Tobramicina Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TOBRAMICINA VISTA (TOBRAMYCIN-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: tobramicina;

1 fiala (5 ml) contiene 300 mg di tobramicina;

Eccipienti: cloruro di sodio, idrossido di sodio 1,0 N, acido solforico 2,0 N, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per inalazione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Antibiotici aminoglicosidi. Codice ATC J01G B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidico prodotto da Streptomyces tenebrarius. Agisce principalmente interferendo con la sintesi proteica, provocando alterazioni della permeabilità della membrana cellulare, progressiva distruzione della parete cellulare e infine morte cellulare. È battericida alle concentrazioni uguali o leggermente superiori alle concentrazioni inibenti.

Punti di rottura.

Sono stati stabiliti valori di soglia di sensibilità per la somministrazione parenterale della tobramicina, che risultano inadeguati quando il farmaco viene somministrato per via aerosolica. Si è osservato che gli aminoglicosidi inibiscono l'attività biologica del muco nel contesto della fibrosi cistica (FC). Ciò richiede che le concentrazioni di tobramicina in aerosol e la sua attività battericida nel muco siano rispettivamente circa 10 e 25 volte superiori alla concentrazione minima inibente (CMI) necessaria per inibire la crescita di P. aeruginosa. Negli studi clinici controllati, il 97% dei pazienti trattati con tobramicina ha raggiunto concentrazioni nel muco 10 volte superiori alla CMI di P. aeruginosa isolato dal paziente, e il 95% dei pazienti ha raggiunto livelli 25 volte superiori alla CMI. Il beneficio clinico si ottiene comunque nella maggior parte dei pazienti che presentano ceppi con valori di CMI superiori ai limiti stabiliti per la somministrazione parenterale.

Sensibilità.

In assenza di valori di soglia standardizzati per la somministrazione per aerosol, si deve prestare cautela nel classificare gli organismi come sensibili o resistenti alla tobramicina in forma nebulizzata. Tuttavia, gli studi clinici con tobramicina hanno dimostrato che i dati microbiologici che indicano resistenza in vitro non escludono necessariamente un beneficio clinico per il paziente.

La maggior parte dei pazienti con isolati di P. aeruginosa con CMI di tobramicina < 128 µg/ml all'inizio del trattamento ha mostrato un miglioramento della funzione polmonare dopo la terapia con tobramicina. I pazienti con isolati di P. aeruginosa con CMI ≥ 128 µg/ml all'inizio del trattamento hanno una minore probabilità di rispondere clinicamente. Tuttavia, in 7 su 13 pazienti (54%) negli studi controllati con placebo, che presentavano isolati con CMI ≥ 128 µg/ml durante il trattamento con tobramicina, si è osservato un miglioramento della funzione polmonare.

Durante l'intera durata di 96 settimane degli studi estesi, la CMI₅₀ di tobramicina per P. aeruginosa è aumentata da 1 a 2 µg/ml, e la CMI₉₀ da 8 a 32 µg/ml. Sulla base di dati in vitro e/o dell'esperienza degli studi clinici, ci si può attendere che i microrganismi associati alle infezioni polmonari nella FC rispondano alla terapia con tobramicina nel modo seguente:

Il trattamento con tobramicina negli studi clinici ha mostrato un lieve ma chiaro aumento delle concentrazioni inibitorie minime di tobramicina, amikacina e gentamicina per gli isolati di P. aeruginosa testati. Ogni ulteriore periodo di 6 mesi di trattamento ha determinato un aumento di entità simile a quello osservato durante i 6 mesi degli studi controllati. Il meccanismo più comune di resistenza agli aminoglicosidi osservato in P. aeruginosa isolati da pazienti cronici con FC è l'impermeabilità, caratterizzata dall'assenza generale di sensibilità a tutti gli aminoglicosidi. È stato inoltre dimostrato che P. aeruginosa isolato da pazienti con FC mostra una resistenza adattativa agli aminoglicosidi, caratterizzata dal ritorno alla sensibilità dopo l'interruzione dell'antibiotico.

Altre informazioni.

Non vi sono evidenze che i pazienti trattati con tobramicina per 18 mesi abbiano un rischio maggiore di infezione da B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans rispetto ai pazienti non trattati con tobramicina. Le specie di Aspergillus sono state riscontrate più frequentemente nell'espettorato dei pazienti trattati con tobramicina; tuttavia, le conseguenze cliniche, come l'aspergillosi broncopolmonare allergica, sono state riportate raramente e con la stessa frequenza del gruppo di controllo. Non esistono dati clinici sufficienti sulla sicurezza ed efficacia dell'uso in bambini di età inferiore ai 6 anni.

In uno studio aperto non controllato, 88 pazienti con FC (37 pazienti di età compresa tra 6 mesi e 6 anni, 41 pazienti tra 6 e 18 anni e 10 pazienti di età superiore a 18 anni) con infezione precoce (non cronica) da P. aeruginosa sono stati trattati con tobramicina per 28 giorni. Dopo 28 giorni, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per interrompere (n=45) o continuare il trattamento per ulteriori 28 giorni (n=43). Il risultato primario era il tempo medio fino alla ricaduta di P. aeruginosa (qualsiasi ceppo), pari a 26,1 e 25,8 mesi rispettivamente nei gruppi 28 giorni e 56 giorni. È stato osservato che il 93% e il 92% dei pazienti erano liberi dall'infezione da P. aeruginosa un mese dopo la fine del trattamento nei gruppi 28 e 56 giorni rispettivamente. L'uso di tobramicina con uno schema posologico di più di

28 giorni di trattamento continuo non è stato approvato.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 51 pazienti di età compresa tra 3 mesi e 7 anni con diagnosi confermata di FC e colonizzazione precoce da P. aeruginosa (definita come: prima coltura positiva in assoluto o prima coltura positiva dopo almeno un anno di storia di colture negative) hanno ricevuto tobramicina 300 mg/5 ml o placebo, entrambi somministrati mediante nebulizzatore (PARI LC Plus®) due volte al giorno per 28 giorni. I pazienti che avevano ricevuto terapia antipseudomonas nell'anno precedente sono stati esclusi. In totale, 26 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con tobramicina e 25 al placebo. Il risultato primario era la percentuale di pazienti liberi dalla colonizzazione da P. aeruginosa, valutata mediante coltura dell'espettorato o tampone faringeo al termine del periodo di trattamento di 28 giorni, ed è risultato pari all'84,6% (22 su 26 pazienti) nel gruppo tobramicina e al 24% (6 su 25 pazienti) nel gruppo placebo (p<0,001). Frequenza, tipo e gravità degli effetti indesiderati osservati nei bambini <7 anni erano coerenti con i noti profili di sicurezza della tobramicina.

L'uso di tobramicina non è indicato nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Efficacia clinica.

Due studi clinici identici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, della durata di 24 settimane con gruppi paralleli (studio 1 e studio 2) sono stati condotti su pazienti con fibrosi cistica e P. aeruginosa per confermare la registrazione iniziale della tobramicina avvenuta nel 1999. Gli studi hanno coinvolto 520 soggetti con un VEMS iniziale compreso tra il 25% e il 75% del valore normale previsto. Sono stati esclusi anche i pazienti di età inferiore a 6 anni, con creatininemia iniziale >2 mg/dl o con isolamento di Burkholderia cepacia nell'espettorato. In questi studi clinici, 258 pazienti hanno ricevuto la terapia con tobramicina in regime ambulatoriale mediante nebulizzatore manuale ricaricabile PARI LC PLUS™ con compressore DeVilbiss® Pulmo-Aide®. In ciascuno studio, i pazienti trattati con tobramicina hanno mostrato un significativo miglioramento della funzione polmonare e una significativa riduzione del numero di unità formanti colonie di P. aeruginosa nell'espettorato durante i periodi di trattamento. Il VEMS medio è rimasto superiore al livello iniziale durante il periodo di 28 giorni senza trattamento, anche se nella maggior parte dei casi è diminuito leggermente. La densità batterica nell'espettorato è tornata ai livelli iniziali durante i periodi senza trattamento. Inoltre, la riduzione della densità batterica nell'espettorato è stata minore in ogni ciclo successivo.

I pazienti trattati con tobramicina hanno avuto meno giorni di ospedalizzazione e hanno richiesto meno giorni di somministrazione parenterale di antibiotici antipseudomonas in media rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Negli studi aperti 1 e 2 sono stati inclusi 396 pazienti su 464 che avevano completato uno dei due studi in doppio cieco della durata di 24 settimane. In totale, 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con tobramicina rispettivamente per 48, 72 e 96 settimane. La velocità di declino della funzione polmonare è risultata significativamente più bassa dopo l'inizio della terapia con tobramicina rispetto ai pazienti trattati con placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco. Il coefficiente angolare stimato nel modello di regressione del declino della funzione polmonare è stato di -6,52% durante il trattamento in cieco con placebo e di -2,53% durante il trattamento con tobramicina (p=0,0001).

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La tobramicina è una molecola polare cationica che penetra difficilmente attraverso le membrane epiteliali. Ci si attende che l'azione sistemica della tobramicina dopo inalazione derivi dall'assorbimento nei polmoni della frazione della dose che raggiunge i polmoni, poiché la tobramicina non viene significativamente assorbita dopo somministrazione orale. La biodisponibilità della tobramicina può variare a causa delle differenze individuali nel funzionamento del nebulizzatore e nella patologia delle vie respiratorie.

Concentrazione nell'espettorato.

Dieci minuti dopo l'inalazione della prima dose di 300 mg, la concentrazione media di tobramicina nell'espettorato è stata di 1237 µg/g (intervallo: da 35 a 7414 µg/g). La tobramicina non si accumula nell'espettorato; dopo 20 settimane di terapia, la concentrazione media di tobramicina nell'espettorato a 10 minuti dall'inalazione è stata di 1154 µg/g (intervallo: da 39 a 8085 µg/g). È stata osservata una elevata variabilità della concentrazione di tobramicina nell'espettorato. Due ore dopo l'inalazione, la concentrazione di tobramicina nell'espettorato si riduceva a circa il 14% rispetto al valore misurato a 10 minuti dall'inalazione.

Concentrazioni nel siero.

La concentrazione media di tobramicina nel siero a un'ora dopo l'inalazione di una dose singola di 300 mg nei pazienti con FC è stata di 0,95 µg/ml (intervallo: al di sotto del limite quantificabile BLQ – 3,62 µg/ml). Dopo 20 settimane di terapia, la concentrazione media di tobramicina nel siero a un'ora dopo la somministrazione della dose è stata di 1,05 µg/ml (intervallo: BLQ – 3,41 µg/ml). A titolo di confronto, le concentrazioni massime dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare di una dose singola di tobramicina da 1,5 a 2 mg/kg oscillano generalmente tra 4 e 12 µg/ml.

Distribuzione.

Dopo somministrazione, la tobramicina rimane prevalentemente concentrata nelle vie respiratorie. Meno del 10% della tobramicina si lega alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione.

La tobramicina non viene metabolizzata e viene principalmente escreta in forma invariata nelle urine.

Eliminazione.

L'eliminazione della tobramicina dopo somministrazione inalatoria non è stata studiata. Dopo somministrazione endovenosa, la tobramicina viene eliminata principalmente per filtrazione glomerulare in forma invariata. L'emivita terminale della tobramicina dopo inalazione di una dose singola di 300 mg è stata di 3 ore nei pazienti con fibrosi cistica. Lo stato della funzione renale influenza l'eliminazione della tobramicina, tuttavia i dati sono mancanti poiché l'uso di tobramicina in pazienti con creatininemia sierica ≥2 mg/dl (176,8 µmol/l) o azotemia ≥40 mg/dl non è stato studiato negli studi clinici. La tobramicina non assorbita viene probabilmente eliminata principalmente con l'espettorato espulso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'infezione polmonare cronica causata da Pseudomonas aeruginosa in pazienti affetti da fibrosi cistica.

Controindicazioni.

Non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota alla tobramicina, ad altri aminoglicosidi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

È controindicato il trattamento contemporaneo con diuretici ad alto potere diuretico, come furosemide o acido etacrinico, che esercitano un'azione ototossica.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Avvertenze generali.

La tobramicina deve essere somministrata con cautela a pazienti con alterazioni della funzionalità renale, dell'apparato vestibolare o uditivo, con disfunzione neuromuscolare o con emottisi acuta attiva. È necessario effettuare un monitoraggio costante della funzionalità renale e del VIII nervo cranico in pazienti con insufficienza renale nota o sospetta, così come in pazienti con valori iniziali della funzionalità renale nella norma ma che sviluppano segni di disfunzione renale durante il trattamento. In caso di segni di tossicità renale, vestibolare e/o uditiva, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto o la dose deve essere aggiustata. Per il monitoraggio dei livelli sierici di tobramicina, il prelievo del sangue deve essere effettuato mediante venipuntura e non tramite pungitura del dito, poiché tale procedura non è validata. È stato dimostrato che la contaminazione cutanea delle dita dovuta alla preparazione e all'inalazione della tobramicina può portare a valori falsamente elevati della concentrazione del farmaco nel siero. Il lavaggio delle mani immediatamente prima dell'analisi non elimina completamente i residui del medicinale.

Broncospasmo.

L'inalazione della tobramicina, come per altri medicinali, può indurre broncospasmo. La prima dose deve essere somministrata sotto supervisione medica, con l'assunzione di un broncodilatatore prima dell'inalazione, se già previsto nel regime terapeutico del paziente. Il VEMS (volume espiratorio forzato in un secondo) deve essere misurato prima e dopo l'inalazione. In caso di comparsa di segni di broncospasmo in un paziente che non assume un broncodilatatore, si deve ripetere la somministrazione del medicinale aggiungendo un broncodilatatore. Lo sviluppo di broncospasmo nonostante l'uso di un broncodilatatore può indicare una reazione allergica. In caso di sospetta reazione allergica, il medicinale deve essere interrotto. Deve essere istituita un'adeguata terapia per il controllo del broncospasmo.

Malattie neuromuscolari.

La tobramicina deve essere somministrata con cautela a pazienti con malattie neuromuscolari, come il morbo di Parkinson o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusa la miastenia grave, poiché gli aminoglicosidi possono aggravare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto curariforme sulla funzione neuromuscolare.

Potenziale nefrotossicità.

Sebbene la nefrotossicità sia associata all'assunzione parenterale di aminoglicosidi, durante gli studi clinici con tobramicina non è stata osservata nefrotossicità. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione renale nota o sospetta; inoltre, è necessario monitorare la concentrazione sierica di tobramicina, ad esempio effettuando la determinazione quantitativa nel siero dopo l'assunzione di due o tre dosi, con intervalli di 3-4 giorni durante il trattamento, in modo da permettere, se necessario, un aggiustamento della dose. In caso di alterazioni della funzionalità renale, la determinazione della concentrazione di tobramicina nel siero deve essere effettuata più frequentemente e la dose o gli intervalli tra le somministrazioni devono essere aggiustati. Pazienti con insufficienza renale acuta, ovvero con livelli di creatinina sierica > 2 mg/dl (176,8 µmol/l), non sono stati inclusi negli studi clinici.

La pratica clinica attuale raccomanda una valutazione iniziale della funzionalità renale. Inoltre, è necessario effettuare una valutazione periodica della funzionalità renale mediante monitoraggio regolare dei livelli di azotemia e creatinina, almeno ogni 6 cicli completi di trattamento con tobramicina (180 giorni di trattamento con tobramicina inalatoria).

In caso di comparsa di segni di nefrotossicità, il trattamento con tobramicina deve essere sospeso fino al raggiungimento di concentrazioni minime nel siero inferiori a 2 µg/ml. Successivamente, se clinicamente indicato, il trattamento con tobramicina può essere ripreso. I pazienti che ricevono terapia parenterale concomitante con altri aminoglicosidi devono essere sottoposti a stretto monitoraggio medico a causa del rischio di tossicità cumulativa. È particolarmente importante monitorare la funzionalità renale nei pazienti anziani, che possono presentare una ridotta funzionalità renale non rilevata dai test di screening di routine, come i livelli di azotemia o creatinina nel siero. È preferibile effettuare la determinazione della clearance della creatinina. È opportuno eseguire analisi urinarie per rilevare un aumento dell'escrezione di proteine, cellule e cilindri. È necessario effettuare periodicamente la determinazione quantitativa della creatinina nel siero o della clearance della creatinina (più indicata rispetto all'azotemia).

Potenziale ototossicità.

Con l'uso parenterale di aminoglicosidi è stata osservata ototossicità, che può manifestarsi con tossicità sia dell'apparato uditivo che vestibolare. I segni di tossicità vestibolare possono includere vertigini, atassia o capogiri. Negli studi clinici controllati con tobramicina sono stati riportati casi di ipoacusia moderata e vertigini, mentre negli studi clinici controllati con altri farmaci inalatori contenenti tobramicina non sono stati osservati segni di tossicità uditiva, né in base alle segnalazioni di perdita dell'udito né in base alle valutazioni audiometriche. Tuttavia, dati da studi aperti e dall'esperienza post-marketing indicano che alcuni pazienti con storia di trattamento prolungato precedente o terapia concomitante con aminoglicosidi endovenosi hanno sviluppato perdita dell'udito.

Il medico deve considerare la possibilità che gli aminoglicosidi possano causare tossicità vestibolare e uditiva e pertanto deve valutare la funzionalità uditiva durante il trattamento con Tobramicina Vista. Ai pazienti con fattori di rischio dovuti a precedenti trattamenti sistemici prolungati con aminoglicosidi si raccomanda di effettuare un'audiometria prima dell'inizio del trattamento con tobramicina. È necessario prestare attenzione all'insorgenza di acufeni, poiché potrebbero essere un segno di ototossicità. Se un paziente riferisce acufeni o perdita dell'udito durante il trattamento con aminoglicosidi, il medico deve prendere in considerazione la possibilità di effettuare un esame audiologico. Se possibile, si raccomanda di effettuare audiogrammi periodici nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato, poiché ciò aumenta il rischio di ototossicità. I pazienti che ricevono un trattamento parenterale concomitante con aminoglicosidi devono essere sottoposti a un adeguato controllo clinico, a causa del rischio di tossicità cumulativa.

Emottisi.

L'inalazione di soluzioni inalatorie può provocare il riflesso della tosse. L'uso di tobramicina inalatoria in pazienti con emottisi acuta attiva deve essere effettuato solo se il beneficio terapeutico supera il rischio di ulteriore emorragia.

Resistenza microbica.

Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattati con inalazioni di tobramicina è stata osservata un'aumentata concentrazione minima inibitoria (MIC) degli aminoglicosidi nei ceppi isolati di P. aeruginosa. Esiste un rischio teorico che nei pazienti trattati con tobramicina inalatoria possa svilupparsi resistenza dei ceppi di P. aeruginosa alla tobramicina somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Proprietà farmacologiche», «Farmacodinamica»). Negli studi clinici non sono disponibili dati relativi a pazienti affetti da fibrosi cistica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Si deve evitare l'uso contemporaneo e/o sequenziale di tobramicina con altri medicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici. Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidi a causa di variazioni della concentrazione dell'antibiotico nel siero e nei tessuti. La tobramicina non deve essere somministrata contemporaneamente a furosemide, acido etacrinico, urea o mannosio endovenoso o orale.

Altri farmaci che aumentano la potenziale tossicità degli aminoglicosidi per via parenterale: anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixina (rischio di aumento della nefrotossicità), farmaci a base di platino (rischio di aumento della nefrotossicità e ototossicità). Si deve evitare l'uso in combinazione con tobramicina di inibitori della colinesterasi e botulinotossina a causa del loro effetto neuromuscolare.

Altri: dai dati degli studi clinici, nei pazienti che assumevano tobramicina inalatoria contemporaneamente a dornasi alfa, mucolitici, agonisti del gruppo B, corticosteroidi inalatori e altri antibiotici antipseudomonas orali o parenterali, sono state osservate reazioni avverse simili a quelle del gruppo di controllo.

Caratteristiche di utilizzo.

I pazienti con mutazioni del DNA mitocondriale, in particolare con sostituzione del nucleotide 1555 A con G nel gene 12S rRNA, possono presentare un rischio aumentato di ototossicità, anche se il livello di aminoglicosidi nel siero del paziente rientra nei range raccomandati. In caso di anamnesi familiare di sordità indotta da aminoglicosidi o di note mutazioni del DNA mitocondriale nel gene 12S rRNA, potrebbe essere necessario prendere in considerazione terapie alternative.

Utilizzo durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso della tobramicina durante la gravidanza o l’allattamento è possibile solo se il beneficio atteso per la madre supera i rischi per il feto o il neonato. Gravidanza. Non sono disponibili dati adeguati sull’uso della tobramicina per inalazione in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni della tobramicina. Tuttavia, in caso di raggiungimento di alte concentrazioni sistemiche in donne in gravidanza, gli aminoglicosidi possono rappresentare un rischio per il feto (ad esempio, sordità congenita). Se la Tobramicina Vista viene utilizzata durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento con tobramicina, la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto. Allattamento. Con l’uso sistemico, la tobramicina passa nel latte materno. Non è stato stabilito se, con l’uso inalatorio della tobramicina, si raggiungano concentrazioni ematiche sufficientemente elevate da determinarne la rilevazione nel latte materno. A causa del possibile rischio di sviluppo di ototossicità e nefrotossicità nei neonati associato alla tobramicina, si dovrà prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o alla sospensione del trattamento con tobramicina.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto dell’uso del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Sulla base delle segnalazioni riguardo allo sviluppo di reazioni avverse con il farmaco, la tobramicina probabilmente non influenza la capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, i pazienti che intendono guidare veicoli o lavorare con macchinari devono prestare cautela a causa della possibile insorgenza di capogiri e/o vertigini.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Tobramicina Vista è indicata esclusivamente per inalazione e non per uso parenterale. È necessario seguire le raccomandazioni ufficiali riguardo l'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da fibrosi cistica.

Dose raccomandata per adulti e bambini di età pari o superiore a 6 anni: una fiala monodose (300 mg) due volte al giorno (mattina e sera) per 28 giorni. È necessario rispettare un intervallo tra le dosi di circa 12 ore. Dopo 28 giorni di trattamento con Tobramicina Vista, si deve interrompere l'assunzione del medicinale per i successivi 28 giorni. È necessario seguire cicli alternati di 28 giorni di trattamento attivo seguiti da 28 giorni di sospensione (ciclo di 28 giorni di assunzione del medicinale e ciclo di 28 giorni senza assunzione di tobramicina).

Bambini di età inferiore a 6 anni.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di tobramicina nei pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani.

La tobramicina deve essere usata con cautela nei pazienti anziani, che potrebbero presentare una ridotta funzionalità renale (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Pazienti con insufficienza renale.

La tobramicina deve essere usata con cautela nei pazienti con disfunzione renale nota o sospetta. In caso di manifestazioni di nefrotossicità, il trattamento con Tobramicina Vista deve essere sospeso fino a quando le concentrazioni sieriche di tobramicina scendono al di sotto di 2 µg/ml (vedere la sezione «Precauzioni particolari»).

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessario modificare il regime posologico della tobramicina nei pazienti con insufficienza epatica.

Il regime posologico non varia in base al peso corporeo. A tutti i pazienti deve essere somministrata una fiala monodose di Tobramicina Vista (300 mg di tobramicina) due volte al giorno. Il trattamento con tobramicina deve proseguire su base ciclica; la durata del trattamento è stabilita dal medico in base al miglioramento clinico ottenuto con l'inserimento della tobramicina nel piano terapeutico. In caso di evidente peggioramento clinico dello stato polmonare, si deve considerare la possibilità di aggiungere un’ulteriore terapia antibatterica.

Modalità di somministrazione.

La fiala monodose deve essere aperta immediatamente prima dell'uso. Qualsiasi soluzione non utilizzata dopo la somministrazione deve essere eliminata e non conservata per un uso successivo.

La somministrazione della tobramicina deve avvenire nel rispetto delle comuni norme igieniche. Il dispositivo utilizzato deve essere pulito e in buone condizioni di funzionamento; il nebulizzatore, destinato esclusivamente all'uso personale, deve essere mantenuto pulito e disinfettato regolarmente (vedere le istruzioni del nebulizzatore per le procedure di pulizia e disinfezione).

Dosaggio giornaliero massimo consentito.

Il dosaggio giornaliero massimo consentito di Tobramicina Vista non è stato stabilito.

Istruzioni per l'apertura della fiala:

• piegare la fiala monodose in entrambe le direzioni;
• staccare la fiala dalla striscia, prima la parte superiore, poi la parte centrale;
• aprire la fiala ruotando la sua parte superiore nella direzione indicata dalla freccia;
• versare il medicinale nel contenitore del nebulizzatore esercitando una leggera pressione sulle pareti della fiala.

Il contenuto della fiala monodose (300 mg), versato nel nebulizzatore, deve essere inalato per 15 minuti mediante un nebulizzatore riutilizzabile PARI LC PLUS abbinato al compressore PARI TURBO BOY (velocità di erogazione del farmaco 6,2 mg/min, volume totale erogato 92,8 mg, diametro aerodinamico medio delle particelle: D10 0,65 µm, D50 3,15 µm, D90 8,99 µm) oppure mediante PARI LC SPRINT abbinato al compressore PARI BOY Sx (velocità di erogazione del farmaco 6,7 mg/min, volume totale erogato 99,8 mg, diametro aerodinamico medio delle particelle: D10 0,70 µm, D50 3,36 µm, D90 9,41 µm). Le inalazioni di tobramicina devono essere effettuate con il paziente in posizione seduta o in piedi, respirando normalmente attraverso il boccaglio del nebulizzatore. L'uso di pinze nasali può aiutare il paziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare il consueto regime di fisioterapia toracica. L'uso di appropriati broncodilatatori deve proseguire se clinicamente necessario. Quando si utilizzano diversi trattamenti per disturbi respiratori, si raccomanda il seguente ordine di somministrazione: broncodilatatore, fisioterapia respiratoria, altri farmaci inalatori e, infine, Tobramicina Vista. Tobramicina Vista non deve essere mescolata con altri farmaci inalatori.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. L'inalazione di tobramicina determina una bassa biodisponibilità sistemica. I sintomi di un sovradosaggio possono includere grave raucedine. In caso di ingestione accidentale di tobramicina, lo sviluppo di effetti tossici è improbabile poiché la tobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale sano. In caso di somministrazione accidentale endovenosa di tobramicina, possono manifestarsi segni e sintomi di sovradosaggio parenterale di tobramicina, come vertigini, acufeni, capogiri, perdita dell'udito, distress respiratorio e/o blocco neuromuscolare e alterazioni della funzionalità renale.

Trattamento. In caso di tossicità acuta, la somministrazione di Tobramicina Vista deve essere immediatamente sospesa e si deve effettuare una valutazione di base dei parametri di funzionalità renale. La determinazione del livello di tobramicina nel siero può essere utile per il monitoraggio del sovradosaggio. In caso di qualsiasi sovradosaggio, si deve considerare la possibilità di interazioni con altri farmaci, procedendo all'esclusione graduale di tobramicina o di altri farmaci.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza.

Due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, paralleli, sono stati condotti con tobramicina su 520 pazienti con fibrosi cistica nella fascia d'età compresa tra 6 e 63 anni.

Gli eventi avversi più comuni (≥ 10%) riportati negli studi con tobramicina sono stati tosse, faringite, tosse produttiva, astenia, rinite, dispnea, piressia, disturbi della funzione polmonare, cefalea, dolore toracico, cambiamento del colore dell’espettorato, emottisi, anoressia, asma, vomito, dolore addominale, disfonia, nausea e perdita di peso. La maggior parte di queste reazioni è stata riportata anche nei pazienti che assumevano placebo, con frequenza simile o superiore.

La disfonia e l’acufene sono stati gli unici effetti indesiderati riportati in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con tobramicina: (12,8% tobramicina contro 6,5% placebo) e (3,1% tobramicina contro 0% placebo), rispettivamente. I casi di acufene sono stati temporanei, si sono risolti senza interruzione del trattamento con tobramicina e non sono stati associati a perdita uditiva permanente. Il rischio di acufene non aumenta con cicli ripetuti di trattamento con tobramicina.

Dati aggregati sugli effetti indesiderati.

Negli studi controllati con placebo della durata di 24 settimane e nei dati aperti sul trattamento attivo, complessivamente 313, 264 e 120 pazienti hanno completato il trattamento con tobramicina rispettivamente per 48, 72 e 96 settimane.

Nella Tabella 1 è riportata la frequenza degli effetti indesiderati correlati al trattamento, secondo i seguenti criteri: osservati con frequenza ≥ 2% nei pazienti trattati con tobramicina, più frequenti nel gruppo tobramicina rispetto al placebo e considerati correlati al farmaco in almeno l’1% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici sono elencati secondo le categorie di sistemi e organi di MedDRA. All’interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza, con quelli più comuni elencati per primi. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di incidenza.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici

Tabella 1

Con l'aumentare della durata dell'esposizione alla tobramicina durante due studi aperti e ampliati, la frequenza della tosse produttiva e il calo del test di funzionalità polmonare sono aumentati; tuttavia, si è osservata una diminuzione della frequenza della disfonia. Nel complesso, la frequenza degli eventi avversi è diminuita con l'aumentare dell'esposizione alla tobramicina: disturbi respiratori, toracici e mediastinici, disturbi gastrointestinali e disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Reazioni avverse segnalate spontaneamente.

Le reazioni avverse segnalate spontaneamente, elencate di seguito, non sempre hanno una frequenza o un rapporto causale con il farmaco chiaramente stabiliti.

Sistema nervoso: afonia, disgeusia.

Organi dell'udito e labirinto: perdita dell'udito.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo, dolore orofaringeo.

Pelle e tessuto sottocutaneo: ipersensibilità, prurito, orticaria, eruzione cutanea.

Negli studi aperti e nell'esperienza post-marketing, alcuni pazienti con precedente o concomitante uso prolungato di aminoglicosidi per via endovenosa hanno avuto anamnesi di perdita dell'udito. Ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità sono state associate alla somministrazione parenterale di aminoglicosidi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale rappresenta una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale in frigorifero (2-8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dopo la rimozione dal frigorifero o in assenza di refrigerazione, le strisce (integre o aperte) possono essere conservate a una temperatura fino a 25 °C per un massimo di 28 giorni.

Confezionamento.

5 ml in fiale, 7 fiale in una striscia sigillata, 8 strisce in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MEDICHEM, S.A./MEDICHEM, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Narcis Monturiol, 41 A, Sant Joan Despi, Barcellona, 08970, Spagna /
Narcis Monturiol, 41 A, Sant Joan Despi, Barcelona, 08970, Spain.