Тивикей

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТИВИКЕЙ (TIVICAY™)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме натрия долутегравира;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К29/32, натрия стеарилфумарат, натрия крахмалгликолят;

пленочная оболочка таблетки: Opadry® ІІ жёлтый 85F92461.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: жёлтые, круглые, двояковыпуклые таблетки с маркировкой «SV 572» с одной стороны и «50» с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Долутегравир. Код АТХ J05A J03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами

In vitro не отмечалось никакого антагонистического эффекта при применении долутегравира с другими исследованными антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не наблюдалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а рибавирин не оказывал заметного влияния на действие долутегравира.

Влияние сыворотки человека

В 100 % сыворотке человека наблюдалось в среднем 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учётом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность

Резистентность in vitro

Для изучения развития резистентности in vitro использовались серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III при пассаже в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не отмечались у пациентов, получавших долутегравир в ходе клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q наблюдалась у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира).

В последующих экспериментах с участием культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В культурах подтипа С (n = 2) и A/G (n = 2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R — в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы (INI) с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 по сравнению с «диким» типом вируса), за исключением случаев мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5–10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажем с сайт-направленными мутантами. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов с замаскированными мутациями N155H или E92Q, резистентности не наблюдалось (значение FC не изменялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов с замаскированными мутациями Q148H (FC 1), отмечалось разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC по сравнению с «диким» типом вируса) не определялось; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем исхода.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo

У пациентов, ранее не получавших лечения и получавших долутегравир в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) на фазе IIb и фазе III, не отмечалось возникновения резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n = 1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечение, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 96 недель (n = 716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу НИЗТ не наблюдалось.

У пациентов с предыдущей неудачной терапией, не получавших препараты класса ингибиторов интегразы (исследование SAILING), замены ингибитора интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), которые получали долутегравир в комбинации с фоновым режимом (ФР), выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92 и у ещё одного пациента были ранее существовавшие мутации интегразы, причём считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24 неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появляется у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (исходный уровень или исторический контроль). У пяти других пациентов определяли PDVF между 24 и 28 неделями, и у 2 из этих 5 пациентов зафиксированы мутации, возникшие в ходе лечения. Мутации, возникшие в ходе лечения, или комбинации мутаций: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированное фоновое лечение) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге 30 субъектов. Были выявлены те же самые мутации, возникшие в ходе лечения, что и в исследовании VIKING-3.

Влияние на электрокардиограмму

При применении дозы, превышавшей рекомендованную дозу долутегравира примерно втрое, никакого влияния на интервал QT не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты, ранее не получавшие лечения

Эффективность долутегравира у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения, основывается на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, контролируемых по действующему веществу (SPRING-2 (ING113086) и SINGLE [ING114467]), а также подтверждена данными из 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы SINGLE до 144 недель. Эффективность долутегравира в комбинации с ламивудином у взрослых подтверждается данными 96-недельного исследования, полученными из двух 148-недельных рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543).

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, которые получили по меньшей мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применялись с ABC/3TC или TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % — представителями неевропеоидной расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2 % относились к классу С по классификации CDC (Центра профилактики и контроля за заболеваниями США). Эти характеристики были аналогичны в группах лечения.

В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациента, которые получили по меньшей мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавира/ламивудина (DTG + ABC/3TC) или которые получали фиксированную комбинацию эфавиренца/тенофовира/эмтрицитабина (EFV/TDF/FTC). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16 % пациентов были женского пола, 32 % — представителями неевропеоидной расы, 7 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4 % относились к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были аналогичны в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты исследований SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), показаны в таблице 1.

Таблица 1

Ответ пациентов на лечение в исследованиях SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл)

* Уравновешено по факторам стратификации при рандомизации.

† Включает пациентов, которые изменили РП на препарат из нового класса или изменили РП, не разрешённый протоколом, или из-за отсутствия эффективности до 48-й недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, прекративших лечение до 48-й недели из-за отсутствия или потери эффективности, и пациентов, у которых вирусная нагрузка составляла ≥ 50 копий в окне 48-й недели.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически значимой (p < 0,001).

На 48-й неделе долутегравир не уступал ралтегравиру, а в исследовании SINGLE долутегравир + АВС/3ТС превосходил эфавиренц/TDF/FTC (р = 0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время достижения вирусной супрессии было короче при лечении долутегравиром (28 против 84 дней, р < 0,0001; анализ был заранее определён и с поправкой на множественные сравнения).

На 96-й неделе результаты согласуются с данными на 48-й неделе. В исследовании SPRING-2 долутегравир не уступал ралтегравиру (вирусная супрессия у 81 % против 76 % пациентов) со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм³ соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + АВС/3ТС продолжал превосходить EFV/TDF/FTC (вирусная супрессия у 80 % против 72 %, разница в лечении 8,0 % (2,3; 13,8), р = 0,006) со скорректированным средним изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клетки/мм³ соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE поддерживалось вирулогическое подавление: в группе долутегравира + АВС/3ТС оно составило 71 % и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63 %), разница в лечении составила 8,3 (2,0; 14,6).

В открытом рандомизированном активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациента, не получавших ранее антиретровирусную терапию, получали однократную дозу либо долутегравира 50 мг один раз в день (n = 242), либо дарунавира/ритонавира (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз в день (n = 242), в обоих случаях в комбинации с АВС/3ТС или TDF/FTC. В начале средний возраст пациентов составлял 34 года, 15 % составляли женщины, 28 % — представители неевропеоидной расы, 10 % имели гепатит В с сопутствующей или отдельной инфекцией гепатита С, и 3 % относились к категории С по классификации CDC; эти характеристики были схожи в группах лечения. Вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90 %) была выше, чем в группе DRV/r (83 %), на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в пропорциях и 95 % ДИ составили 7,1 % (0,9; 13,2), р = 0,025. На 96-й неделе вирусологическое подавление в группе долутегравира (80 %) было выше, чем в группе DRV/r (68 %), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила 12,4 %; 95 % ДИ [4,7; 20,2].

В идентичных 148-недельных, рандомизированных, двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых ВИЧ-1-инфицированных субъекта, ранее не получавших антиретровирусную терапию, были рандомизированы на две группы: группу с двухкомпонентной схемой, включавшую приём долутегравира 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу с трёхкомпонентной схемой, включавшую приём долутегравира 50 мг один раз в сутки в комбинации с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали субъектов, у которых при скрининге в плазме крови выявляли уровень РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в объединённом анализе средний возраст пациентов составлял 33 года, 15 % участников составляли женщины, 31 % — представители неевропеоидной расы, у 6 % была коинфекция гепатита С и у 9 % — стадия 3 по классификации CDC. Примерно треть пациентов были инфицированы неВ-подтипами ВИЧ; эти характеристики были схожи в группах пациентов, получавших различное лечение. На 48-й неделе супрессия виремии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс ламивудин, была не хуже, чем в группе пациентов, принимавших долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC), как показано в таблице 2. Результаты объединённого анализа согласуются с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка (разница в пропорциях < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -2,6 % (95 % ДИ -6,7; 1,5) для GEMINI-1 и -0,7 % (95 % ДИ -4,3; 2,9) для GEMINI-2 при установленной заранее границе не меньшей эффективности 10 %.

Таблица 2

Ответ (< 50 копий/мл, одномоментный анализ) в GEMINI 1 + 2, обобщённые данные

a Скорректировано с учетом исходного уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме (≤ 100 000 коп/мл по сравнению с > 100 000 коп/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм³ по сравнению с > 200 кл/мм³).

b Подтверждённое повышение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 коп/мл после ранее подтверждённого подавления до < 200 коп/мл.

Через 96 недель исследования показатели в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин (86 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]) не уступали соответствующим показателям в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (90 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]). Скорректированная разница составила -3,4 % (95 % ДИ -6,7; 0,0). Результаты объединённого анализа соответствовали результатам отдельных исследований, для которых достигалась вторичная конечная точка (разница в доле пациентов с уровнем < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 96-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -4,9 (95 % ДИ -9,8; 0,0) для исследования GEMINI-1 и -1,8 (95 % ДИ -6,4; 2,7) для GEMINI-2 при установленной границе не меньшей эффективности -10 %. Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток на 96-й неделе составило 269 в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин и 259 в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (FTC/TDF).

Резистентность, возникшая в ходе лечения у ранее не леченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в ходе лечения, к ферментам классов интегразы или НИОТ. Для сравнения, такая же отсутствие резистентности было зафиксировано у пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырёх пациентов, получавших ралтегравир, не было зафиксировано ни одной из крупных мутаций НИОТ и выявлена одна мутация, связанная с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов, получавших EFV/TDF/FTC, не было отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ), и у одного развилась основная мутация НИОТ. В течение 96 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось ни одного случая развития резистентности к классу интегразы или к классу НИОТ ни в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), ни в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC).

Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, не получавшие препаратов класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (в т.ч. по крайней мере один полностью активный препарат). Исходные характеристики пациентов были следующими: средний возраст составлял 43 года, 32 % пациентов были женского пола, 50 % — представители неевропеоидной расы, 16 % были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С, и 46 % относились к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к по меньшей мере двум классам препаратов АРТ, а 49 % пациентов имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ на начальном этапе.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), представлены в таблице 3.

Таблица 3

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель

(алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл)

‡ Уравновешено по стратификационным факторам.

§ 4 пациента были исключены из анализа эффективности из-за отсутствия данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности (ГИЧ) определялся как общее количество препаратов АРТ в ФР, к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основании теста генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10.

В исследовании SAILING на 48-й неделе подавление вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе Тивиквея (71 %) было статистически выше (p = 0,03), чем в группе ралтегравира (64 %).

Меньшее количество пациентов в группе Тивиквея имело неэффективное лечение, связанное с развитием резистентности к препарату во время терапии (4/354, 1 %), по сравнению с ралтегравиром (17/361, 5 %) (p = 0,003) (подробная информация приведена в разделе «Резистентность in vivo»).

Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, включавшей применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получавшие антиретровирусную терапию (АРТ) и имевшие неудовлетворительный вирусологический ответ, а также резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру в настоящем или анамнезе, получали Тивикей в дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с фоновым режимом в течение 7 дней, который ранее оказался неэффективным, после чего фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. В исследование включили 183 пациента, из которых 133 имели резистентность к ИИИ на момент скрининга, а 50 — имели подтвержденные признаки резистентности в анамнезе (но не имели её на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир входил в состав неэффективного текущего режима лечения у 98 из 183 пациентов (остальные получали его в рамках предыдущей неэффективной терапии). Исходные характеристики пациентов были следующими: средний возраст — 48 лет, 23 % пациентов были женщинами, 29 % — представители неевропеоидной расы, 20 % пациентов имели сопутствующую инфекцию вирусом гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм³, средняя продолжительность предыдущей АРТ — 14 лет, 56 % пациентов относились к категории С по классификации CDC. На начальном этапе у пациентов отмечалась мультирезистентность к следующим классам препаратов АРТ: 79 % имели резистентность к ≥ 2 НННТІ, 75 % — к ≥ 1 ННИІ, и 71 % — имели ≥ 2 основные мутации, связанные с резистентностью к ИП; 62 % пациентов имели нерекомбинантный (не-R5) вирус.

Среднее снижение уровня РНК ВИЧ от исходного уровня на 8-й день (первичная конечная точка) составило 1,4 log₁₀ копий/мл (95 % ДИ: от –1,3 до –1,5 log₁₀, p < 0,001). Ответ коррелировал с исходным мутационным путём ИИИ, как показано в таблице 4.

Таблица 4

Вирусологический ответ (на 8-й день) после 7 дней функциональной монотерапии у пациентов, у которых RAL/EVG входил в состав неэффективного на момент анализа режима лечения, исследование VIKING-3

* Из 98 пациентов, получавших РАЛ/ЕВГ в составе режима неудачной терапии, у 88 на начальном этапе имелись первичные мутации ИНИ, которые можно выявить, и на 8-й день забирали плазму для оценки РНК ВИЧ.

a Включая первичные мутации устойчивости интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, выявленных на начальном этапе исследования (N = 60) (то есть РАЛ/ЕВГ не являлся частью неэффективной на момент анализа терапии), наблюдалось снижение вирусной нагрузки (1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациенты имели возможность повторно оптимизировать фоновый режим, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения составила 69 % (126/183), в целом она продолжала поддерживаться через 48 недель — 116/183 (63 %) пациентов с РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). При исключении пациентов, прекративших терапию из-за её неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильная дозировка долутегравира, применение запрещённых препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (ВО-популяция), частота ответа составила 75 % (120/161, 24-я неделя) и 69 % (111/160, 48-я неделя).

Реакция была слабее, если мутация Q148 присутствовала на начальном этапе, и особенно — при наличии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (ФИЧ) оптимизированного фонового режима (ОФР) лечения не был связан с ответом ни на 24-й, ни на 48-й неделе.

Таблица 5

Ответ на лечение в зависимости от исходной резистентности, VIKING-3.
Популяция ВО (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, алгоритм Snapshot)

1 Только доказ резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

ФИЧ – комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основании полученных данных для исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ Т-лимфоцитов от исходного уровня составил 61 клетку/мм3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к ИНИ во время скрининга, были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима неэффективного на данный момент лечения в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. В начале исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20 % – женщины, 58 % – представители неевропеоидной расы и 23 % пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63 % относились к классу С по классификации CDC. В начале исследования субъекты продемонстрировали множественный класс резистентности к АРТ: 80 % имели ≥ 2 НРТП, 73 % – ≥ 1 ННИОТП и 67 % – ≥ 2 ПИ основные мутации; 83 % имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Основной критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективнее, чем плацебо, со сбалансированной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме -1,2 log10 копий/мл (95 % ДИ -1,5 – -0,8log10 копий/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории исходной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция VO) доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 48-й неделе составила 123/186 (66 %). Доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл была 96/126 (76 %) для субъектов без мутаций Q148, 22/41 (54 %) для субъектов с Q148 + 1 вторичными мутациями и 5/19 (26 %) для субъектов с Q148 + ≥ 2 вторичными мутациями.

Дети

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивались параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности препарата Тивикей в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были разделены по возрасту для получения препарата Тивикей (70 мг/сут в виде доз по 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР).

Отсутствуют данные о применении детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы с двумя препаратами.

Фармакокинетика

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40 %, а Cτ – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность в пределах пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения, средний показатель Tmax составляет 2–3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, Тивикей рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения на основе популяционного анализа фармакокинетики составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на момент анализа находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной фракции препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкM) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, а также переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным увеличением содержания препарата в плазме при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является пропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с такой при дозировании 50 мг один раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир как монотерапию (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие с средним снижением РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11 день при применении дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция сохранялась в течение 3–4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Нет клинических данных о безопасности и эффективности применения дозы 100 мг дважды в сутки. Сопутствующее лечение атазанавиром значительно увеличивает экспозицию долутегравира, поэтому его не следует применять в сочетании с такой высокой дозой, поскольку безопасность конечного воздействия долутегравира не установлена.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза препарата Тивикей 50 мг один раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравира, которую можно сравнить с концентрацией, наблюдаемой у взрослых, получавших Тивикей перорально в дозе 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста пациента на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества – это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводилось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из контрольной группы. Концентрация долутегравира уменьшалась приблизительно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Тивикей не изучался у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда – Пью) и 8 здоровым добровольцам из контрольной группы. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику Тивикея не изучалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, создает существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, отсутствуют. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n = 7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира, на 32 % ниже, и AUC, на 46 % выше, по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциирующиеся с нормальным метаболизмом препарата путем UGT1A1 (n = 41).

Пол

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола пациента на концентрацию долутегравира.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы пациента на концентрацию долутегравира.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что одновременное инфицирование пациента вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на концентрацию долутегравира. Данные о пациентах с одновременным инфицированием вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не выявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравир не выявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влияет на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сут, самой высокой дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг дважды в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было установлено, что долутегравир проникает через плаценту.

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 6 по 17 день беременности у беременных самок крыс не выявило токсического влияния на организм самки и плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 27 раз выше, чем доза 50 мг дважды в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут с 8 по 18 день беременности у беременных самок кроликов не выявило токсического влияния на плод и не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг дважды в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое влияние на организм самки (снижение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических испражнений/диуреза, снижение прироста массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг дважды в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

В исследовании токсичности на ювенильных крысах введение долутегравира привело к двум случаям смерти в период до отлучения от матери при дозе 75 мг/кг/сут. В течение применения препарата в период до отлучения от матери средний прирост массы тела в этой группе был снижен, причем у самок это снижение сохранялось в течение всего исследования после отлучения. Системная экспозиция долутегравира при этой дозе (на основании AUC) была приблизительно в 17–20 раз выше, чем у детской педиатрической популяции при применении рекомендованной дозы. Не было выявлено новых органов-мишеней у ювенильных животных по сравнению со взрослыми. При дозе NOAEL (доза, не вызывающая заметного неблагоприятного эффекта) 2 мг/кг/сут значения AUC у ювенильных крыс на 13-й день после рождения были приблизительно в 3–6 раз выше, чем у педиатрических пациентов с массой тела от 3 до < 10 кг (возрастом от 4 недель до > 6 месяцев).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивалось в исследованиях токсичности при повторном введении пероральных доз крысам (до 26 недель) и обезьянам (до 38 недель). У крыс и обезьян основное влияние долутегравира в дозах, создающих системное воздействие и превышающих приблизительно в 21 и 0,82 раза дозу 50 мг дважды в сутки, применяемую клинически человеку и определенную на основе показателя AUC, связано с нарушением толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта или его раздражением. Поскольку нарушение толерантности со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связано с местным введением действующего вещества, показатели в мг/кг или мг/м2 являются соответствующими показателями безопасности при такой токсичности. Нарушение толерантности со стороны ЖКТ у обезьян возникало при дозе, которая в 15 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг), и в 5 раз выше, чем эквивалентная доза у человека, выраженная в мг/м2, для терапевтической дозы 50 мг дважды в сутки.

Клинические характеристики

Показания

Тивикей показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами транспортера органических катионов 2 (OCT2), включая, в частности, фампридин (также известный как далфампринидин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать факторов, снижающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белка резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и ослаблять его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повышать плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6).

Всасывание долутегравира уменьшается под действием определённых антацидных препаратов (см. таблицу 6).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-транспортер органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и транспортер токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспортеров OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампринидин), метформин) (см. таблицу 6).

In vitro долутегравир ингибирует почечные транспортеры захвата субстратов — органические анионные транспортеры OAT1 и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определёнными антиретровирусными и другими лекарственными средствами приведены в таблице 6, где повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ.

Таблица 6

Взаимодействия препаратов

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особую озабоченность

При принятии решения о применении долутегравира при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, содержащими вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. раздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, которые могут вызывать подозрение на возможное возникновение реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если появляются признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (в частности, тяжелая сыпь или сыпь, сопровождающаяся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование волдырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими действующими веществами, которые могут вызвать реакции повышенной чувствительности, после возникновения таких реакций может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить, и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром.

Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется проводить у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима при начале и поддержании эффективной терапии гепатита В (в соответствии с руководствами по лечению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать факторов, которые снижают эффект долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биологически активные добавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противосудорожные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина при начале и завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщались у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Масса тела и метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов, то в некоторых случаях наблюдается эффект лечения, тогда как нет убедительных доказательств связи увеличения массы тела с лечением. Мониторинг уровня липидов и глюкозы крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучалась двухкомпонентная схема приема долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки и ламивудина в дозе 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину, а также при отсутствии подозрений на нее.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста перед применением препарата долутегравир следует проконсультировать относительно потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки (см. ниже) и предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Если женщина планирует забеременеть, следует оценить преимущества и риски лечения долутегравиром.

Беременность

В исследовании результатов родов в Ботсване было продемонстрировано незначительное увеличение случаев дефектов нервной трубки: зарегистрировано 7 случаев дефектов нервной трубки, зафиксированных при 3591 родах (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %), у детей, матери которых с момента оплодотворения получали схему лечения, содержащую долутегравир, по сравнению с 21 случаем на 19 361 род (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %), у детей, матери которых с момента оплодотворения получали схемы лечения, не содержащие долутегравир.

Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет от 0,5 до 1 случая на 1000 новорожденных (0,05–0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последней менструации). Если беременность подтверждена в течение первого триместра во время лечения долутегравиром, следует оценить преимущества и риски приема долутегравира и рассмотреть возможность перехода на другие антиретровирусные схемы лечения с учетом срока беременности и критического периода развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из регистра случаев приема антиретровирусных лекарственных средств во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry), не указывают на повышенный риск развития основных дефектов плода у более чем 600 женщин, которые принимали долутегравир во время беременности. Однако этих данных недостаточно для решения вопроса о риске возникновения дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности долутегравира на животных не было выявлено неблагоприятного влияния на развитие плода, включая дефекты нервной трубки. Долутегравир проникал через плаценту у животных.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместрах беременности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска фето/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во втором и третьем триместрах беременности только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Долутегравир проникает через плаценту у женщин. У беременных с ВИЧ медиана фетальной концентрации долутегравира в пуповине была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с периферической плазменной концентрацией у матери.

Информации о воздействии долутегравира на новорожденных недостаточно.

Кормление грудью

Долутегравир экскретируется в грудное молоко женщины в небольших количествах (было показано, что среднее соотношение долутегравира в грудном молоке и плазме матери составляет 0,033).

Информации о воздействии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточно.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследования способности долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо информировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Тивикей должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтверждённой или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) для перорального применения один раз в сутки.

Долутегравир можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтверждённой или клинически подозреваемой)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки.

При наличии подтверждённой резистентности, включающей вторичные мутации Q148 + ≥ 2 из G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, моделирование предполагает, что увеличение дозы может рассматриваться для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее 2 активных веществ) из-за прогрессирующей резистентности к нескольким классам (см. подраздел «Фармакокинетика»).
При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Пропущенная доза

Если пациент пропускает приём препарата Тивикей, он должен принять дозу как можно скорее, если до следующего приёма остаётся более 4 часов. Если следующую дозу необходимо принять в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет

Для детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела не менее 40 кг, инфицированных ВИЧ-1, без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Имеется ограниченное количество данных по применению долутегравира у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Доказательств необходимости применения иной дозы пациентам пожилого возраста по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не существует (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой степенью почечной недостаточности (Cl_кр (клиренс креатинина) < 30 мл/мин, не находящиеся на диализе). Отсутствуют данные по пациентам, находящимся на диализе, хотя различий в фармакокинетике у этой популяции не ожидается (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Печёночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с лёгкой или умеренной степенью печёночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлда–Пью). Отсутствуют данные по пациентам с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда–Пью), поэтому применение долутегравира у таких пациентов следует осуществлять с осторожностью (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Пероральное применение.

Тивикей можно применять независимо от приёма пищи (см. подраздел «Фармакокинетика»). При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы Тивикей необходимо применять одновременно с приёмом пищи, чтобы повысить его эффективность (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Дети

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения Тивикея детьми младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать применение Тивикея детям с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Передозировка

На сегодняшний день опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме указанных в качестве побочных реакций. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции

Обзор профиля безопасности

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция повышенной чувствительности, включавшая сыпь и тяжелое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто возникающими нежелательными реакциями во время лечения были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, считавшиеся возможно связанными с применением долутегравира, перечислены по системам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 7

* Особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе.

** См. ниже в подразделе «Некоторые нежелательные реакции».

*** В сочетании с повышением уровней трансаминаз.

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было схожим при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Совместное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы III пациенты с совместным инфицированием вирусом гепатита В и/или С включались при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы (ULN) более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов с совместным инфицированием вирусом гепатита В и/или С был аналогичен профилю безопасности у пациентов без совместного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически изменённые показатели АСТ и АЛТ были выше в подгруппе с совместным инфицированием вирусом гепатита В и/или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с совместным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было прекращено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о возникновении аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, было более вариабельным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основании ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определённых у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 или 90 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в непрозрачном белом флаконе из полиэтилена высокой плотности с винтовой полипропиленовой крышкой, имеющей защиту от открытия детьми, и с полиэтиленовой защитной пленкой. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Glaxo Wellcome S.A., Испания/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадура 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Испания.

Представитель заявителя

ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна».

Местонахождение представителя заявителя

02152, г. Киев, проспект Павла Тичины, д. 1-В, тел.: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.

Также обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать в ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на электронную почту [email protected].