Тобралекс

ТОБРАДЕКСÒ

(ТОБРАДЕКС

Ò)

Состав:

действующие вещества: тобрамицин, дексаметазон;

1 мл суспензии содержит тобрамицина 3 мг и дексаметазона 1 мг;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат, натрия хлорид, натрия сульфат безводный, тилоксапол, гидроксиэтилцеллюлоза, кислота серная и/или натрия гидроксид, вода очищенная.

Лекарственная форма. Капли глазные.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные и противомикробные средства в комбинации. Глюкокортикостероиды и противомикробные средства в комбинации.

Код АТХ S01C A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дексаметазон

Эффективность кортикостероидов для лечения воспалительных состояний глаза хорошо известна. Кортикостероиды оказывают противовоспалительное действие путем подавления адгезии молекул к эндотелиальным клеткам сосудов, циклооксигеназы I или II и выделения цитокинов. В результате снижается образование медиаторов воспаления и подавляется адгезия циркулирующих лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспаленные ткани глаза. Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное действие с уменьшенной минералокортикоидной активностью по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее сильнодействующих противовоспалительных средств.

Тобрамицин

Тобрамицин — это высокоактивный, быстродействующий бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов, действующий как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Его механизм действия связан с подавлением комплекса полипептидов и синтеза в рибосомах бактериальных клеток.

В целом действие тобрамицина оценивалось in vitro путем определения минимальной подавляющей концентрации (МПК), определяющей активность антибиотика в отношении каждого вида бактерий. Поскольку МПК тобрамицина очень низка в отношении большинства глазных патогенных организмов, он считается антибиотиком широкого спектра действия. Были установлены критические значения МПК, определяющие чувствительность или резистентность бактериальной культуры к определенному антибиотику. Существующее критическое значение МПК для тобрамицина в отношении соответствующих видов бактерий учитывает врожденную чувствительность видов, а также максимальную концентрацию и фармакокинетические параметры зависимости время/концентрация, измеренные в сыворотке крови после перорального применения. Определение этих критических значений, разделяющих микроорганизмы на чувствительные и резистентные, использовалось для оценки клинической эффективности системно применяемых антибиотиков. Однако при местном применении антибиотика в высоких концентрациях непосредственно на место инфекции определение критических значений не используется. Большинство микроорганизмов, которые можно было бы классифицировать как устойчивые по критическим значениям при системном применении, на самом деле хорошо реагируют на местное лечение. С целью профилактики существует возможность предотвратить развитие таких микроорганизмов, которые вызывают инфекцию.

В ходе клинических исследований раствор тобрамицина, применяемый местно, показал эффективность против многих существующих штаммов патогенных для глаз организмов у пациентов, участвовавших в исследованиях. Считается, что некоторые из этих патогенных для глаз организмов являются устойчивыми, основываясь на определении критических значений при системном применении. В ходе клинических исследований было показано, что тобрамицин эффективен для лечения поверхностных инфекций глаз, вызванных нижеперечисленными патогенными микроорганизмами.

Грамположительные бактерии:

Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину или резистентные*)

Staphylococcus epidermidis (чувствительные к метициллину или резистентные*)

Другие коагулазо-негативные виды Staphylococcus

Streptococcus pneumoniae (чувствительные к пенициллину или резистентные*)

Другие виды Streptococcus

* Фенотип резистентности бета-лактамов (т.е. метициллина; пенициллина) не связан с фенотипом резистентности аминогликозидов, и оба не связаны с вирулентностью и фенотипами патогенных организмов. Установлено, что многие стафилококки, устойчивые к метициллину, устойчивы к тобрамицину (и другим аминогликозидным антибиотикам). Однако эти устойчивые стафилококковые культуры (определенные по критическим значениям МПК) обычно успешно реагируют на лечение тобрамицином, применяемым местно.

Грамотрицательные бактерии:

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp.

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella spp.

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Исследования чувствительности бактерий показали, что в некоторых случаях микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицину. У значительной части микрофлоры резистентность к тобрамицину еще не сформировалась; однако бактериальная резистентность может развиться при длительном применении.

Возможна перекрестная чувствительность к другим аминогликозидным антибиотикам. В случае появления повышенной чувствительности при применении препарата его применение следует прекратить и провести соответствующее лечение.

Фармакокинетика.

Дексаметазон

Системное воздействие дексаметазона после местного офтальмологического применения глазных капель ТОБРАДЕКС® низкое. Уровни пиковых концентраций в плазме крови колеблются от 220 до 888 пг/мл (в среднем 555 ± 217 пг/мл) после закапывания одной капли ТОБРАДЕКСа® в каждое глазо 4 раза в сутки в течение двух дней подряд.

Дексаметазон выводится из организма путем метаболизма. Около 60 % дозы выделяется с мочой в виде 6-β-гидроксидексаметазона. Неизмененный дексаметазон в моче не обнаружен. Период полувыведения из плазмы крови относительно короткий — 3–4 часа.

Дексаметазон связывается с альбумином сыворотки крови примерно на 77–84 %. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/ч/кг, а объем распределения — от 0,576 до 1,15 л/кг. Биодоступность при пероральном применении составляет около 70 %.

Тобрамицин

Системное воздействие тобрамицина после местного офтальмологического применения глазных капель ТОБРАДЕКС® низкое. Уровни концентрации тобрамицина в плазме крови не поддавались количественному определению у 9 из 12 пациентов, которые применяли глазные капли ТОБРАДЕКС® по одной капле в каждое глазо 4 раза в сутки в течение двух дней подряд. Наибольший измеренный уровень составил 0,25 мкг/мл, что в 8 раз ниже концентрации 2 мкг/мл, которая, как известно, находится ниже порога риска развития нефротоксичности.

Тобрамицин быстро и активно экскретируется с мочой путем клубочковой фильтрации, главным образом в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 часов, клиренс — 0,04 л/ч/кг, объем распределения — 0,26 л/кг. Связывание с белками плазмы крови незначительное — менее 10 %. Биодоступность при пероральном применении тобрамицина низкая (< 1 %).

Доклинические данные по безопасности

Данные по безопасности

Данные по системной токсичности активных веществ хорошо изучены. Системное воздействие тобрамицина при токсических дозах, значительно превышающих дозу при местном применении в глаз, может быть связано с нефротоксичностью и ототоксичностью. Системное воздействие дексаметазона может быть связано с эффектами, связанными с дисбалансом глюкокортикостероидов. Исследования токсичности повторных доз глазных капель ТОБРАДЕКС® у кроликов выявили системные эффекты, связанные с кортикостероидами, однако даже при дозах, значительно превышающих дозу для человека, этот эффект имеет незначительную клиническую значимость. При применении ТОБРАДЕКСа® в рекомендованных дозах возникновение этих эффектов маловероятно.

Мутагенность

Исследования in vitro и in vivo каждой из действующих веществ мутагенного действия не выявили.

Тератогенность

Тобрамицин проникает через плаценту в кровообращение плода и околоплодные воды. Исследования на животных при системном применении беременным животным высоких доз тобрамицина во время органогенеза выявили нефротоксичность и ототоксичность плода. Другие исследования, проведенные на крысах и кроликах с применением тобрамицина в дозах более 100 мг/кг/сутки при парентеральном введении (>400 раз выше максимальной клинической дозы), не выявили случаев нарушения фертильности или вредного воздействия на плод.

Установлено, что в исследованиях на животных кортикостероиды оказывали тератогенное действие. Применение 0,1% дексаметазона в глаза беременным кроликам привело к увеличению случаев нарушения развития плода и задержки внутриутробного развития. Задержка развития плода и увеличение случаев смертности наблюдались у крыс при длительной терапии дексаметазоном.

ТОБРАДЕКС® следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза от применения препарата превышает потенциальный риск для плода.

Не проводилось никаких исследований для оценки канцерогенного действия ТОБРАДЕКСа®.

Клинические характеристики.

Показания.

Воспаление глаз у пациентов, чувствительных к стероидам, при которых показано применение кортикостероидов и существует поверхностная бактериальная инфекция или риск развития бактериальной инфекции глаза. Эти воспалительные процессы могут возникнуть после хирургического вмешательства или могут быть вызваны инфекцией, попаданием в глаз инородного тела или травмой глаза.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту лекарственного средства.
• Повышенная чувствительность к аминогликозидам.
• Кератит, вызванный вирусом herpes simplex.
• Коровья оспа, ветряная оспа и другие вирусные инфекции роговицы и конъюнктивы.
• Грибковые заболевания структур глаза или необработанные паразитарные инфекции глаза.
• Микобактериальные инфекции глаза.
• Инфекции или травмы, ограниченные поверхностным эпителием роговицы.
• ТОБРАДЕКС® не следует применять после удаления без осложнений инородного тела с роговицы глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды вза имодействий.

Одновременное назначение стероидов для местного применения и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) для местного применения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы.

Сопутствующее и/или последовательное применение антибиотиков группы аминогликозидов (таких как тобрамицин) и других системных пероральных или лекарственных средств для местного применения, которые оказывают токсическое (вредное) воздействие на нервную систему, органы слуха или почки, может привести к аддитивной токсичности, поэтому, если возможно, следует избегать такого применения.

У пациентов, получающих ритонавир, концентрация дексаметазона в плазме может повыситься (см. раздел «Особенности применения»).

Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицстат) могут уменьшить клиренс дексаметазона, что приведет к более тяжелым побочным явлениям и подавлению функции коры надпочечников/синдрому Кушинга. Такого сочетания следует избегать, если польза не превышает повышенный риск системных побочных эффектов кортикостероидов, и в этом случае следует контролировать системные побочные эффекты кортикостероидов у пациентов.

Особенности применения.

Только для офтальмологического применения.

После первого открытия флакона следует снять защитное кольцо, предназначенное для контроля первого открытия.

• У некоторых пациентов возможна повышенная чувствительность к аминогликозидам, применяемым местно. Тяжесть реакций повышенной чувствительности может варьировать от локальных эффектов до генерализованных реакций, таких как эритема, зуд, крапивница, кожные высыпания, анафилаксия, анафилактоидные реакции или буллезные реакции. В случае возникновения реакции повышенной чувствительности следует прекратить применение препарата.
• Возможна перекрестная повышенная чувствительность к другим аминогликозидам. Следует рассмотреть вероятность того, что пациенты с повышенной чувствительностью к тобрамицину при местном применении могут также быть чувствительными и к другим аминогликозидам, назначаемым местно или системно.
• Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность, у пациентов, получавших системную терапию аминогликозидами. При одновременном применении с системными аминогликозидами следует быть осторожным.
• Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тобрадекс пациентам с известными подозрениями на нервно-мышечные расстройства, такие как миастения или болезнь Паркинсона. Аминогликозиды могут усиливать слабость мышц из-за потенциального воздействия на нервно-мышечную функцию.
• Длительное лечение кортикостероидами для местного офтальмологического применения может привести к офтальмогипертензии и/или глаукоме с повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и поля зрения, а также к образованию субкапсулярной катаракты задней камеры глаза. У пациентов, которым терапию кортикостероидами применяют в глаз длительно, необходимо регулярно и многократно контролировать внутриглазное давление. Особенно это важно для детей в возрасте от 6 лет, поскольку риск развития повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, может быть выше у детей и проявиться раньше, чем у взрослых.
• Риск развития повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, и/или риска образования катаракты, обусловленной применением кортикостероидов, увеличивается у предрасположенных пациентов (например, у пациентов с сахарным диабетом).
• При системном и местном применении кортикостероидов возможны расстройства зрения. Если у пациента возникают такие симптомы, как нечеткость зрения или другие нарушения зрения, его следует направить к офтальмологу для оценки возможных причин, которые включают катаракту, глаукому или такие редкие заболевания, как центральная серозная хориоретинопатия, наблюдавшиеся после применения системных и местных кортикостероидов.
• Синдром Кушинга и/или подавление функции надпочечников, связанные с системной абсорбцией офтальмологического дексаметазона, могут возникнуть после интенсивной или длительной непрерывной терапии у предрасположенных пациентов, включая детей и пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицстат). В этих случаях лечение следует постепенно прекращать.
• Кортикостероиды могут снижать резистентность к бактериальной, вирусной, грибковой или паразитарной инфекции и мешать выявлению таких инфекций и маскировать клинические признаки инфекции.
• При стойком образовании язв роговицы следует учитывать возможность грибковой инфекции. В случае возникновения грибковой инфекции терапию кортикостероидами следует прекратить.
• Длительное применение антибиотиков, таких как тобрамицин, может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. При возникновении суперинфекции необходимо начать соответствующую терапию.
• Кортикостероиды для офтальмологического применения могут замедлять заживление ран роговицы. Также известно, что НПВП для местного применения замедляют или задерживают заживление ран. Одновременное назначение НПВП для местного применения и стероидов для местного применения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• При наличии заболеваний, приводящих к истончению роговицы или склеры, местное применение стероидов может привести к перфорации.
• Не рекомендуется носить контактные линзы во время лечения воспаления или инфекции глаза.
• ТОБРАДЕКС®, глазные капли, содержит бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз и обесцвечивание мягких контактных линз. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. В случае, если пациенту разрешено носить контактные линзы, его следует предупредить о том, что необходимо снимать контактные линзы перед применением глазных капель ТОБРАДЕКС® и подождать не менее 15 минут, прежде чем снова надеть контактные линзы.
• После применения глазных капель для уменьшения системного всасывания:
  • держите веко закрытым в течение 2 минут;
  • закройте слезный проток пальцем на 2 минуты.
• Лекарственное средство можно применять детям в возрасте от 2 лет.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Исследования, целью которых была оценка влияния тобрамицина и дексаметазона на репродуктивную функцию человека или животных, не проводились. Клинические данные для оценки влияния дексаметазона на мужскую или женскую репродуктивную функцию ограничены. При применении дексаметазона у крыс, сенсибилизированных к хорионическому гонадотропину, не было отмечено нежелательных явлений со стороны репродуктивной системы.

Беременность

Данные о применении тобрамицина или дексаметазона беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено. После внутривенного введения беременным женщинам тобрамицин проникает через плаценту и влияет на плод. In utero тобрамицин не вызывает ототоксичности. Длительное или повторное применение кортикостероидов во время беременности ассоциируется с повышенным риском задержки внутриутробного развития. За новорожденными, матери которых получали высокие дозы кортикостероидов во время беременности, следует внимательно наблюдать на предмет появления признаков гипоадренализма. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность после местного применения дексаметазона и системного применения дексаметазона и тобрамицина.

Не рекомендуется применение препарата ТОБРАДЕКС® во время беременности.

Кормление грудью

После системного применения тобрамицин попадает в грудное молоко. Данные о попадании дексаметазона в грудное молоко отсутствуют. Неизвестно, попадают ли тобрамицин и дексаметазон в грудное молоко при местном офтальмологическом применении. Маловероятно, что после местного применения препарата тобрамицин и дексаметазон будут обнаруживаться в грудном молоке или будут вызывать клинические эффекты у новорожденных. Нельзя исключать риск для ребенка, которого кормят грудью.

Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от лечения с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Поскольку многие лекарственные средства попадают в грудное молоко, следует рассмотреть возможность временного прекращения кормления грудью на время применения ТОБРАДЕКСа®.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ТОБРАДЕКС®, капли глазные, не имеет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Временное помутнение зрения или другие нарушения зрения могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если помутнение зрения возникает при закапывании, пациенту необходимо подождать, пока зрение прояснится, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для офтальмологического применения.

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста, и детям в возрасте от 12 до 18 лет

По 1 или 2 капли закапывать в конъюнктивальный мешок (-ки) каждые 4–6 часов. В течение первых 24–48 часов дозу можно увеличивать до 1 или 2 капель каждые 2 часа. Частоту применения препарата следует постепенно уменьшать при улучшении клинических признаков. Следует быть внимательным и не прекращать терапию преждевременно.

При тяжелых заболеваниях закапывать по 1 или 2 капли каждый час, пока воспаление не станет контролируемым, и постепенно уменьшать частоту применения до 1 или 2 капель каждые 2 часа в течение 3 дней; после этого закапывать по 1–2 капли каждые 4 часа в течение 5–8 дней и в конце — по 1–2 капли каждый день в течение 5–8 последних дней, при необходимости.

После операции по удалению катаракты доза составляет по 1 капле 4 раза в день, начиная с дня операции и продолжая в течение 24 дней. Лечение можно начать за день до операции с 1 капли 4 раза в день, продолжая закапывать по 1 капле после операции, а затем 4 раза в день в течение 23 дней. При необходимости частоту применения препарата можно увеличить до 1 капли каждые 2 часа в течение первых двух дней терапии.

Рекомендуется постоянно контролировать внутриглазное давление.

Рекомендуется надавить на область слезного протока и осторожно закрыть веки после закапывания. Это снижает системную абсорбцию препарата, введенного в глаз, что уменьшает вероятность возникновения системных побочных эффектов.

Применение детям

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте от 2 лет, которым применяли препарат в течение 7 дней для лечения поверхностных воспалений глаза бактериального происхождения.

Возможное применение детям, которым необходимо провести хирургическое вмешательство по удалению катаракты.

Применение при нарушениях функции печени и почек

ТОБРАДЕКС® не изучался для этой категории пациентов. Однако из-за низкой системной абсорбции тобрамицина и дексаметазона после местного применения препарата нет необходимости в коррекции дозы.

Способ применения

Перед использованием флакон следует хорошо взболтать.

Для предотвращения загрязнения наконечника капельницы и содержимого флакона необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, прилегающих областей и других поверхностей наконечником флакона-капельницы.

Хранить флакон в вертикальном положении.

Дети

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте от 2 лет.

Безопасность и эффективность применения детям в возрасте до 2 лет не установлены.

ТОБРАДЕКС® можно применять детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

С учетом характеристик данного препарата, предназначенного для местного применения, не ожидается никакого токсического эффекта как при его применении в офтальмологии в рекомендованных дозах, так и при случайном проглатывании содержимого флакона. Возможные клинические признаки и симптомы передозировки препаратом (точечный кератит, эритема, повышенное слезотечение, отек и зуд век) могут быть подобны побочным эффектам, наблюдавшимся у некоторых пациентов.

В случае передозировки препаратом ТОБРАДЕКС® при местном применении промыть избыток препарата из глаза (глаз) теплой водой.

Побочные реакции.

В ходе проведения клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были боль в глазах, повышенное внутриглазное давление, раздражение глаз и зуд глаз, которые возникали менее чем у 1 % пациентов.

При проведении клинических исследований глазных капель ТОБРАДЕКС® были получены сообщения о нижеперечисленных побочных реакциях, которые оценивались по следующей частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); поодиночно (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); единичные (< 1/10 000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Таблица 1

По результатам постмаркетинговых исследований были выявлены нижеперечисленные побочные реакции.

На основании представленных данных невозможно рассчитать частоту их возникновения.

Таблица 2

Описание некоторых побочных реакций

Длительное местное применение кортикостероидов в глаз может привести к повышению внутриглазного давления с последующим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и нарушением поля зрения, а также к образованию задней субкапсулярной катаракты и замедлению заживления ран (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку препарат содержит кортикостероид, при наличии заболеваний, приводящих к истончению роговицы или склеры, повышается риск перфорации, особенно после длительного применения (см. раздел «Особенности применения»).

Возможное развитие вторичных инфекций после применения комбинаций, содержащих кортикостероиды и антимикробные вещества. Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, которым проводили системную терапию с применением тобрамицина, возникали серьезные побочные реакции, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность (см. раздел «Особенности применения»).

Некоторые побочные реакции, такие как абразия роговицы, ухудшение зрения, отек конъюнктивы, нарушения со стороны век, выделения из глаз, зуд век, крапивница, дерматит, мадароз, лейкодерма, сухость кожи, наблюдались во время терапии тобрамицином.

Побочные реакции, такие как кератоконъюнктивит, окрашивание роговицы, светобоязнь, образование чешуек по краям век, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век, наблюдались во время терапии дексаметазоном.

У некоторых пациентов возможна реакция повышенной чувствительности к аминогликозидам при местном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности.

2 года. Срок хранения после первого вскрытия флакона — 1 месяц.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать. Хранить флакон в вертикальном положении в недоступных для детей местах. Держать флакон плотно закрытым.

Упаковка.

По 5 мл в флаконе-капельнице; по 1 флакону-капельнице в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рийксвег 14, Пуурс-Сінт-Амандс, 2870, Бельгия/ Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.