Тизоптан

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТИЗОПТАН (TIZOPTAN)

Состав:

действующие вещества: биматопрост, тимолола малеат;

1 мл раствора содержит: биматопроста — 0,3 мг, тимолола малеата — 6,83 мг, что эквивалентно тимололу 5 мг;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид; кислота лимонная, моногидрат; натрия гидрофосфат, гептагидрат; натрия хлорид; кислота соляная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Капли глазные, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слабо-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные и миотические средства. Тимолол, комбинации. Бета-адреноблокаторы.

Код АТХ S01E D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тизоптан — комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят биматопрост и тимолола малеат, снижающие повышенное внутриглазное давление (ВГД) за счёт сочетанного действия, что позволяет достичь значительно более выраженного эффекта по сравнению с действием каждого из компонентов по отдельности.

Биматопрост относится к группе синтетических простамидов, химически схож с простагландином F2α (PGF2α); биматопрост не оказывает влияния ни на один из известных типов рецепторов простагландинов. Механизм снижения ВГД биматопростом заключается в усилении оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть и увеосклеральные отделы глаза.

Тимолол — неселективный блокатор бета-адренорецепторов, не обладающий внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью.

Снижение ВГД происходит за счёт уменьшения продукции внутриглазной жидкости. Точный механизм действия тимолола не установлен, однако, возможно, он связан с подавлением синтеза циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ), вызываемого эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

Комбинированный препарат Тизоптан оказывает такое же гипотензивное действие, как и при комбинированной терапии с применением отдельных препаратов биматопроста (1 раз в сутки) и тимолола (2 раза в сутки).

Фармакокинетика.

Системная абсорбция комбинированного препарата Тизоптан незначительна и не отличается от таковой при комбинированном лечении с применением каждого из компонентов лекарственного средства по отдельности.

Биматопрост.

В исследованиях in vitro биматопрост хорошо проникал в роговицу и склеру глаза. Средний коэффициент проницаемости в роговицу составлял 3,24 × 10–6 см/с. Биматопрост проникает в ткани склеры лучше, чем в ткани роговицы. При местном применении глазных капель биматопроста системное действие очень низкое, без кумуляции. При инстилляции 0,03 % раствора биматопроста по 1 капле в оба глаза здоровому человеку 1 раз в сутки в течение 2 недель максимальная концентрация биматопроста в плазме крови достигалась в течение 10 минут после применения, а в течение 1,5 часа его концентрация в плазме крови снижалась ниже предела определения (0,025 нг/мл). На 7-й и 14-й день применения средние значения Cmax и площади под кривой «концентрация — время» (AUC0–24 ч) биматопроста были близки и составляли 0,08 нг/мл и 0,09 нг·ч/мл соответственно, что указывает на достижение равновесной концентрации биматопроста в течение первой недели местного применения.

Концентрации биматопроста в крови в ходе 12-месячного исследования были аналогичны тем, что определялись у здоровых субъектов. Не наблюдалось значительного системного накопления вещества при применении в течение длительного времени. С-1 кислотный метаболит (AGN 191522), как правило, не обнаруживался в крови в ходе этих исследований.

Биматопрост умеренно распределяется в тканях, и объём системного распределения у человека при достижении равновесной концентрации составляет 0,67 л/кг. Биматопрост преимущественно концентрируется в плазме крови.

Связывание биматопроста с белками плазмы крови составляет приблизительно 88 % при концентрациях в диапазоне от 1 до 250 нг/мл. Биматопрост практически не подвергается метаболизму в человеческом глазу и после местного применения почти полностью в неизменённом виде проникает в системный кровоток. Далее биматопрост подвергается реакциям глюкуронирования, окисления, N-деэтилирования и дезамидирования с образованием нескольких метаболитов. Глюкуронидные конъюгаты биматопроста являются наиболее распространёнными метаболитами, выводимыми почками и через желудочно-кишечный тракт. Установлено, что гидролиз биматопроста до свободной кислоты не является необходимым условием для его гипотензивного действия.

Средняя максимальная концентрация общей радиоактивности в крови, определённая после внутривенного введения 6 здоровым добровольцам радиоактивно меченного биматопроста в дозе 3,12 мкг/кг, составляла 14,5 нг-экв/мл. Общая радиоактивность выводилась из организма, имела короткий период полувыведения — 1,74 часа. Концентрация интактного биматопроста в крови достигала максимума 12,2 нг/мл и быстро снижалась в течение периода полувыведения, составлявшего приблизительно 45 минут. Общий клиренс неизменённого биматопроста из крови — 1,50 л/ч/кг.

Около 67 % введённой дозы биматопроста выводилось с мочой, причём лишь незначительная часть выделялась в виде неизменённого вещества. 25 % дозы выводилось через желудочно-кишечный тракт, причём 15–40 % — в неизменённом виде. У лиц в возрасте 18–44 лет (средний возраст 28,5 лет) и у пациентов пожилого возраста 65–80 лет (средний возраст 71 год) существенного системного накопления биматопроста после применения дважды в сутки в течение 7 дней не наблюдалось. Биматопрост быстро поступал в кровоток у обеих возрастных групп, и у большинства пациентов через 1,5 часа его концентрация была ниже предела определения. Системное воздействие было выше у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами как после однократной дозы, так и после многократного применения (124 % и 213 % соответственно). Среднее значение площади под кривой «концентрация — время» (AUC0–24 ч) составляло 0,0634 нг·ч/мл у пациентов пожилого возраста и было статистически значимо выше, чем у молодых субъектов (0,0218 нг·ч/мл), что позволяет констатировать наличие влияния возрастного фактора. Однако такое влияние не считается клинически значимым, поскольку биматопрост проявляет одинаковую эффективность и безопасность как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

Тимолол.

Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови (~ 60 %).

Системное действие тимолола на человека при пероральном применении хорошо изучено. При пероральном приёме тимолол быстро и почти полностью всасывается (~ 90 %). Его концентрацию в плазме крови можно определить уже через 30 минут после приёма, а пик концентрации наблюдается примерно через 1–2 часа после применения. Период полувыведения тимолола из плазмы крови составляет 4 часа. Этот показатель у пациентов с умеренной почечной недостаточностью существенно не отличается.

Тимолол частично метаболизируется в печени и выводится вместе с метаболитами почками. После перорального приёма он подвергается пресистемному умеренному метаболизму (~ 50 %), и лишь небольшое количество неизменённого вещества выводится с мочой вместе с метаболитами.

У пациентов, которым проводилось хирургическое лечение катаракты, после инстилляции глазных капель в виде 0,5 % раствора пик концентрации тимолола во внутриглазной жидкости через 1 час составил 898 нг/мл. Некоторое количество препарата проникает в системный кровоток. Период полувыведения тимолола из плазмы крови составляет приблизительно 4–6 часов.

Средние значения фармакокинетических параметров и связанные с ними переменные величины биматопроста были очень схожи при монотерапии и при применении комбинированной терапии, что указывает на отсутствие взаимодействия «вещество — вещество» для биматопроста.

Среднее значение Cmax тимолола было ниже (на 29 %) при применении комбинированного препарата (р < 0,05) по сравнению с монотерапией тимололом. С учётом системных побочных эффектов, связанных с тимололом, это снижение может быть преимуществом комбинированной терапии с точки зрения общей безопасности. Не было установлено существенных различий по AUC0–24 ч и периоду полувыведения тимолола между применением комбинированного препарата и монотерапией. По результатам двух трёхфазных исследований безопасности и эффективности концентрации биматопроста в крови, измеренные у пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией, были аналогичны тем, что наблюдаются у здоровых субъектов; также не наблюдалось значительного системного накопления препарата в течение 12 месяцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Для снижения внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией при недостаточной эффективности монотерапии препаратами группы бета-адреноблокаторов или аналогами простагландинов для местного применения.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к тимололу, биматопросту и вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.
• Синдром повышенной реактивности дыхательных путей, включая бронхиальную астму в стадии обострения и перенесённые эпизоды в анамнезе, тяжёлые хронические обструктивные бронхолёгочные заболевания.
• Синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II и III степени, не контролируемая с помощью кардиостимулятора, клинически выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Бета-адреноблокаторы. Пациентам, получающим системные бета-адренергические блокаторы (например, перорально или внутривенно) и Тизоптан, необходимо находиться под наблюдением в связи с возможностью аддитивных эффектов бета-блокады на системное и внутриглазное давление.

Антигипертензивные/сердечные гликозиды. Существует возможность аддитивных эффектов, способных привести к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, при применении глазных капель, содержащих бета-адреноблокаторы, одновременно с блокаторами кальциевых каналов, антиаритмиками (включая амиодарон), дигиталисными гликозидами, парасимпатомиметиками, гуанетидином и другими антигипертензивными веществами.

Мидриатические средства. Хотя тимолол оказывает незначительное влияние на размер зрачка или не влияет на него вообще, иногда поступают сообщения о случаях мидриаза при применении тимолола с мидриатическими средствами, такими как адреналин (эпинефрин).

Ингибиторы CYP2D6. Сообщалось о случаях усиления системной бета-блокады (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) при комбинированном лечении с применением ингибиторов CYP2D6 (например, хинидин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и тимолола.

Если применять Тизоптан с другими офтальмологическими препаратами, необходимо делать 5-минутный перерыв между инстилляциями каждого из лекарственных средств. При этом любую офтальмологическую мазь или гель следует применять в последнюю очередь.

Особенности применения.

Лекарственное средство назначать с осторожностью пациентам:

• с острым воспалением глаз (например, при увеите), в связи с возможностью усиления воспаления;
• с риском возникновения отека макулы (после интраокулярных операций, при окклюзии вен сетчатки, воспалительных заболеваниях глаза и диабетической ретинопатии), включая кистозный макулярный отек;

Нарушения со стороны органов зрения. Перед началом лечения пациентов следует информировать о возможном росте ресниц, потемнении век или периокулярной зоны и усилении пигментации радужной оболочки глаза (коричневого цвета), поскольку такие реакции наблюдались во время лечения биматопростом. Усиленная пигментация радужки может стать постоянной даже после прекращения применения препарата и может привести к разному цвету глаз пациента, если лечение проводилось только на одном глазу. После 12 месяцев лечения Тизоптаном частота пигментации радужной оболочки составляла 0,2 %. После 12 месяцев лечения только глазными каплями биматопроста частота составляла 1,5 % и не увеличилась после 3 лет лечения. Изменение пигментации объясняется увеличением содержания меланина в меланоцитах, а не увеличением количества меланоцитов. Долгосрочные эффекты усиления пигментации радужки неизвестны. Изменения цвета радужной оболочки, наблюдаемые при офтальмологическом применении биматопроста, могут быть незаметными в течение нескольких месяцев или лет. Лечение не влияет ни на невусы, ни на веснушки радужной оболочки. Сообщалось, что пигментация периорбитальной ткани является обратимой у некоторых пациентов.

При применении биматопроста сообщалось об отеке макулы, включая кистозный отек макулы. Таким образом, Тизоптан следует применять с осторожностью пациентам с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или пациентам с факторами риска макулярного отека (например: внутриглазная хирургия, окклюзия вен сетчатки, воспалительное заболевание глаза, диабетическая ретинопатия).

Вспомогательные вещества. Консервант бензалкония хлорид, входящий в состав лекарственного средства Тизоптан, может вызывать раздражение глаз.

Пациентов, которые носят мягкие контактные линзы, следует информировать о том, что необходимо снимать линзы до инстилляции препарата, а надевать их снова можно через 15 минут после закапывания.

Бензалкония хлорид может обесцвечивать мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта лекарственного средства с мягкими контактными линзами.

Сообщалось, что бензалкония хлорид может вызывать точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Поэтому следует контролировать состояние пациентов с синдромом «сухого глаза» или с поврежденной роговицей, если им часто или длительно применяют Тизоптан.

Кожа. Поскольку возможен рост волос в тех зонах, где препарат неоднократно контактирует с поверхностью кожи, важно применять лекарственное средство Тизоптан в соответствии с инструкцией, избегая стекания излишков по щеке или по других участках кожи.

Прочее. По результатам исследований 0,03 % офтальмологического раствора биматопроста, у пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией частое применение более одной дозы биматопроста в сутки может снизить гипотензивный эффект. При одновременном применении биматопроста с другими аналогами простагландина следует контролировать изменения ВГД.

Не изучали применение препарата больным с воспалительными заболеваниями глаз, неоваскулярной, воспалительной, закрытоугольной глаукомой, врожденной глаукомой и узкоугольной глаукомой. Препарат следует применять с осторожностью пациентам с активным внутриглазным воспалением (например, увеитом), поскольку воспаление может обостриться.

Как и при местном применении других офтальмологических препаратов, возможна системная абсорбция активных веществ лекарственного средства Тизоптан (биматопроста и тимолола), хотя усиления системной абсорбции отдельных активных веществ не наблюдалось. В связи с наличием бета-адренергического компонента тимолола возможно возникновение побочных реакций, типичных для системных бета-адреноблокаторов.

Сердечные заболевания. Тизоптан следует с осторожностью применять пациентам, которые имеют сердечно-сосудистые заболевания (например, ишемическая болезнь сердца, стенокардия Принцметала, сердечная недостаточность) и которые принимают гипотензивную терапию бета-блокаторами. Таким пациентам необходимо пройти тщательное обследование. Рекомендовано рассмотреть терапию с применением других активных веществ. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков ухудшения этих заболеваний и побочных реакций.

В связи с негативным влиянием на время проведения импульса пациентам с блокадой сердца первого степени бета-блокаторы следует применять очень осторожно.

Сосудистые расстройства. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы болезни/синдрома Рейно).

Нарушения со стороны дыхательной системы. Сообщалось о расстройствах функции дыхательной системы, включая летальный исход вследствие бронхоспазма у пациентов, больных астмой, после применения некоторых офтальмологических бета-блокаторов.

Тизоптан можно назначать пациентам с хроническими обструктивными бронхолегочными заболеваниями легкого или средней степени тяжести только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для пациента.

Анафилактические реакции. При применении бета-адреноблокаторов пациентам с атопическими заболеваниями или с тяжелыми анафилактическими реакциями на широкий спектр аллергенов дозы эпинефрина (адреналина), которые обычно применяются для остановки анафилактических реакций, на фоне применения бета-адреноблокаторов могут быть неэффективными.

Эндокринные расстройства. Препараты, являющиеся блокаторами бета-адренергических рецепторов, следует применять с осторожностью больным, склонным к спонтанным приступам гипогликемии или больным сахарным диабетом (особенно при нестабильной форме диабета), поскольку бета-блокаторы могут маскировать признаки и симптомы острой гипогликемии.

Гипертиреоз. Бета-адренергические блокаторы могут также маскировать признаки гипертиреоза.

Заболевания роговицы. Блокаторы бета-адренорецепторов для офтальмологического применения могут вызывать сухость глаз, поэтому следует с осторожностью назначать их пациентам с заболеваниями роговицы.

Отслоение сетчатки. Сообщалось об отслоении сетчатки при применении терапии супрессантами на водной основе (например, тимолол, ацетазоламид) после процедур фильтрации.

Другие бета-адреноблокаторы. Влияние на ВГД или известные эффекты системной бета-блокады могут быть усилены, когда тимолол назначают пациентам, которые уже принимают системные бета-блокирующие препараты. Следует очень внимательно наблюдать за реакцией таких пациентов на лечение. Одновременное применение двух бета-адренергических блокирующих средств местного действия не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургическая анестезия. Бета-блокирующие офтальмологические препараты могут блокировать действие системных бета-агонистов, например адреналина. При приеме пациентом тимолола следует сообщить об этом анестезиологу.

Печень. У пациентов с заболеваниями печени легкого течения или начальной повышенной активностью ферментов печени — аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или общего билирубина — биматопрост не влиял на функцию печени в течение периода изучения продолжительностью более 24 месяцев.

О побочных реакциях со стороны печени при применении тимолола в глаза не сообщалось.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Адекватные данные о применении беременным женщинам фиксированной комбинации биматопрост/тимолол отсутствуют. Тизоптан в период беременности следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Что касается снижения системной абсорбции, см. раздел «Способ применения и дозы».

Биматопрост.

Достаточных клинических данных о применении беременным женщинам нет. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности при применении высоких доз.

Тимолол.

Эпидемиологические исследования не выявили врожденных пороков развития плода, но установили риск задержки внутриутробного развития плода при приеме внутрь препаратов группы бета-блокаторов. Кроме того, у новорожденных наблюдались симптомы бета-блокады (например, брадикардия, артериальная гипотензия, дыхательная недостаточность и гипогликемия), если бета-блокаторы применялись до родов. В случае применения лекарственного средства Тизоптан до родов необходим контроль за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни. В исследованиях на животных показано, что репродуктивная токсичность тимолола проявляется при использовании доз, которые значительно превышают те, что применяют в клинической практике.

Кормление грудью.

Тизоптан не следует назначать женщинам, которые кормят грудью.

Тимолол.

Бета-блокаторы проникают в грудное молоко. Хотя при применении терапевтических доз тимолола в глазные капли присутствие значительного количества вещества в грудном молоке, которое могло бы вызвать клинические симптомы блокады бета-адренергических рецепторов у новорожденных, маловероятно.

Биматопрост.

Неизвестно, проникает ли биматопрост в грудное молоко человека, но исследования на животных показали наличие биматопроста в молоке животных.

Фертильность.

Данных о влиянии лекарственного средства на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тизоптан оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Как и при применении других офтальмологических препаратов, если при закапывании возникает временное помутнение зрения, следует подождать, пока зрение восстановится, прежде чем управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Тизоптан применять местно в глаз.

По 1 капле закапывать в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 1 раз в сутки утром.

Если введение препарата было пропущено один раз, препарат можно вводить на следующий день. Не рекомендуется превышать дозу — 1 введение 1 раз в сутки.

Как и при применении других глазных капель, для уменьшения возможного системного всасывания рекомендуется сразу после закапывания слегка надавить пальцем на внутренний край нижнего века у носа не менее чем на 1 минуту.

Чтобы предотвратить травмирование глаз и загрязнение глазных капель, следует избегать контакта флакона с глазом или прилегающими тканями.

Применение пациентам пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не изучались.

Препарат не следует назначать пациентам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Случаев передозировки лекарственного средства Тизоптан сообщений не поступало.

Лечение. В случае передозировки применять симптоматическую и поддерживающую терапию. При случайном проглатывании препарата не выявлено симптомов токсического действия биматопроста в дозах до 100 мг/кг/сутки, что в 36 раз выше дозы биматопроста (содержание 1 флакона), которую случайно может принять внутрь ребенок с массой тела 10 кг. При передозировке тимололом наблюдаются такие симптомы: брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, головная боль, головокружение, одышка, остановка сердца. При почечной недостаточности тимолол полностью не выводится при гемодиализе.

Побочные реакции.

Нижеуказанные побочные реакции оценивались как связанные с применением препарата и были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или неизвестно (оценка невозможна на основании имеющихся данных).

Возможные побочные реакции при применении лекарственного средства Тизоптан (в каждой группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их тяжести).

Дополнительные побочные реакции, указанные ниже, были зафиксированы при применении активных веществ биматопрост и тимолол и возможны при применении лекарственного средства Тизоптан.

Биматопрост

Как и другие местные офтальмологические препараты, биматопрост/тимолол попадает в системный кровоток. Всасывание тимолола может вызывать такие же побочные реакции, как и при применении системных бета-блокаторов. Частота системных побочных реакций на лекарственное средство после местного применения в глаз ниже, чем при системном приеме. Что касается уменьшения системной абсорбции, см. раздел «Способ применения и дозы».

Тимолол

Побочные реакции на глазные капли, содержащие фосфаты

Очень редко сообщалось о случаях кальцификации роговицы, связанной с применением глазных капель, содержащих фосфаты, у пациентов с существенно поврежденной роговицей.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности после первого вскрытия флакона — 28 суток.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 3 мл в флаконе с пробкой-капельницей и крышкой; №1 в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

СЕНТИСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия / SENTISS PHARMA PVT. LTD., Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виллидж Кхера Нихла, Техсил Налагарх, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 174 101, Индия /

Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India.

Заявитель.

СЕНТИСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия / SENTISS PHARMA PVT. LTD., India.

Номера телефонов и адреса электронной почты контактного лица по фармаконадзору заявителя (для сообщений обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства, круглосуточно): 0681291858 (моб.), 0445850460 (т/факс), [email protected].

Местонахождение заявителя.

212/Д-1, Аширвад Коммерческий Комплекс, Грин Парк, Нью Дели, 110016, Индия /

212/D-1, Ashirwad Commercial Complex, Green Park, New Delhi, 110016, India.