicy krwi należy przeprowadzać częściej i dostosować dawkowanie lub odstępy między dawkami leku. Pacjenci z ostrą niewydolnością nerek, tj. z poziomem kreatyniny surowicy krwi > 2 mg/dl (176,8 µmol/l), nie byli włączani do badań klinicznych.

Obecna praktyka kliniczna zaleca wykonanie wstępnego oceny czynności nerek. Ponadto należy okresowo przeprowadzać ponowną ocenę czynności nerek poprzez regularny monitoring poziomów mocznika i kreatyniny, co najmniej co 6 pełnych cykli leczenia tobramycyną (180 dni leczenia tobramycyną w formie inhalacyjnej).

W przypadku pojawienia się objawów nefrotoksyczności leczenie tobramycyną należy przerwać do osiągnięcia minimalnego stężenia leku w surowicy krwi poniżej 2 µg/ml. Następnie, w zależności od wskazań klinicznych, leczenie tobramycyną może być wznowione. Pacjenci otrzymujący równoległą terapię dożylną innymi aminoglikozydami powinni być poddani dokładnemu nadzorowi medycznemu ze względu na możliwość rozwoju toksyczności kumulacyjnej. Szczególnie ważne jest monitorowanie czynności nerek u pacjentów starszych, u których może występować obniżona czynność nerek, która może nie być wykryta w wynikach rutynowych testów przesiewowych, takich jak poziom mocznika lub kreatyniny w surowicy krwi. Wskazane jest oznaczenie klirensu kreatyniny. Należy przeprowadzać analizę moczu w kierunku zwiększonej ekspresji białka, komórek i cylindrów. Należy okresowo przeprowadzać oznaczenie ilościowe kreatyniny w surowicy krwi lub klirensu kreatyniny (bardziej wskazane niż oznaczenie mocznika we krwi).

Ototoksyczność.

Podczas stosowania aminoglikozidów dożylne obserwowano rozwój ototoksyczności, która objawiała się toksycznością zarówno narządu słuchowego, jak i przedsionkowego. Objawy toksyczności przedsionkowej mogą obejmować zawroty głowy, ataksję lub omdlenia. W wyniku kontrolowanych badań klinicznych tobramycyny zgłaszano umiarkowane obniżenie słuchu i zawroty głowy, podczas gdy w kontrolowanych badaniach klinicznych innych leków inhalacyjnych zawierających tobramycynę nie odnotowano objawów toksyczności słuchowej, zgodnie z ocenami skarg na utratę słuchu lub wynikami audiometrycznymi. Dane z badań otwartych i zastosowania po rejestracji wskazują, że niektórzy pacjenci z historią długotrwałego wcześniejszego przyjmowania lub równoległej terapii dożylnymi aminoglikozydami doświadczyli utraty słuchu.

Lekarz powinien wziąć pod uwagę możliwość, że aminoglikozydy mogą powodować toksyczność przedsionkową i słuchową, dlatego należy ocenić funkcję słuchu podczas stosowania Tobramycyny-Wista. Pacjentom z czynnikiem ryzyka związanym z wcześniejszym długotrwałym przyjmowaniem aminoglikozydów systemowych zaleca się wykonanie badań audiometrycznych przed rozpoczęciem leczenia tobramycyną. Należy zwrócić uwagę na występowanie szumu w uszach, ponieważ może to być objawem ototoksyczności. Jeśli pacjent zgłasza szum w uszach lub utratę słuchu podczas terapii aminoglikozydami, lekarz powinien rozważyć możliwość przeprowadzenia badania audiologicznego. W miarę możliwości zaleca się przeprowadzanie okresowych audiogramów u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu, ponieważ zwiększa to ryzyko rozwoju ototoksyczności. Pacjenci otrzymujący równoległe leczenie dożylne aminoglikozydami powinni być poddani odpowiedniemu nadzorowi klinicznemu ze względu na ryzyko rozwoju toksyczności kumulacyjnej.

Krwawienie z dróg oddechowych.

Wdychanie roztworów inhalacyjnych może wywołać odruch kaszlowy. Stosowanie tobramycyny w formie inhalacyjnej u pacjentów z ostrym, aktywnym krwawieniem z dróg oddechowych należy rozważyć tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko dalszego krwawienia.

Odporność mikroorganizmów.

W wyniku badań klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących inhalacje tobramycyną zaobserwowano wzrost minimalnego stężenia hamującego (MIC) aminoglikozidu wobec wyizolowanych szczepów P. aeruginosa. Istnieje teoretyczne ryzyko, że u pacjentów otrzymujących tobramycynę w formie inhalacyjnej może rozwinąć się oporność szczepów P. aeruginosa na tobramycynę podawaną dożylnie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne, Farmakodynamika”). W badaniach klinicznych nie ma danych dotyczących pacjentów z mukowiscydozą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy unikać jednoczesnego i/lub sekwencyjnego stosowania tobramycyny z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi lub ototoksycznymi lekami. Niektóre środki moczopędne mogą nasilać toksyczność aminoglikozidów w wyniku zmiany stężenia antybiotyku w surowicy krwi i tkankach. Nie należy podawać tobramycyny jednocześnie z furosemidem, kwasem etakryninowym, mocznikiem ani z manitolem podawanym dożylnie lub doustnie.

Inne leki zwiększające potencjalną toksyczność aminoglikozidów przy podawaniu dożylnej: amfoterycyna B, cefalotyna, cyklosporyna, tachrolimus, polimyksyna (ryzyko nasilenia nefrotoksyczności), leki platynowe (ryzyko nasilenia nefrotoksyczności i ototoksyczności). Należy unikać stosowania w połączeniu z tobramycyną inhibitorów acetylocholinoesterazy i toksyny botulinowej ze względu na ich działanie nerwowo-mięśniowe.

Inne: wyniki badań klinicznych wykazały, że u pacjentów stosujących tobramycynę inhalacyjną jednocześnie z dornazą alfa, lekami rozrzedzającymi śluz, agonistami grupy B, kortykosteroidami inhalacyjnymi oraz innymi doustnymi lub dożylonymi antybakteryjnymi lekami przeciwpseudomonadowymi stwierdzono podobne reakcje niepożądane jak u pacjentów w grupie kontrolnej.

Szczególne wskazania.

Pacjenci z mutacją mitochondrialnego DNA, szczególnie zastąpienie nukleotydu 1555 A przez G w genie 12S rRNA, mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia ototoksyczności, nawet jeśli stężenie aminoglikozydów we krwi znajduje się w zalecanych zakresach. W przypadku występowania w wywiadzie rodzinnym przypadków głuchoty wywołanej aminoglikozydami lub informacji o mutacjach mitochondrialnego DNA w genie 12S rRNA, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod leczenia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Zastosowanie tobramycyny w czasie ciąży lub karmienia piersią jest możliwe jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu lub niemowlęcia. Ciąża. Nie uzyskano wystarczających danych dotyczących stosowania tobramycyny przez inhalację u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego tobramycyny. Jednak przy osiągnięciu wysokich stężeń ogólnoustrojowych u kobiet w ciąży aminoglikozydy mogą stanowić zagrożenie dla płodu (np. wrodzona głuchota). W przypadku zastosowania Tobramycyna-Wista w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpiła podczas leczenia tobramycyną, pacjentkę należy poinformować o możliwych ryzykach dla płodu. Karmienie piersią. Przy stosowaniu ogólnoustrojowym tobramycyna przenika do mleka matki. Nie ustalono, czy przy stosowaniu inhalacyjnym tobramycyny osiąga się wystarczająco wysokie stężenia w surowicy krwi, aby wykazać jej obecność w mleku matki. Ze względu na możliwe ryzyko rozwoju ototoksyczności i nefrotoksyczności u noworodków związanego z tobramycyną, należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia tobramycyną.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność do kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami. Na podstawie doniesień o wystąpieniu działań niepożądanych leku, tobramycyna najprawdopodobniej nie wpływa na zdolność do kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami. Jednakże pacjenci planujący kierować pojazdami lub pracować z innymi mechanizmami powinni zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zawrotów głowy i/lub uczucia wirującego zawrotu głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Tobramycyna-Wista przeznaczona jest wyłącznie do inhalacji, a nie do stosowania parenteralnego. Należy uwzględnić oficjalne rekomendacje dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z mukowiscydozą.

Zalecana dawka dla dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat: po jednej ampułce o pojedynczej dawce (300 mg) 2 razy na dobę (rano i wieczorem) przez 28 dni. Należy przestrzegać odstępu między dawkami wynoszącego 12 godzin. Po 28 dniach leczenia Tobramycyną-Wista należy zrobić przerwę w przyjmowaniu leku na kolejne 28 dni. Należy przestrzegać naprzemiennych 28-dniowych cykli aktywnego leczenia z następującą przerwą w przyjmowaniu leku (28-dniowy cykl przyjmowania leku i 28-dniowy cykl przerwy w przyjmowaniu tobramycyny).

Dzieci w wieku do 6 roku życia.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tobramycyny u pacjentów w wieku do 6 roku życia nie zostały potwierdzone.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Tobramycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku, u których może występować obniżona funkcja nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Tobramycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną dysfunkcją nerek. W przypadku wystąpienia objawów nefrotoksyczności leczenie Tobramycyną-Wista należy wstrzymać do czasu obniżenia stężenia tobramycyny w surowicy poniżej 2 μg/ml (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Nie ma potrzeby zmiany schematu dawkowania tobramycyny u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Schemat dawkowania nie zmienia się w zależności od masy ciała. Wszystkim pacjentom należy podawać po jednej ampułce o pojedynczej dawce Tobramycyny-Wista (300 mg tobramycyny) 2 razy na dobę. Leczenie tobramycyną należy kontynuować cyklicznie, a czas trwania leczenia określa lekarz, uwzględniając poprawę kliniczną u pacjenta po wprowadzeniu tobramycyny do schematu terapii. W przypadku wyraźnego pogorszenia się stanu płuc należy rozważyć możliwość zastosowania dodatkowej terapii przeciwbakteryjnej.

Sposób stosowania.

Ampułkę o pojedynczej dawce należy otwierać bezpośrednio przed zastosowaniem. Każdorazowo niezużyty roztwór należy zutylizować i nie przechowywać do ponownego użycia.

Podczas stosowania tobramycyny należy przestrzegać ogólnych zasad higieny. Urządzenie używane do inhalacji musi być czyste i w dobrym stanie roboczym; nebulizator przeznaczony wyłącznie do użytku osobistego należy utrzymywać w czystości i regularnie dezynfekować (patrz instrukcja obsługi nebulizatora dotycząca czyszczenia i dezynfekcji).

Maksymalna dozwolona dawka dobowa.

Maksymalna dozwolona dawka dobowa Tobramycyny-Wista nie została ustalona.

Instrukcje dotyczące otwierania ampułki:

• zgiąć ampułkę o pojedynczej dawce w obu kierunkach;
• oddzielić ampułkę od paska, najpierw górną część, następnie środkową;
• otworzyć ampułkę, obracając jej górną część w kierunku wskazanym przez strzałkę;
• przez umiarkowane naciskanie na ścianki ampułki wylać lek do szklanej rurki nebulizatora.

Zawartość ampułki o pojedynczej dawce (300 mg), przelana do nebulizatora, podaje się przez inhalację przez 15 minut za pomocą wielokrotnego użytku nebulizatora PARI LC PLUS z kompresorem PARI TURBO BOY (prędkość podawania leku 6,2 mg/min, całkowita objętość podana 92,8 mg, średni aerodynamiczny rozmiar cząstek: D10 0,65 μm, D50 3,15 μm, D90 8,99 μm) lub PARI LC SPRINT z kompresorem PARI BOY Sx (prędkość podawania leku 6,7 mg/min, całkowita objętość podana 99,8 mg, średni aerodynamiczny rozmiar cząstek: D10 0,70 μm, D50 3,36 μm, D90 9,41 μm). Inhalacje tobramycyny należy przeprowadzać u pacjenta w pozycji siedzącej lub stojącej przy normalnym oddychaniu przez usta za pomocą ustnika nebulizatora. Zaciągacze nosa mogą pomóc pacjentowi w oddychaniu przez usta. Pacjent powinien kontynuować standardowy tryb fizjoterapii klatki piersiowej. Stosowanie odpowiednich leków rozszerzających oskrzela należy kontynuować w przypadku klinicznej potrzeby. W przypadku stosowania kilku metod leczenia zaburzeń oddechowych zaleca się następującą kolejność: lek rozszerzający oskrzela, fizjoterapia oddechowa, inne leki do inhalacji, a na końcu – Tobramycyna-Wista. Tobramycyny-Wista nie należy mieszać z innymi lekami do inhalacji.

Dzieci.

Lek można stosować dzieciom od 6 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy. Podawanie tobramycyny przez inhalację prowadzi do niskiej biodostępności systemowej. Objawami przedawkowania może być silna chrypka. W przypadku przypadkowego przyjęcia tobramycyny doustnie rozwój działania toksycznego jest mało prawdopodobny, ponieważ tobramycyna słabo wchłania się z prawidłowego przewodu pokarmowego. W przypadku przypadkowego wstrzyknięcia dożylnej tobramycyny mogą wystąpić objawy i objawy przedawkowania tobramycyny parenteralnej, takie jak zawroty głowy, szum w uszach, zawroty, utrata słuchu, niewydolność oddechowa i/lub blokada nerwowo-mięśniowa oraz uszkodzenie funkcji nerek.

Leczenie. W przypadku ostrej toksyczności należy natychmiast przerwać przyjmowanie Tobramycyny-Wista i przeprowadzić podstawową ocenę wskaźników funkcji nerek. Do monitorowania przedawkowania może być pomocne oznaczenie stężenia tobramycyny w surowicy krwi. W przypadku jakiegokolwiek przedawkowania należy rozważyć możliwość interakcji z innymi lekami i rozważyć naprzemienne wyłączanie tobramycyny lub innych leków.

Niepożądane działania

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Przeprowadzono dwa równoległe, 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie ślepe, placebo kontrolowane badania kliniczne z udziałem 520 pacjentów z tobramycyną w wieku od 6 do 63 lat z zespołem mukowiscydozą.

Najczęstsze (≥ 10 %) niepożądane zdarzenia zgłaszane podczas badań u pacjentów leczonych tobramycyną to kaszel, zapalenie gardła, kaszel produktywny, osłabienie, katar, duszność, gorączka, zaburzenia czynności płuc, ból głowy, ból w klatce piersiowej, zmiana barwy odkrztusów, krwioplucie, anoreksja, astma, wymioty, ból brzucha, dysfonia, nudności oraz utrata masy ciała. Większość tych reakcji zgłaszano również u pacjentów otrzymujących placebo, w podobnej lub wyższej częstości.

Dysfonia oraz szum w uszach były jedynymi niepożądanymi zdarzeniami zgłaszanymi istotnie częściej u pacjentów leczonych tobramycyną: (12,8 % tobramycyna vs 6,5 % placebo) oraz (3,1 % tobramycyna vs 0 % placebo), odpowiednio. Przypadki szumu w uszach miały charakter przejściowy, ustępowały bez przerywania leczenia tobramycyną i nie były związane z trwałym uszkodzeniem słuchu. Ryzyko wystąpienia szumu w uszach nie wzrasta podczas kolejnych cykli leczenia tobramycyną.

Zestawione dane dotyczące niepożądanych działań

W 24-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz w badaniach otwartych z aktywnym leczeniem, odpowiednio 313, 264 i 120 pacjentów ukończyło leczenie tobramycyną przez 48, 72 i 96 tygodni.

W Tabeli 1 przedstawiono częstość niepożądanych działań występujących podczas leczenia, zgodnie z następującymi kryteriami: występujące z częstością ≥ 2 % u pacjentów leczonych tobramycyną, częściej obserwowane w grupie tobramycyny niż placebo oraz oceniane jako powiązane z lekiem u ≥ 1 % chorych.

Niepożądane działania zgłoszone podczas badań klinicznych zostały sklasyfikowane zgodnie z układami narządów według MedDRA. W obrębie każdej klasy układów narządów działania niepożądane uporządkowano według częstości, przy czym najpowszechniejsze wymieniono jako pierwsze. W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono według malejącej częstości występowania.

Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji według układów narządów i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Niepożądane działania zaobserwowane w badaniach klinicznych

Tabela 1

W miarę przedłużania czasu działania tobramycyny w dwóch otwartych badaniach rozszerzonych zwiększała się częstość kaszlu produktywnego i pogorszenia wyników testu czynności płuc; natomiast zaobserwowano zmniejszenie częstości dysfonii. Ogólnie rzecz biorąc, częstość niepożądanych zdarzeń zmniejszała się wraz ze wzrostem ekspozycji na tobramycynę: zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej, zaburzenia przewodu pokarmowego oraz zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Reakcje niepożądane zgłaszane spontanicznie.

Poniżej wymienione reakcje niepożądane zgłaszane spontanicznie nie zawsze mają ustaloną częstość ani potwierdzoną przyczynową zależność z lekiem.

Zaburzenia układu nerwowego: afonia, dysgezja.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: skurcz oskrzeli, ból gardła i jamy ustnej.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: podwyższona wrażliwość, świąd, pokrzywka, wysypka.

W badaniach otwartych oraz w doświadczeniu pogwarancyjnym niektórzy pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym długotrwałym wstrzykiwaniem aminoglikozydów dożylnie mieli w wywiadzie utratę słuchu. Nadwrażliwość, ototoksyczność i nefrotoksyczność były związane z podawaniem aminoglikozydów drogą parenteralną.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia to kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane reakcje niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w lodówce (2–8 °C).

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po wyjęciu z lodówki lub w przypadku braku chłodzenia paski (nieuszkodzone lub otwarte) można przechowywać w temperaturze do 25 °C przez okres do 28 dni.

Opakowanie.

Po 5 ml w ampułkach, po 7 ampułek w szczelnie zapieczętowanym pasku, po 8 pasków w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

MEDICHEM, S.A./MEDICHEM, S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Narcis Monturiol, 41 A, Sant Joan Despi, Barcelona, 08970, Hiszpania /
Narcis Monturiol, 41 A, Sant Joan Despi, Barcelona, 08970, Spain.