Tivikay

INSTRUKCJA LEKARSKA DO STOSOWANIA LĘKU TIVIKAY™ (TIVICAY™)

Skład:

substancja czynna: dolutegravirow;

1 tabletka zawiera 50 mg dolutegravirow w postaci sodowej dolutegravirow;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, powidon K29/32, stearylofumaran sodu, skrobioglikolan sodu;

powłoka tabletki: Opadry® II żółty 85F92461.

Postać lekowa. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki z oznaczeniem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory integrAZY. Dolutegravirow. Kod ATX J05A J03.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Dolutegravir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrazy i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Działanie przeciwwirusowe w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonystycznego in vitro przy stosowaniu dolutegraviru z innymi badanymi lekami przeciwwirusowymi: stawudydyną, abakawirem, efawirenzem, nevirapinem, lopinawirem, amprenawirem, enfuwertydem, marawirokiem i raltegravirem. Ponadto nie zaobserwowano żadnych efektów antagonystycznych dla dolutegraviru i adefoviru, a rywawiryna nie wywierała widocznego wpływu na działanie dolutegraviru.

Wpływ surowicy ludzkiej

W 100 % surowicy ludzkiej zaobserwowano średnio 75-krotne przesunięcie wartości IC (stężenia hamującego), w wyniku czego IC90 skorygowane z uwzględnieniem wiązania z białkami wyniosło 0,064 μg/ml.

Odporność

Odporność in vitro

Do badań rozwoju oporności in vitro wykorzystywano sekwencyjne przekazywanie kultur. Przy użyciu laboratoryjnego szczepu HIV III, podczas przekazywania przez 112 dni, mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, co prowadziło do maksymalnej zmiany wrażliwości równej 4 (zakres 2–4). Te mutacje nie występowały u pacjentów leczonych dolutegravirem w badaniach klinicznych. W szczepie NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (FC 3) i G193E (również FC 3). Mutacja E92Q występowała u pacjentów z wcześniejszą opornością na raltegravir, którzy następnie otrzymywali dolutegravir (zakwalifikowano jako mutację wtórną dla dolutegraviru).

W dalszych eksperymentach z udziałem kultur podtypu B mutacja R263K występowała we wszystkich pięciu kulturach (po 20 tygodniach lub później). W kulturach podtypu C (n = 2) i A/G (n = 2) substytucja integrazy R263K wystąpiła w jednej kulturze, a G118R – w dwóch kulturach. O mutacji R263K donoszono u dwóch pacjentów leczonych terapią przeciwwirusową, którzy nie otrzymywali inhibitorów integrazy (INI) i mieli podtypy B i C, bez wpływu na wrażliwość na dolutegravir in vitro. Mutacja G118R obniżała wrażliwość na dolutegravir w mutantach skierowanych na miejsce (FC 10), ale nie występowała u pacjentów leczonych dolutegravirem w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegraviru/elvitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie wpływały na wrażliwość in vitro na dolutegravir jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje zakwalifikowane jako wtórne, związane z inhibitorem integrazy (dla raltegraviru/elvitegraviru), dodawano do tych pierwotnych mutacji w eksperymentach z mutantami skierowanymi na miejsce, wrażliwość na dolutegravir pozostawała niezmieniona (FC < 2 w porównaniu z typem dzikim), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których w kombinacjach z znanymi mutacjami wtórnymi obserwowano wartość FC na poziomie 5–10 lub wyższym. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) został również potwierdzony w eksperymentach z przekazywaniem mutantów skierowanych na miejsce. W sekwencyjnym przekazywaniu szczepu NL432, począwszy od mutantów skierowanych na miejsce z ukrytymi mutacjami N155H lub E92Q, nie zaobserwowano oporności (wartość FC nie zmieniała się, pozostając bliska 1). Z drugiej strony, począwszy od mutantów skierowanych na miejsce z ukrytymi mutacjami Q148H (FC 1), zaobserwowano różnorodność mutacji wtórnych i dalszy wzrost wartości FC do poziomów > 10.

Nie określono klinicznie istotnego znaczenia fenotypu (FC w stosunku do typu dzikiego wirusa); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem prognostycznym wyniku.

705 kultur opornych na raltegravir analizowano pod kątem wrażliwości na dolutegravir. Dolutegravir wykazywał wartość FC ≤ 10 u 94 % spośród 705 kultur klinicznych.

Odporność in vivo

U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy otrzymywali dolutegravir w połączeniu z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) w fazie IIb i III, nie zaobserwowano wystąpienia oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy ani na leki z klasy NRTI (n = 1118, obserwacja przez 48–96 tygodni). U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy przyjmowali dolutegravir + lamiwudynę w badaniach GEMINI przez 96 tygodni (n = 716), nie obserwowano rozwoju oporności na klasy integrazy ani NRTI.

U pacjentów z wcześniejszą niepowodzeniem terapii, którzy nie otrzymywali leków z klasy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), zmiany w inhibitorze integrazy zaobserwowano u 4 spośród 354 pacjentów (obserwacja przez 48 tygodni), którzy otrzymywali dolutegravir w kombinacji z reżimem tła (RT) wybranym przez badacza. Spośród tych czterech pacjentów dwoje miało unikalną substytucję integrazy R263K z maksymalną wartością FC 1,93, jeden miał polimorficzną substytucję integrazy V151V/I z maksymalną wartością FC 0,92, a u kolejnego pacjenta stwierdzono wcześniej istniejące mutacje integrazy, przy czym uważano, że wcześniej otrzymywał inhibitory integrazy lub był zakażony wirusem opornym na inhibitory integrazy. Mutacja R263K została również wyizolowana in vitro (patrz wyżej).

W obecności oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy (badanie VIKING-3) po 24 tygodniach u 32 pacjentów (wszyscy otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy na dobę + zoptymalizowane leki tła) z wirusologiczną nieefektywnością określoną protokołem (PDVF), wyizolowano następujące mutacje z parzystymi genotypami: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) oraz E157E/Q (n = 1). Oporność na inhibitory integrazy, która rozwinęła się w trakcie leczenia, pojawia się zazwyczaj u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (poziom podstawowy lub historyczny kontrola). U pięciu innych pacjentów stwierdzono PDVF między 24 a 28 tygodniem, a u 2 spośród tych 5 pacjentów zaobserwowano mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia. Mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia, lub kombinacje mutacji: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

W badaniu VIKING-4 stosowano dolutegravir (wraz z zoptymalizowanym leczeniem tła) u podmiotów z pierwotną genotypową opornością na inhibitory integrazy wykrytą w trakcie skriningu 30 podmiotów. Zaobserwowano te same mutacje, które pojawiły się w trakcie leczenia, co w badaniu VIKING-3.

Wpływ na elektrokardiogram

Przy zastosowaniu dawki przekraczającej zalecaną dawkę dolutegraviru około trzykrotnie, nie zaobserwowano żadnego wpływu na interwał QT.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Pacjenci wcześniej nieleczoni

Skuteczność dolutegraviru u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej nie byli leczeni, opiera się na analizie danych uzyskanych po 96 tygodniach z dwóch randomizowanych, międzynarodowych, podwójnie ślepych badań kontrolowanych substancją czynną (SPRING-2 (ING113086) i SINGLE [ING114467]), a także potwierdzona danymi z 96-tygodniowego otwartego, randomizowanego, kontrolowanego aktywnie badania FLAMINGO (ING114915) oraz dodatkowymi danymi z fazy otwartej badania SINGLE do 144 tygodnia. Skuteczność dolutegraviru w połączeniu z lamiwudyną u dorosłych potwierdzają dane 96-tygodniowego badania uzyskane z dwóch 148-tygodniowych, randomizowanych, wieloośrodkowych, podwójnie ślepych badań braku mniejszej skuteczności GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).

W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegraviru 50 mg raz na dobę lub raltegraviru (RAL) 400 mg dwa razy na dobę. Oba leki stosowano z ABC/3TC lub TDF/FTC. Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 36 lat, 14 % pacjentów stanowiły kobiety, 15 % to przedstawiciele rasy nieeuropejskiej, 11 % pacjentów było jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, a 2 % należało do klasy C wg klasyfikacji CDC (Centrum ds. Profilaktyki i Kontroli Chorób USA). Te cechy były podobne w grupach leczenia.

W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegraviru 50 mg raz na dobę z ustaloną kombinacją abakawiru/lamivudyny (DTG + ABC/3TC) lub otrzymywali ustaloną kombinację efawirenzu/tenofoviru/emtrycytabinę (EFV/TDF/FTC). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 35 lat, 16 % pacjentów stanowiły kobiety, 32 % to przedstawiciele rasy nieeuropejskiej, 7 % pacjentów było jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby C, a 4 % należało do klasy C wg klasyfikacji CDC. Te cechy były podobne w grupach leczenia.

Pierwotne punkty końcowe oraz inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (w tym wyniki dotyczące głównych zmiennych niezależnych wyjściowych) przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Odpowiedź pacjentów na leczenie w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm Snapshot, < 50 kopii/ml)

* Zrównoważone dla czynników warstwowych.

† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili LZR na nową klasę leków lub zmienili LZR niedozwoloną protokołem, lub z powodu braku skuteczności do 48 tygodnia (tylko badanie SPRING-2), a także pacjentów, którzy przerwali leczenie do 48 tygodnia z powodu braku lub utraty skuteczności, oraz pacjentów, którzy mieli ≥ 50 kopii w oknie 48-tygodniowym.

‡ Zrównoważona średnia różnica między grupami leczenia była istotna statystycznie (p < 0,001).

Dolutegravirowi w 48 tygodniu nie ustępował raltegravir, a w badaniu SINGLE dolutegravirowi + ABC/3TC wykazywał przewagę nad efawiirenz/TDF/FTC (p = 0,003), patrz tabela 1. W badaniu SINGLE średni czas do supresji wirusa był krótszy u pacjentów leczonych dolutegravirowym (28 kontra 84 dni, p < 0,0001, analiza była wcześniej określona i uwzględniająca poprawkę na wielokrotność).

W 96 tygodniu wyniki są zgodne z uzyskanymi w 48 tygodniu. Dolutegravirowi w badaniu SPRING-2 nie ustępował raltegravir (supresja wirusa u 81 % kontra 76 % pacjentów) i ze średnią zmianą liczby komórek CD4 276 kontra 264 komórki/mm³ odpowiednio. W badaniu SINGLE dolutegravirowi + ABC/3TC nadal wykazywał przewagę nad EFV/TDF/FTC (supresja wirusa u 80 % kontra 72 %, różnica w leczeniu 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006) ze skorygowaną średnią zmianą liczby komórek CD4 325 kontra 281 komórki/mm³ odpowiednio.

W 144 tygodniu w fazie otwartego badania SINGLE utrzymywało się wirusologiczne podożnienie: w grupie dolutegravirowej + ABC/3TC wyniosło 71 % i było wyższe niż w grupie EFV/TDF/FTC (63 %), różnica w leczeniu wyniosła 8,3 (2,0; 14,6).

W otwartym, randomizowanym i aktywnie kontrolowanym badaniu FLAMINGO (ING114915) 484 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii przeciwwirusowej, otrzymywało jedną dawkę dolutegravirową 50 mg raz dziennie (n = 242) lub darunawir/rytonawir (DRV/r) 800 mg/100 mg raz dziennie (n = 242), w obu przypadkach w połączeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Na początku średnia wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15 % stanowiły kobiety, 28 % to osoby nieeuropejskiej rasy, 10 % było zakażonych wirusem zapalenia wątroby B z jednoczesną lub oddzielną infekcją wirusem zapalenia wątroby C, a 3 % należało do klasy C według CDC; te cechy były podobne w grupach leczenia. Supresja wirusologiczna (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie dolutegravirowej (90 %) była wyższa niż w grupie DRV/r (83 %) w 48 tygodniu badania. Skorygowana różnica w proporcji oraz 95 % CI wyniosła 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. W 96 tygodniu podożnienie wirusologiczne w grupie dolutegravirowej (80 %) było wyższe niż w grupie DRV/r (68 %), różnica w leczeniu [DTG-(DRV+RTV)] wyniosła 12,4 %; 95 % CI [4,7; 20,2].

W identycznych 148-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) 1433 dorosłych zakażonych HIV-1, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej, podzielono losowo na dwie grupy: grupę schematu z dwoma lekami, obejmującą przyjmowanie dolutegravirowego 50 mg plus lamiwudyna 300 mg raz dziennie, lub grupę schematu z trzema lekami, obejmującą przyjmowanie dolutegravirowego 50 mg raz dziennie wraz z ustaloną dawką tenofofowiru/emtrycytabinu (TDF/FTC). Do badań włączono osoby, u których podczas badania przesiewowego stwierdzono zawartość RNA HIV-1 w osoczu od 1000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. W momencie włączenia do badania w analizie połączonej średni wiek pacjentów wynosił 33 lata, 15 % uczestników stanowiły kobiety, 31 % to osoby nieeuropejskiej rasy, u 6 % występowała coinfekcja wirusem zapalenia wątroby C, a u 9 % stwierdzono stadium 3 choroby według klasyfikacji CDC. Około jedna trzecia pacjentów była zakażona nie-B podtypami HIV; te cechy były podobne w grupach pacjentów otrzymujących różne leczenia. W 48 tygodniu supresja wiremii (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie pacjentów przyjmujących dolutegravirowi plus lamiwudynę była nie mniej skuteczna niż w grupie pacjentów przyjmujących dolutegravirowi plus tenofofowir/emtrycytabinę (TDF/FTC), jak pokazano w tabeli 2. Wyniki analizy połączonej zgadzały się z wynikami indywidualnych badań, w których osiągnięto punkt końcowy pierwotny (różnica w proporcji < 50 kopii/ml RNA HIV-1 we krwi w 48 tygodniu na podstawie analizy jednopunktowej). Skorygowana różnica wyniosła -2,6 % (95 % CI -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 oraz -0,7 % (95 % CI -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 przy ustalonej wcześniej granicy nie-inferiorności wynoszącej 10 %.

Tabela 2

Odpowiedź (< 50 kopii/ml, analiza jednopunktowa) w badaniach GEMINI 1 + 2, dane uogólnione

a Skorygowano z uwagi na wyjściowy poziom czynników stratyfikacji: RNA HIV-1 w osoczu (≤ 100 000 kopii/ml w porównaniu z > 100 000 kopii/ml) oraz liczbę komórek CD4+ (≤ 200 komórek/mm3 w porównaniu z > 200 komórek/mm3).

b Potwierdzona liczba RNA HIV-1 w osoczu krwi ≥ 200 kopii/ml po wcześniejszym potwierdzonym stłumieniu do < 200 kopii/ml.

Po 96 tygodniach badania wartości w grupie stosującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna (86 % < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu krwi [analiza połączona]) nie były gorsze niż wartości w grupie stosującej kombinację dolutegravir + stałą dawkę tenofoviru/emtrycytabinu (90 % < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu krwi [analiza połączona]). Skorygowana różnica wyniosła -3,4 % (95 % CI -6,7; 0,0). Wyniki analizy połączonej odpowiadały wynikom poszczególnych badań, dla których osiągnięto wtórny punkt końcowy (różnica w proporcji < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu krwi w 96. tygodniu na podstawie jednopunktowego algorytmu). Skorygowana różnica wyniosła -4,9 (95 % CI -9,8; 0,0) dla badania GEMINI-1 oraz -1,8 (95 % CI -6,4; 2,7) dla GEMINI-2 przy ustalonej granicy nie-inferiorności wynoszącej -10 %. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ T po 96 tygodniach wyniosło 269 w grupie stosującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna oraz 259 w grupie stosującej kombinację dolutegravir + stała dawka tenofoviru/emtrycytabinu (FTC/TDF).

Odporność nabyta podczas leczenia u wcześniej nieleczonych pacjentów

Po 96 tygodniach w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO oraz po 144 tygodniach terapii w badaniu SINGLE, przy stosowaniu dolutegraviru nie odnotowano żadnego przypadku pierwotnej oporności nabytej podczas leczenia do enzymów klas integrazy lub NRTI. Dla porównania, taką samą brak oporności odnotowano u pacjentów leczonych darytanirem/rytonawirem w badaniu FLAMINGO. W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów przyjmujących raltegravir nie stwierdzono żadnych dużych mutacji NRTI i zaobserwowano jedną mutację odporności na raltegravir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów leczonych EFV/TDF/FTC nie odnotowano mutacji związanych z opornością na nie-nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), a u jednego pojawiła się główna mutacja NRTI. W ciągu 96 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano rozwoju oporności do klasy integrazy ani do klasy NRTI zarówno w grupie przyjmującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna (DTG + 3TC), jak i w grupie przyjmującej kombinację dolutegravir + tenofovir/emtrycytabin (DTG + TDF/FTC).

Pacjenci z wcześniejszym nieskutecznym leczeniem, którzy nie otrzymywali leków z klasy inhibitorów integrazy

W międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu SAILING (ING111762) 719 dorosłych pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową (ART), zostało zrandomizowanych do otrzymywania dolutegraviru w dawce 50 mg raz dziennie lub raltegraviru w dawce 400 mg dwa razy dziennie w połączeniu z tłem wybranym przez badacza, które mogło obejmować do 2 leków (w tym co najmniej jeden w pełni aktywny lek). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 43 lata, 32 % pacjentów stanowiły kobiety, 50 % to osoby spoza rasy europejskiej, 16 % było jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, a 46 % należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Wszyscy pacjenci mieli oporność na co najmniej dwa klasy leków ART, a 49 % pacjentów na początku miało oporność na 3 klasy leków ART.

Wyniki badania SAILING po 48 tygodniach (w tym wyniki dotyczące głównych zmiennych wyjściowych) przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Odpowiedź pacjentów na leczenie w badaniu SAILING po 48 tygodniach

(algorytm Snapshot, < 50 kopii/ml)

‡ Zrównoważono dla czynników stratyfikacji.

§ 4 pacjentów zostało wykluczonych z analizy skuteczności z powodu braku rozbieżności danych w jednym ośrodku badawczym.

* Indeks genotypowy wrażliwości (IGW) określano jako całkowitą liczbę leków ART w FR, na które kultury wirusa u pacjenta wykazały wrażliwość na początku badania, na podstawie testu genotypowej oporności.

† Inne grupy obejmowały kompleks (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie inne < 10.

W badaniu SAILING na 48 tydzień supresja wiremii (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie Tivikay (71 %) była statystycznie większa (p = 0,03) w porównaniu z grupą raltegraviru (64 %).

U statystycznie mniejszej liczby pacjentów stwierdzono nieskuteczne leczenie związane z rozwojem oporności na Tivikay w trakcie terapii (4/354, 1 %) niż na raltegravir (17/361, 5 %) (p = 0,003) (szczegółowe informacje znajdują się w podrozdziale „Oporność in vivo”).

Pacjenci z wcześniejszym nieskutecznym leczeniem obejmującym stosowanie inhibitorem integrasy (oraz obecność oporności na leki z klasy inhibitorów integrasy)

W wieloośrodkowym otwartym badaniu VIKING-3 z jedną grupą (ING112574) dorosłym pacjentom zakażonym HIV-1, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową (ART) i mieli nieskuteczną odpowiedź wirusologiczną oraz oporność na raltegravir i/lub elwitgravir obecnie lub w wywiadzie, podawano Tivikay w dawce 50 mg dwa razy na dobę w połączeniu z nieefektywnym trybem tła przez 7 dni, a następnie od 8. dnia optymalizowano tło ART. Badanie obejmowało 183 pacjentów, z których 133 miało oporność na INI w trakcie skriningu i 50 miało dowody oporności w wywiadzie (ale nie miały jej w trakcie skriningu). Raltegravir/elwitgravir był częścią stosowanego nieskutecznego trybu leczenia u 98 z 183 pacjentów (część poprzedniego nieskutecznego leczenia u innych). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 48 lat, 23 % pacjentów stanowiły kobiety, 29 % stanowiło rasy niemieuropejskiej, a 20 % pacjentów było zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Średnie wyjściowe stężenie limfocytów CD4+ wynosiło 140 komórek/mm³, średnia długość wcześniejszej ART wynosiła 14 lat, a 56 % pacjentów należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Na początku badania pacjenci wykazywali wielooporność na następujące klasy leków ART: 79 % miało oporność na ≥ 2 NRTI, 75 % – na ≥ 1 NNRTI oraz 71 % – miało ≥ 2 główne mutacje związane z opornością na PI; 62 % miało wirusa nie-R5.

Średnie odchylenie RNA HIV od wartości wyjściowej w 8. dniu (pierwotny punkt końcowy) wynosiło -1,4 log₁₀ kopii/ml (95 % CI -1,3 – -1,5 log₁₀, p < 0,001). Odpowiedź była związana z wyjściową drogą mutacji INI, jak pokazano w tabeli 4.

Tabela 4

Odpowiedź wirusologiczna (8. dzień) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów, u których RAL/EVG był częścią nieskutecznego trybu leczenia w momencie analizy, badanie VIKING-3

* Spośród 98 pacjentów z RAL/EVG jako częścią rzeczywistego trybu niepowodzenia, u 88 stwierdzono pierwotne mutacje INI możliwe do wykrycia na początku leczenia oraz w 8. dniu pobrania plazmy HIV RNA do oceny.

a W tym pierwotne mutacje oporności integrAZY N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutacje wtórne G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

U pacjentów bez pierwotnych mutacji określonych na początku badania (N = 60) (tzn. RAL/EVG nie był częścią nieskutecznego trybu terapii w momencie analizy) zaobserwowano zmniejszenie obciążenia wirusem (1,63 log10 kopii/ml w 8. dniu).

Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji tła terapii, jeśli to było możliwe. Całkowita częstość odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia wyniosła 69 % (126/183), ogólnie utrzymywała się po 48 tygodniach – 116/183 (63 %) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (ITT-E, algorytm Snapshot). Po wykluczeniu pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu jej nieskuteczności, oraz pacjentów z istotnymi odstępstwami od protokołu (niewłaściwe dawkowanie dolutegraviru, stosowanie zabronionych leków), tzw. populacja odpowiedzi wirusologicznej (populacja VO), częstość odpowiedzi wyniosła 75 % (120/161, 24. tydzień) i 69 % (111/160, 48. tydzień).

Odpowiedź była słabsza, jeśli mutacja Q148 była obecna na początku, a szczególnie – w obecności ≥ 2 mutacji wtórnych (tabela 5). Ogólny fenotypowy indeks wrażliwości (FIW) zoptymalizowanego trybu tła (OFT) leczenia nie był związany z odpowiedzią ani w 24. tygodniu, ani w 48. tygodniu.

Tabela 5

Odpowiedź na leczenie według oporności wyjściowej, VIKING-3. Populacja VO (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, algorytm Snapshot)

1 Tylko udowodniona oporność na inhibitory integrazy w wywiadzie lub fenotypowo.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

FCI – połączone oporności genotypowe i fenotypowe (ocena ogólna Monogram Biosciences).

Na podstawie danych z badania VIKING-3 średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ od poziomu wyjściowego wynosiła 61 komórek/mm3 w 24. tygodniu i 110 komórek/mm3 w 48. tygodniu.

W podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej studium VIKING-4 (ING116529) 30 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy mieli pierwotną genotypową oporność na INI podczas skriningu, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania dolutegraviru w dawce 50 mg dwa razy dziennie lub placebo oraz nieefektywnego w tym momencie leczenia przez 7 dni, po czym nastąpiła faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegravir. Na początku badania średni wiek pacjentów wynosił 49 lat, 20 % stanowiły kobiety, 58 % to osoby nieeuropejskiej rasy, a 23 % pacjentów miało współinfekcję wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Średnie początkowe stężenie CD4+ wynosiło 160 komórek/mm3, średnia długość poprzedniej terapii ART wynosiła 13 lat, a 63 % należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Na początku badania badani wykazywali wieloklasową oporność na ART: 80 % miało ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI oraz 67 % – ≥ 2 główne mutacje PI; 83 % miało wirusa nie-R5. 16 z 30 badanych było nosicielami wirusa Q148 na początku badania. Głównym kryterium skuteczności w 8. dniu było stwierdzenie, że dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy dziennie był skuteczniejszy niż placebo, z zrównoważoną średnią różnicą między grupami leczenia w odchyleniu od wyjściowego poziomu RNA HIV-1 w osoczu wynoszącą -1,2 log10 kopii/ml (95 % CI -1,5 – -0,8 log10 kopii/ml, p < 0,001). Reakcje w 8. dniu w tym placebo-kontrolowanym badaniu odpowiadały całkowicie reakcjom w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym kategoriom pierwotnej oporności na inhibitory integrazy. W 48. tygodniu 12/30 (40 %) badanych miało RNA HIV-1 poniżej 50 kopii/ml (ITT-E, algorytm Snapshot).

W analizie połączonej badań VIKING-3 i VIKING-4 (n = 186, populacja VO) odsetek badanych z RNA HIV < 50 kopii/ml w 48. tygodniu wyniósł 123/186 (66 %). Odsetek badanych z RNA HIV < 50 kopii/ml wyniósł 96/126 (76 %) dla badanych bez mutacji Q148, 22/41 (54 %) dla badanych z Q148 + 1 dodatkową mutacją oraz 5/19 (26 %) dla badanych z Q148 + ≥ 2 dodatkowymi mutacjami.

Dzieci

W wieloośrodkowym, otwartym 48-tygodniowym badaniu fazy I/II (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności leku Tivikay w połączeniowych trybach leczenia dzieci zakażonych HIV-1. Badani byli podzieleni według wieku w celu otrzymywania leku Tivikay (70 mg/dobę w postaci dawek 35 mg dwa razy dziennie, n = 1; 50 mg raz dziennie, n = 5; 35 mg raz dziennie, n = 6; 25 mg raz dziennie, n = 8; 20 mg raz dziennie, n = 3) plus zoptymalizowanego schematu tła (OBT).

Brak danych dotyczących stosowania dzieciom kombinacji dolutegravir plus lamiwudyna jako schematu z dwoma lekami.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka (FK) dolutegraviru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność FK dolutegraviru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I u zdrowych ochotników CVb% dla AUC i Cmax wahał się od ~20 do 40 %, a Cτ – od 30 do 65 % we wszystkich badaniach. Zmienność FK dolutegraviru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zmienność wewnątrzpacjenta (CVw%) jest niższa niż zmienność między pacjentami.

Wchłanianie

Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, średni wskaźnik Tmax wynosi 2–3 godziny po przyjęciu tabletki.

Spożycie posiłku zwiększa stopień i spowalnia szybkość wchłaniania dolutegraviru. Bio dostępność dolutegraviru zależy od składu pokarmów: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegraviru o 33 %, 41 % i 66 %, zwiększały Cmax o 46 %, 52 % i 67 % oraz wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin z 2 godzin w warunkach przyjmowania na czczo, odpowiednio. Wskazane zwiększenie wskaźników farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne, jeśli pacjent ma pewien stopień oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy. W związku z tym Tivikay zaleca się stosować podczas posiłku pacjentom zakażonym HIV z opornością na leki z klasy inhibitorów integrazy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezwzględną biodostępność dolutegraviru nie określono.

Rozkład

Dolutegravir charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wiązania (> 99 %) z białkami osocza, co ustalono na podstawie danych in vitro. Widoczny wolumen rozkładu na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV. Ogólne stosunki stężeń radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Niezwiązana frakcja dolutegraviru w osoczu wzrasta przy niskim stężeniu albuminy surowicy (< 35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowanym niedostatecznością wątroby.

Dolutegravir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i w momencie analizy byli na stabilnym schemacie dolutegraviru w połączeniu z abakawirem/lamiwudyną, stężenie dolutegraviru w CSF średnio wynosiło 18 ng/ml (na poziomie stężenia niezwiązanej frakcji leku w osoczu i powyżej IC50).

Dolutegravir wykrywany jest w drogach płciowych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10 % odpowiedniego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance jelita prostego wynosiła odpowiednio 7 i 17 % odpowiedniego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi.

Biota transformacja

Dolutegravir jest głównie metabolizowany poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu przez enzym CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu; wydalanie nerek niezmienionej substancji czynnej jest stosunkowo niskie (< 1 % dawki). 53 % całkowitej dawki leku podanej doustnie wydala się niezmienione z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidu, który może być następnie rozkładany z powstawaniem pierwotnej substancji w światrze jelita. 32 % całkowitej dawki leku podanej doustnie wydala się z moczem w postaci glukuronidu dolutegraviru (18,9 % całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilacji (3,6 % całkowitej dawki) oraz metabolitu powstałego w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3 % całkowitej dawki).

Interakcje z lekami

In vitro dolutegravir nie wykazywał bezpośredniego lub słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, urydynodifosforanu-glukuronozylotransferaz (UGT)1A1 lub UGT2B7, ani transporterów Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. In vitro dolutegravir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub transporterów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

In vitro dolutegravir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 człowieka.

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godzinę u pacjentów zakażonych HIV, co ustalono na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Liniowość/nieliniowość

Liniowość farmakokinetyki dolutegraviru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu tabletki ogólnie dolutegravir wykazuje nieliniową farmakokinetykę z mniej niż proporcjonalnym zwiększeniem stężenia leku w osoczu przy dawkowaniu od 2 do 100 mg; jednak zwiększenie stężenia dolutegraviru jest proporcjonalne do dawki przy dawkach od 25 mg do 50 mg (dla tabletek). Po podaniu dawki 50 mg dwa razy dziennie stężenie w ciągu 24 godzin było podwojone w porównaniu z dawką 50 mg raz dziennie.

Zależność między farmakokinetyką a farmakodynamiką

W badaniu randomizowanym mającym na celu ustalenie optymalnej dawki pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali dolutegravir jako monoterapię (ING111521). Wykazano szybki i zależny od dawki działanie przeciwwirusowe ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu przy dawce 50 mg. Ta reakcja przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3–4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie otrzymującej 50 mg leku.

Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności dawki 100 mg dwa razy dziennie. Leczenie towarzyszące atazanawirem znacząco zwiększa ekspozycję na dolutegravir, dlatego nie należy go stosować w połączeniu z taką wysoką dawką, ponieważ bezpieczeństwo końcowego wpływu dolutegraviru nie zostało ustalone.

Grupy specjalne

Dzieci

Farmakokinetyka dolutegraviru u 10 dzieci w wieku powyżej 12 lat, zakażonych HIV-1, otrzymujących terapię przeciwwirusową, wskazuje, że doustna dawka leku Tivikay 50 mg raz dziennie prowadzi do stężenia dolutegraviru porównywalnego ze stężeniem obserwowanym u dorosłych przyjmujących Tivikay doustnie w dawce 50 mg raz dziennie.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegraviru z wykorzystaniem danych od dorosłych zakażonych HIV-1 wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku pacjenta na stężenie dolutegraviru.

Dane farmakokinetyczne dolutegraviru u pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone.

Niedostateczność nerek

Klirens nerek niezmienionej substancji czynnej jest drugorzędną drogą wydalania dolutegraviru. Badanie farmakokinetyki dolutegraviru przeprowadzono u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr < 30 ml/min) i zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Stężenie dolutegraviru zmniejszyło się o około 40 % u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością nerek. Tivikay nie był badany u pacjentów poddawanych dializie.

Niedostateczność wątroby

Dolutegravir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jedną dawkę dolutegraviru 50 mg podano 8 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh) i 8 zdrowym ochotnikom z grupy kontrolnej. Chociaż całkowite stężenie dolutegraviru w osoczu było podobne, u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie stężenia niezwiązanego dolutegraviru w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia. Wpływ ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę Tivikay nie był badany.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Brak dowodów, że typowy polimorfizm enzymów metabolizujących lek ma istotny wpływ kliniczny na farmakokinetykę dolutegraviru. W metaanalizie z wykorzystaniem próbek farmakogenomiki zebranych w badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, osoby z genotypami UGT1A1 (n = 7), które zapewniają słaby metabolizm dolutegraviru, miały klirens dolutegraviru o 32 % niższy i AUC o 46 % wyższe w porównaniu z osobami mającymi genotypy związane z normalnym metabolizmem leku przez UGT1A1 (n = 41).

Płeć

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetyki z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu płci pacjenta na stężenie dolutegraviru.

Rasa

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetyki z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu rasy pacjenta na stężenie dolutegraviru.

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że jednoczesne zakażenie pacjenta wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie dolutegraviru. Dane dotyczące pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone.

Dane badań przedklinicznych bezpieczeństwa

Dolutegravir nie wykazał właściwości mutagennych ani klastogennych w badaniach in vitro na bakteriach i hodowlach komórek ssaków oraz w teście mikrojądrowym u szczurów in vivo. Dolutegravir nie wykazał właściwości kancerogennych w długoterminowych badaniach na myszach i szczurach.

Dolutegravir nie wpływa na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów w dawce do 1000 mg/kg/dzień, najwyższej dawce badanej (24 razy wyższej niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, określona na podstawie wskaźnika AUC).

W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach stwierdzono, że dolutegravir przenika przez łożysko.

Doustne podanie dolutegraviru w dawce do 1000 mg/kg/dzień od 6 do 17 dnia ciąży u ciężarnych samic szczurów nie wykazało toksycznego wpływu na organizm samicy i płód ani nie wywierało działania teratogennego (dawka 27 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, określona na podstawie wskaźnika AUC).

Doustne podanie dolutegraviru w dawce do 1000 mg/kg/dzień od 8 do 18 dnia ciąży u ciężarnych samic królików nie wykazało toksycznego wpływu na płód ani nie wywierało działania teratogennego (dawka 0,40 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, określona na podstawie wskaźnika AUC). U królików toksyczny wpływ na organizm samicy (zmniejszone spożycie pokarmu, mała ilość/brak wypróżnień/moczowania, zmniejszenie przyrostu masy ciała) odnotowano przy dawce 1000 mg/kg (0,40 razy wyższej niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, określona na podstawie wskaźnika AUC).

W badaniu toksyczności na młodych szczurach podanie dolutegraviru doprowadziło do dwóch przypadków śmierci przed odstawieniem od matki przy dawce 75 mg/kg/dzień. Podczas stosowania leku przed odstawieniem od matki średni przyrost masy ciała w tej grupie był obniżony, a u samic to obniżenie utrzymywało się przez cały okres badania po odstawieniu. Systemowa ekspozycja na dolutegravir przy tej dawce (na podstawie AUC) była około 17–20 razy wyższa niż u pediatrycznej populacji ludzkiej przy stosowaniu zalecanej dawki. Nie stwierdzono nowych narządów docelowych u młodych zwierząt w porównaniu z dorosłymi. Przy dawce NOAEL (dawka nie powodująca zauważalnego niepożądanego efektu) 2 mg/kg/dzień wartości AUC u młodych szczurów w 13. dniu po urodzeniu były około 3–6 razy wyższe niż u pacjentów pediatrycznych o masie ciała od 3 do < 10 kg (wiek od 4 tygodni do > 6 miesięcy).

Wpływ długotrwałego codziennego leczenia wysokimi dawkami dolutegraviru oceniano w badaniach toksyczności przy powtarzanym podawaniu doustnych dawek szczurom (do 26 tygodni) i małpom (do 38 tygodni). U szczurów i małp główny wpływ dolutegraviru w dawkach, które tworzą systemowy wpływ i są wyższe o około 21 i 0,82 razy niż dawka 50 mg dwa razy dziennie stosowana klinicznie u ludzi i określona na podstawie wskaźnika AUC, był związany z zaburzeniem tolerancji ze strony przewodu pokarmowego lub jego podrażnieniem. Ponieważ zaburzenia tolerancji ze strony przewodu pokarmowego (GI) są związane z miejscowym podaniem substancji czynnej, wskaźniki w mg/kg lub mg/m2 są odpowiednimi wskaźnikami bezpieczeństwa przy tej toksyczności. Zaburzenia tolerancji ze strony GI u małp występowały przy dawce, która była 15 razy wyższa niż równoważna dawka u człowieka wyrażona w mg/kg (przyjmując za podstawę człowieka o masie ciała 50 kg) i 5 razy wyższa niż równoważna dawka u człowieka wyrażona w mg/m2, dla dawki terapeutycznej 50 mg dwa razy dziennie.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Tivikay wskazany jest w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi do leczenia dorosłych oraz dzieci od 12. roku życia zakażonych wirusem HIV (ludzkim wirusem niedoboru odporności).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika organicznych kationów 2 (OCT2), w szczególności z fampirydyną (znaną również jako dalfampirydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru

W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir jest wydalany głównie poprzez metabolizm pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białka odporności nowotworu piersi); dlatego leki indukujące te enzymy mogą obniżyć stężenie dolutegraviru we krwi i osłabić jego działanie terapeutyczne (patrz tabela 6). Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami, które hamują te enzymy, może zwiększyć stężenie dolutegraviru we krwi (patrz tabela 6).

Wchłanianie dolutegraviru zmniejsza się pod wpływem niektórych leków przeciwwskazowych (patrz tabela 6).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na midazolam – marker CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 czy P-gp.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy przenośnik organicznych kationów 2 (OCT2) oraz wielolekowy przenośnik i przenośnik toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (takich jak fampirydyna (znana również jako dalfampirydyna), metformyna) (patrz tabela 6).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe przenośniki wychwytu substratów, przenośniki organicznych anionów OAT1 i OAT3. Ze względu na niewielki wpływ substratu tenofoviru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone i potencjalne interakcje z konkretnymi lekami przeciwwirusowymi oraz innymi lekami przedstawiono w tabeli 6, gdzie wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą „stężenie-czas” – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Tabela 6

Interakcje leków

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczne tłumienie wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobieżenia przeniesieniu wirusa zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Odporność na inhibitory integrazy, która budzi szczególne zaniepokojenie

Decydując o stosowaniu dolutegraviru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy, należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru znacząco zmniejsza się u pacjentów zakażonych szczepami wirusa posiadającymi mutacje wtórne Q148+ ≥ 2 z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz punkt „Farmakodynamika”). Nie jest jasne, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w obecności takiej oporności na inhibitory integrazy.

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować podejrzenie reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub oznaki reakcji nadwrażliwości (w szczególności silna wysypka lub wysypka towarzysząca podniesionemu poziomowi enzymów wątrobowych, gorączka, niedowleka, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy monitorować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Odstawienie leczenia dolutegravirem lub innymi substancjami czynnymi, które mogą powodować reakcje nadwrażliwości, z opóźnieniem po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia terapii skojarzonej przeciwwirusowej (tzw. CART) może dojść do zapalnej reakcji na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może wywołać poważne objawy kliniczne lub pogorszenie stanu. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu CART. Przykładami mogą być retinopatia cytomagalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy zapalne należy ocenić, a w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiały się w trakcie odbudowy odporności. Jednak czas wystąpienia tych chorób był bardziej zmienny i mogły one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C obserwowano podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem.

Monitorowanie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby zaleca się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C. Szczególna ostrożność jest wymagana na początku i w trakcie prowadzenia skutecznego leczenia wirusa zapalenia wątroby typu B (zgodnie z wytycznymi terapeutycznymi), jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że dolutegravir ani żaden inny lek przeciwwirusowy nie leczy infekcji HIV i że mogą u nich wystąpić infekcje oportunistyczne oraz inne powikłania związane z infekcją HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod dokładną obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z infekcją HIV.

Interakcje leków

Jeśli u pacjenta występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać czynników, które zmniejszają działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwskazowe zawierające magnez/ glin, suplementy diety zawierające żelazo i wapń, wielopierwiastkowe, stymulatory, etywarynina (bez inhibitorów proteazy wspomaganych przez boosting), tipranawir/rytonawir, ryfampycyna, ziele św. Jana oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dolutegravir zwiększa stężenie metformyny. W celu utrzymania kontroli glikemicznej może być konieczna korekta dawki metformyny na początku i na zakończenie leczenia skojarzonego dolutegravirem i metformyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Metformyna jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek podczas jednoczesnego stosowania z dolutegravirem. Kombinacja tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min), dlatego zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metformyny.

Osteonekroza

Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężka immunosupresja, podwyższone BMI), przypadki tej choroby zgłaszano u pacjentów z późnym stadium infekcji HIV i/lub po długotrwałym stosowaniu CART. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich dolegliwości bólowe, ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz podwyższenie poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli choroby i zmiany stylu życia. W przypadku podwyższenia poziomu lipidów w niektórych przypadkach obserwuje się efekt leczenia, podczas gdy nie ma przekonujących dowodów na związek zwiększenia masy ciała z leczeniem. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć zgodnie z wymogami klinicznymi.

Lamiwudyna i dolutegravir

W dwóch dużych randomizowanych badaniach ślepych GEMINI 1 i GEMINI 2 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) badano dwuskładnikowy schemat przyjmowania dolutegraviru w dawce 50 mg raz dziennie oraz lamiwudyny w dawce 300 mg raz dziennie. Ten schemat przeznaczony jest wyłącznie do leczenia infekcji HIV-1 w przypadku braku znanej oporności na inhibitory integrazy lub lamiwudynę lub podejrzenia takiej oporności.

Składniki pomocnicze

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym przed zastosowaniem dolutegraviru należy poinformować o potencjalnym ryzyku wystąpienia wad rurki nerwowej (patrz niżej) oraz ostrzec o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z leczeniem dolutegravirem.

Ciąża

W badaniu wyników porodów w Botswanie stwierdzono niewielki wzrost przypadków wad rurki nerwowej: zarejestrowano 7 przypadków wad rurki nerwowej z 3591 porodów (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) u dzieci, których matki od momentu zapłodnienia przyjmowały schemat leczenia zawierający dolutegravir, w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 porodów (0,11 %; 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) u dzieci, których matki od momentu zapłodnienia przyjmowały schematy leczenia niezawierające dolutegraviru.

Częstość występowania wad rurki nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 urodzeń (0,05–0,1 %). Większość wad rurki nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju embrionalnego po zapłodnieniu (około 6 tygodni po ostatniej miesiączce). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze podczas leczenia dolutegravirem, należy ocenić korzyści i ryzyko związane z przyjmowaniem dolutegraviru oraz rozważyć przejście na inne schematy leczenia przeciwwirusowego, biorąc pod uwagę termin ciąży i krytyczny okres rozwoju wady rurki nerwowej.

Dane przeanalizowane z Rejestru przyjmowania leków przeciwwirusowych w czasie ciąży (Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych wad płodu u ponad 600 kobiet, które przyjmowały dolutegravir w czasie ciąży. Jednak tych danych nie wystarcza, aby rozstrzygnąć kwestię ryzyka wystąpienia wad rurki nerwowej.

W badaniach toksyczności rozrodczej dolutegraviru przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój płodu, w tym wad rurki nerwowej. Dolutegravir przenikał przez łożysko u zwierząt.

Ponad 1000 wyników wpływu dolutegraviru na kobiety w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak zwiększonego ryzyka toksyczności fetoplacentalnej/neonatalnej. Dolutegravir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Dolutegravir przenika przez łożysko u kobiet. U ciężarnych z HIV mediana stężenia dolutegraviru w krwi pępowinowej była około 1,3 razy wyższa niż stężenie w osoczu krwi obwodowej matki.

Informacje dotyczące wpływu dolutegraviru na noworodki są ograniczone.

Karmienie piersią

Dolutegravir wydzielany jest w niewielkich ilościach do mleka matki (średnie stężenie dolutegraviru w mleku matki w stosunku do osocza matki wynosiło 0,033).

Informacje dotyczące wpływu dolutegraviru na noworodków/dzieci są ograniczone.

Kobietom zakażonym HIV nie zaleca się karmienia piersią niemowląt w żadnym wypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Funkcja rozrodcza

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą samców i samic.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu dolutegraviru na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Należy jednak poinformować pacjentów o przypadkach wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia dolutegravirem. Decydując o zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki

Tivikay powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawki

Dorośli

Pacjenci zakażeni HIV-1 bez potwierdzonej dokumentalnie lub klinicznie podejrzewanej oporności na leki z klasy inhibitorów integrAZY

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (jedna tabletka) doustnie raz dziennie.

Dolutegravir może być stosowany dwa razy dziennie w połączeniu z niektórymi lekami (takimi jak efawirenz, nevirapyna, tipranawir/rytonawir lub ryfampycyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci zakażeni HIV-1 z opornością na leki z klasy inhibitorów integrAZY (potwierdzoną dokumentalnie lub klinicznie podejrzewaną)

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (jedna tabletka) dwa razy dziennie.

W przypadku potwierdzonej oporności obejmującej wtórne mutacje Q148 + ≥ 2 z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modelowanie sugeruje, że zwiększenie dawki może być rozważane u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) z powodu progresyjnej oporności na wiele klas (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).
Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru u tych pacjentów należy wziąć pod uwagę oporność na inhibitory integrAZY (patrz podsekcja „Farmakodynamika”).

Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominie dawkę Tivikay, powinien przyjąć ją tak szybko jak to możliwe, o ile następnej dawki nie należy przyjmować w ciągu najbliższych 4 godzin. Jeśli następnej dawki należy przyjąć w ciągu najbliższych 4 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a wrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Dzieci w wieku od 12 lat

Dla dzieci w wieku od 12 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych HIV-1, bez oporności na leki z klasy inhibitorów integrAZY, zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg raz dziennie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dostępnych jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania dolutegraviru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Brak dowodów, że pacjenci w podeszłym wieku wymagają innej dawki niż młodszy dorośli (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym lub ciężkim nasileniu (Clcr (klirens kreatyniny) < 30 ml/min, nie poddawani dializie). Brak danych dotyczących pacjentów poddawanych dializie, choć nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce w tej populacji (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim lub umiarkowanym nasileniu (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Brak danych dotyczących pacjentów z niewydolnością wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C wg skali Childa-Pugh), dlatego dolutegravir należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Stosowanie doustne.

Tivikay można stosować niezależnie od posiłku (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”). W przypadku oporności na leki z klasy inhibitorów integrAZY, Tivikay należy stosować razem z posiłkiem w celu zwiększenia jego działania (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Lek stosuje się u dzieci w wieku od 12 lat. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Tivikay u dzieci poniżej 12 roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić stosowanie Tivikay u dzieci z opornością na inhibitory integrAZY.

Przedawkowanie

Do chwili obecnej doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegraviru jest ograniczone.

Na podstawie ograniczonego doświadczenia z podawaniem pojedynczych wysokich dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie zaobserwowano innych objawów lub oznak poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli to konieczne. Ponieważ dolutegravir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas hemodializy.

Efekty uboczne

Omówienie profilu bezpieczeństwa

Najpoważniejszą niepożądaną reakcją obserwowaną u poszczególnych pacjentów była reakcja nadwrażliwości, obejmująca wysypkę oraz ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Niepożądane reakcje występujące najczęściej podczas leczenia to nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

Wykaz niepożądanych reakcji

Niepożądane reakcje uznane za możliwe powiązane z zastosowaniem dolutegraviru wymieniono według układów narządów oraz bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 7

* Szczególnie u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.

** Zobacz poniżej w podrozdziale „Niektóre reakcje niepożądane”.

*** W połączeniu ze wzrostem stężenia transaminaz.

Niektóre reakcje niepożądane

<Zmiany wyników badań laboratoryjnych biochemicznych>

Wzrost stężenia kreatyniny w surowicy występował w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem i utrzymywał się przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnie odchylenie od wartości wyjściowej wynosiło 9,96 μmol/l. Wzrost stężenia kreatyniny był podobny niezależnie od stosowanego schematu terapii wspomagającej. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

W badaniach fazy III włączano pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C pod warunkiem, że wyjściowe biochemiczne wskaźniki funkcji wątroby nie przekraczały górnej granicy normy (ULN) więcej niż 5-krotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, choć patologiczne zmiany stężeń AST i ALT były wyższe w podgrupie pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C we wszystkich grupach leczonych. Wzrost biochemicznych wskaźników funkcji wątroby odpowiadający syndromowi reaktywacji immunologicznej obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C na początku leczenia dolutegrawirem, szczególnie u tych, u których przerwano leczenie zapalenia wątroby typu B (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Syndrom reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić stan zapalny spowodowany bezobjawowymi lub resztkowymi infekcjami oportunistycznymi. Opisywano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia tych chorób był bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii antyretrowirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu stężenia lipidów i glukozy we krwi (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Na podstawie ograniczonych danych u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg nie odnotowano dodatkowych typów reakcji niepożądanych poza tymi znanymi u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 5 lat.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 lub 90 tabletek powlekanych, w nieprzepuszczalnym białym butelku z polietylenu o wysokiej gęstości, z polipropylenową zakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci oraz folią ochronną z polietylenu. Po 1 butelku w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Glaxo Wellcome S.A., Hiszpania/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Miejsce produkcji i adres działalności

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Hiszpania.

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

Przedstawiciel zgłaszającego

Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraina”.

Miejsce zamieszkania przedstawiciela zgłaszającego

02152, miasto Kijów, prospekt Pawła Tyczyny, budynek 1-W, tel.: (044) 585-51-85, faks: (044) 585-51-92.

Dodatkowo wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku można zgłaszać do spółki z ograniczoną odpowiedzialnością „GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraina” pod numerem telefonu 24-godzinnego (044) 585-51-85 lub na adres e-mail: [email protected].