Tivicay

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TIVICAY™ (TIVICAY™)

Composizione:

Principio attivo: dolutegravir;

Ogni compressa contiene 50 mg di dolutegravir sotto forma di sodio dolutegravir;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, povidone K29/32, steilfumarato sodico, sodio carbossimetilamido amidonico;

rivestimento del compresse: Opadry® II giallo 85F92461.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse gialle, rotonde, biconvesse con incisione «SV 572» su un lato e «50» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Inibitori dell'integrasi. Dolutegravir. Codice ATC J05A J03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando il passaggio di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo replicativo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Attività antivirale in combinazione con altri agenti antivirali

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro quando dolutegravir è stato utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali testati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non sono stati osservati effetti antagonisti tra dolutegravir e adefovir, mentre ribavirina non ha avuto un effetto visibile sull'attività di dolutegravir.

Effetto del siero umano

Nel 100% di siero umano, si è osservato un cambiamento medio di 75 volte del valore di IC (concentrazione inibitoria), con conseguente IC90 corretta per legame proteico pari a 0,064 mcg/ml.

Resistenza

Resistenza in vitro

Per studiare lo sviluppo della resistenza in vitro, sono stati utilizzati passaggi seriali. Utilizzando il ceppo di laboratorio HIV-III, durante 112 giorni di passaggi, le mutazioni sono apparse lentamente, con sostituzioni nei punti S153Y e F, portando a un massimo cambiamento di sensibilità pari a 4 (intervallo 2–4). Queste mutazioni non sono state osservate nei pazienti trattati con dolutegravir durante studi clinici. Nel ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (FC 3) e G193E (così come FC 3). La mutazione E92Q è stata osservata in pazienti con resistenza preesistente a raltegravir che successivamente hanno ricevuto dolutegravir (classificata come mutazione secondaria per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti con colture del sottotipo B, la mutazione R263K è stata osservata in tutte e cinque le colture (dopo 20 settimane o più). Nei sottotipi C (n = 2) e A/G (n = 2), la sostituzione R263K nell'integrasi è stata osservata in una coltura e G118R in due colture. La mutazione R263K è stata riportata in due pazienti trattati con terapia antiretrovirale che non avevano ricevuto inibitori dell'integrasi (INI) e con sottotipi B e C, ma senza effetto sulla sensibilità a dolutegravir in vitro. La mutazione G118R riduceva la sensibilità a dolutegravir in mutanti diretti al sito (FC 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir nello studio di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non hanno influenzato la sensibilità in vitro a dolutegravir come singole mutazioni. Quando le mutazioni classificate come secondarie, associate agli inibitori dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir), sono state aggiunte a queste mutazioni primarie in esperimenti con mutanti diretti al sito, la sensibilità a dolutegravir è rimasta invariata (FC < 2 rispetto al virus "wild-type"), ad eccezione dei casi con mutazioni Q148, in cui in combinazione con note mutazioni secondarie si è osservato un valore FC di 5–10 o superiore. L'impatto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato confermato anche in esperimenti di passaggio con mutanti diretti al sito. In passaggi seriali con il ceppo NL432, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni nascoste N155H o E92Q, non è stata osservata resistenza (il valore FC non è cambiato, rimanendo vicino a 1). D'altro canto, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni nascoste Q148H (FC 1), si è osservata una varietà di mutazioni secondarie con successivo aumento del valore FC a valori > 10.

Il significato clinico del fenotipo (FC rispetto al virus "wild-type") non è stato definito; la resistenza genotipica si è dimostrata un indicatore prognostico migliore dell'esito.

Sono state analizzate 705 colture resistenti a raltegravir per la sensibilità a dolutegravir. Dolutegravir ha mostrato un valore FC ≤ 10 nel 94% delle 705 colture cliniche.

Resistenza in vivo

Nei pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) negli studi di fase IIb e III, non è stata osservata insorgenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi o della classe NRTI (n = 1118, follow-up da 48 a 96 settimane). Nei pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir + lamivudina negli studi GEMINI per 96 settimane (n = 716), non è stato osservato sviluppo di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla classe NRTI.

Nei pazienti con pregresso fallimento terapeutico che non avevano ricevuto farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (studio SAILING), sostituzioni dell'inibitore dell'integrasi sono state osservate in 4 su 354 pazienti (follow-up di 48 settimane) che ricevevano dolutegravir in combinazione con una terapia di base (TB) scelta dall'investigatore. Di questi quattro pazienti, due avevano una sostituzione unica R263K nell'integrasi con un valore massimo FC di 1,93, uno aveva una sostituzione polimorfica V151V/I nell'integrasi con un valore massimo FC di 0,92 e un altro aveva mutazioni preesistenti nell'integrasi, con sospetto di pregresso trattamento con inibitori dell'integrasi o infezione da virus resistente agli inibitori dell'integrasi. La mutazione R263K è stata anche isolata in vitro (vedi sopra).

In presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (studio VIKING-3), a settimana 24, in 32 pazienti (tutti trattati con dolutegravir 50 mg due volte al giorno + farmaci di base ottimizzati) con fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF), sono state identificate le seguenti mutazioni con genotipi appaiati: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) ed E157E/Q (n = 1). La resistenza agli inibitori dell'integrasi sviluppatasi durante il trattamento compare generalmente in pazienti con mutazione Q148 in anamnesi (livello basale o controllo storico). In altri cinque pazienti è stato definito PDVF tra la settimana 24 e la 28, e in 2 di questi 5 pazienti sono state osservate mutazioni emerse durante il trattamento. Le mutazioni emerse durante il trattamento, o combinazioni di mutazioni: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

Nello studio VIKING-4, dolutegravir (più terapia di base ottimizzata) è stato somministrato a soggetti con resistenza genotipica primaria agli inibitori dell'integrasi, identificata nello screening di 30 soggetti. Sono state osservate le stesse mutazioni emerse durante il trattamento riscontrate nello studio VIKING-3.

Effetto sull'elettrocardiogramma

All'applicazione di una dose circa tripla della dose raccomandata di dolutegravir, non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QT.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti precedentemente non trattati

L'efficacia di dolutegravir nei pazienti con infezione da HIV precedentemente non trattati si basa sull'analisi dei dati raccolti fino a 96 settimane da due studi internazionali randomizzati in doppio cieco controllati attivamente (SPRING-2 (ING113086) e SINGLE [ING114467]), e confermata dai dati di 96 settimane di uno studio aperto randomizzato controllato attivamente FLAMINGO (ING114915), nonché dati aggiuntivi dalla fase aperta dello studio SINGLE fino a 144 settimane. L'efficacia di dolutegravir in combinazione con lamivudina negli adulti è confermata dai dati a 96 settimane ottenuti da due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco di non inferiorità della durata di 148 settimane, GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543).

Nello studio SPRING-2 sono stati randomizzati 822 adulti, che hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno o raltegravir (RAL) 400 mg due volte al giorno. Entrambi i farmaci sono stati somministrati con ABC/3TC o TDF/FTC. Le caratteristiche basali dei pazienti erano: età media di 36 anni, 14% donne, 15% non di razza caucasica, 11% coinfetti da virus dell'epatite B e/o C e 2% appartenenti alla classe C secondo la classificazione CDC (Centro per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie degli Stati Uniti). Queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Nello studio SINGLE sono stati randomizzati 833 pazienti, che hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno in combinazione con la combinazione fissa abacavir/lamivudina (DTG + ABC/3TC) oppure la combinazione fissa efavirenz/tenofovir/emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Le caratteristiche basali dei pazienti erano: età media di 35 anni, 16% donne, 32% non di razza caucasica, 7% coinfetti da virus dell'epatite C e 4% appartenenti alla classe C secondo la classificazione CDC. Queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

I punti finali primari e altri risultati degli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (inclusi i risultati per le principali variabili indipendenti basali) sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risposta dei pazienti al trattamento negli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (algoritmo Snapshot, < 50 copie/ml)

* Bilanciato per i fattori di stratificazione iniziali.

† Include i pazienti che hanno modificato la terapia di base in un nuovo classe di farmaci o hanno modificato la terapia di base in modo non consentito dal protocollo o per mancanza di efficacia entro la 48ª settimana (solo nello studio SPRING-2), nonché i pazienti che hanno interrotto il trattamento entro la 48ª settimana a causa di mancanza o perdita di efficacia e i pazienti che hanno avuto ≥ 50 copie nella finestra della 48ª settimana.

‡ La differenza media bilanciata tra i gruppi di trattamento è risultata statisticamente significativa (p < 0,001).

A settimana 48, il dolutegravir era non inferiore al raltegravir e nello studio SINGLE il dolutegravir + ABC/3TC ha superato l'efavirenz/TDF/FTC (p = 0,003), vedere tabella 1. Nello studio SINGLE, il tempo medio fino alla soppressione virale è risultato più breve con il trattamento a base di dolutegravir (28 vs 84 giorni, p < 0,0001; l'analisi era predefinita e corretta per la molteplicità).

A settimana 96, i risultati erano coerenti con quelli osservati a settimana 48. Nel trial SPRING-2, il dolutegravir si è dimostrato non inferiore rispetto al raltegravir (soppressione virale nell'81 % vs 76 % dei pazienti) con un cambiamento medio del conteggio delle cellule CD4 di 276 vs 264 cellule/mm³, rispettivamente. Nello studio SINGLE, il dolutegravir + ABC/3TC ha ulteriormente superato l'EFV/TDF/FTC (soppressione virale nell'80 % vs 72 %, differenza di trattamento 8,0 % (2,3; 13,8), p = 0,006), con un cambiamento medio corretto del conteggio delle cellule CD4 di 325 vs 281 cellule/mm³, rispettivamente.

A settimana 144, nella fase in aperto dello studio SINGLE, la soppressione virologica è stata mantenuta: nel gruppo dolutegravir + ABC/3TC era del 71 %, superiore rispetto al gruppo EFV/TDF/FTC (63 %), con una differenza di trattamento pari a 8,3 (2,0; 14,6).

Nello studio in aperto, randomizzato, attivamente controllato FLAMINGO (ING114915), 484 adulti infetti da HIV-1 senza terapia antiretrovirale precedente sono stati trattati con una dose giornaliera di dolutegravir 50 mg (n = 242) oppure darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una volta al giorno (n = 242), entrambi in combinazione con ABC/3TC o TDF/FTC. All'inizio dello studio, l'età media dei pazienti era di 34 anni, il 15 % erano donne, il 28 % appartenevano a razze non caucasiche, il 10 % aveva infezione da epatite B con infezione concomitante o separata da epatite C e il 3 % apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC; queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento. La soppressione virologica (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo dolutegravir (90 %) è risultata superiore a quella nel gruppo DRV/r (83 %) a settimana 48. La differenza corretta nella proporzione e l'IC 95 % erano pari a 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. A settimana 96, la soppressione virologica nel gruppo dolutegravir (80 %) è risultata superiore rispetto al gruppo DRV/r (68 %), con una differenza di trattamento [DTG-(DRV+RTV)] del 12,4 %; IC 95 % [4,7; 20,2].

Negli studi gemelli, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 148 settimane, GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543), 1433 soggetti adulti infetti da HIV-1, precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale, sono stati randomizzati in due gruppi: uno con uno schema a due farmaci comprendente dolutegravir 50 mg più lamivudina 300 mg una volta al giorno, oppure uno schema a tre farmaci comprendente dolutegravir 50 mg una volta al giorno più la dose fissa di tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). Gli studi hanno incluso soggetti con screening del plasma che ha rivelato una concentrazione di RNA HIV-1 compresa tra 1000 copie/ml e ≤ 500.000 copie/ml. Al momento dell'inclusione, nell'analisi combinata, l'età media dei pazienti era di 33 anni, il 15 % dei partecipanti erano donne, il 31 % appartenevano a razze non caucasiche, il 6 % aveva coinfezione da epatite C e il 9 % era allo stadio 3 secondo la classificazione CDC. Circa un terzo dei pazienti era infetto da sottotipi non-B di HIV; queste caratteristiche erano simili nei gruppi di pazienti trattati in modo diverso. A settimana 48, la soppressione della viremia (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo di pazienti che assumevano dolutegravir più lamivudina non era inferiore a quella del gruppo che assumeva dolutegravir più tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC), come mostrato in tabella 2. I risultati dell'analisi combinata erano coerenti con quelli degli studi singoli, nei quali è stato raggiunto l'endpoint primario (differenza nella proporzione con RNA HIV-1 < 50 copie/ml nel plasma a settimana 48 basata sull'algoritmo "time to loss of virological response"). La differenza corretta è stata di -2,6 % (IC 95 % -6,7; 1,5) per GEMINI-1 e di -0,7 % (IC 95 % -4,3; 2,9) per GEMINI-2, con un limite predefinito di non inferiorità del 10 %.

Tabella 2

Risposta (< 50 copie/ml, analisi puntuale) negli studi GEMINI 1 + 2, dati aggregati

a Aggiustato per i fattori di stratificazione basali: RNA HIV-1 nel plasma (≤ 100.000 copie/ml rispetto a > 100.000 copie/ml) e conteggio delle cellule CD4+ (≤ 200 cellule/mm3 rispetto a > 200 cellule/mm3).

b Confermato livello di RNA HIV-1 nel plasma ≥ 200 copie/ml dopo una precedente soppressione confermata a < 200 copie/ml.

Dopo 96 settimane di studio, i valori nel gruppo che assumeva la combinazione di dolutegravir + lamivudina (86 % < 50 copie/ml di RNA HIV-1 nel plasma [analisi combinata]) non erano inferiori ai valori del gruppo che assumeva la combinazione di dolutegravir + dose fissa di tenofovir/emtricitabina (90 % < 50 copie/ml di RNA HIV-1 nel plasma [analisi combinata]). La differenza aggiustata è stata di -3,4 % (IC 95 %: -6,7; 0,0). I risultati dell'analisi combinata corrispondevano ai risultati dei singoli studi, per i quali era stata raggiunta l'endpoint secondario (differenza nella proporzione di pazienti con < 50 copie/ml di RNA HIV-1 nel plasma alla settimana 96, basata sull'algoritmo Snapshot). La differenza aggiustata è stata di -4,9 (IC 95 %: -9,8; 0,0) nello studio GEMINI-1 e di -1,8 (IC 95 %: -6,4; 2,7) nello studio GEMINI-2, con un limite di non inferiorità predefinito del -10 %. L'aumento medio del conteggio delle cellule T CD4+ alla settimana 96 è stato di 269 nel gruppo che assumeva la combinazione dolutegravir + lamivudina e di 259 nel gruppo che assumeva la combinazione dolutegravir + dose fissa di tenofovir/emtricitabina (FTC/TDF).

Resistenza emergente durante il trattamento in pazienti precedentemente non trattati

Dopo 96 settimane negli studi SPRING-2 e FLAMINGO e dopo 144 settimane di terapia nello studio SINGLE, non è stato osservato alcun caso di resistenza primaria emergente durante il trattamento a inibitori dell'integrasi o a NRTI con l'uso di dolutegravir. A titolo di confronto, è stata osservata la stessa assenza di resistenza nei pazienti trattati con darunavir/ritonavir nello studio FLAMINGO. Nello studio SPRING-2, in quattro pazienti trattati con raltegravir non è stata rilevata alcuna delle principali mutazioni NRTI e una mutazione associata alla resistenza a raltegravir. Nello studio SINGLE, in sei pazienti trattati con EFV/TDF/FTC non sono state osservate mutazioni associate alla resistenza agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) e in uno è emersa una mutazione principale NRTI. Durante 96 settimane negli studi GEMINI-1 e GEMINI-2, non si è verificato alcun caso di sviluppo di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla classe degli NRTI né nel gruppo che assumeva la combinazione dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC), né nel gruppo che assumeva la combinazione dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC).

Pazienti con precedente fallimento terapeutico non precedentemente trattati con inibitori dell'integrasi

In uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco SAILING (ING111762), 719 adulti infetti da HIV precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) sono stati randomizzati per ricevere dolutegravir 50 mg una volta al giorno oppure raltegravir 400 mg due volte al giorno, in aggiunta a un regime di base scelto dagli investigatori, che poteva includere fino a 2 farmaci (incluso almeno un farmaco pienamente attivo). Le caratteristiche basali dei pazienti erano le seguenti: età media di 43 anni, il 32 % erano donne, il 50 % apparteneva a razza non caucasica, il 16 % era coinfetto da virus dell'epatite B e/o C e il 46 % apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. Tutti i pazienti presentavano resistenza ad almeno due classi di farmaci ART e il 49 % aveva resistenza a tre classi di farmaci ART all'inizio dello studio.

I risultati dello studio SAILING a 48 settimane (inclusi i risultati relativi alle variabili primarie di esito) sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risposta dei pazienti al trattamento nello studio SAILING a 48 settimane

(algoritmo Snapshot, < 50 copie/ml)

‡ Bilanciato per i fattori di stratificazione iniziali.

§ 4 pazienti sono stati esclusi dall’analisi di efficacia a causa della mancanza di dati in un singolo centro di ricerca.

* L’indice genotipico di sensibilità (IGS) è stato definito come il numero totale di farmaci ART nel regime di fondo (FR) a cui le colture virali del paziente hanno mostrato sensibilità all’inizio dello studio, in base al test di resistenza genotipica.

† Gli altri gruppi includevano: CRF (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tutti gli altri < 10.

Nello studio SAILING, alla settimana 48 la soppressione della viremia (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo Tivicay (71%) è risultata statisticamente maggiore (p = 0,03) rispetto al gruppo raltegravir (64%).

Un numero statisticamente inferiore di pazienti ha mostrato fallimento terapeutico associato allo sviluppo di resistenza a Tivicay durante il trattamento (4/354, 1%) rispetto a raltegravir (17/361, 5%) (p = 0,003) (per informazioni dettagliate, vedere il paragrafo «Resistenza in vivo»).

Pazienti con precedente fallimento terapeutico che includeva l’uso di un inibitore dell’integrase (e presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrase)

In uno studio multicentrico, aperto, a gruppo singolo (ING112574) denominato VIKING-3, pazienti adulti infettati da HIV-1, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) e con risposta virologica inadeguata, nonché con resistenza a raltegravir e/o elvitegravir attuale o anamnestica, hanno ricevuto Tivicay 50 mg due volte al giorno in aggiunta a un regime di fondo inefficace per 7 giorni, dopodiché l’ART di fondo è stata ottimizzata a partire dal giorno 8. Lo studio ha coinvolto 183 pazienti, di cui 133 presentavano resistenza agli INI al momento dello screening e 50 avevano evidenze anamnestiche di resistenza (ma non al momento dello screening). Raltegravir/elvitegravir faceva parte del regime terapeutico inefficace in corso in 98 dei 183 pazienti (altro regime precedente inefficace negli altri). Le caratteristiche basali dei pazienti erano le seguenti: età media di 48 anni, il 23% delle pazienti erano donne, il 29% non di razza caucasica, e il 20% aveva infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. Il valore medio basale dei linfociti T CD4+ era di 140 cellule/mm³, la durata media della precedente ART era di 14 anni e il 56% dei pazienti apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. All’inizio dello studio, i pazienti presentavano resistenza multipla alle seguenti classi di farmaci ART: il 79% aveva resistenza a ≥ 2 NRTI, il 75% a ≥ 1 NNRTI e il 71% presentava ≥ 2 mutazioni principali associate alla resistenza ai PI; il 62% aveva un virus non-R5.

La riduzione media dell’RNA HIV rispetto al valore basale all’8° giorno (punto finale primario) è stata di 1,4 log10 copie/ml (IC 95% -1,3 – -1,5 log10, p < 0,001). La risposta era correlata al percorso basale di mutazioni INI, come mostrato nella Tabella 4.

Tabella 4

Risposta virologica (giorno 8) dopo 7 giorni di monoterapia funzionale in pazienti in cui RAL/EVG faceva parte del regime terapeutico inefficace al momento dell’analisi, studio VIKING-3

* Di 98 pazienti con RAL/EVG come parte di un regime di fallimento effettivo, 88 presentavano mutazioni primarie INI rilevabili all'inizio del trattamento e all'8° giorno di plasma HIV-RNA per la valutazione.

a Inclusi mutazioni primarie di resistenza all'integrasi: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutazioni secondarie: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Nei pazienti senza mutazioni primarie rilevate all'inizio dello studio (N = 60) (cioè RAL/EVG non faceva parte del regime inefficace al momento dell'analisi), si è osservata una riduzione del carico virale (1,63 log10 copie/ml all'8° giorno).

Dopo la fase di monoterapia funzionale, i pazienti hanno avuto la possibilità di ottimizzare nuovamente il regime di base, se possibile. La frequenza complessiva di risposta dopo 24 settimane di trattamento è stata del 69% (126/183), mantenendosi in generale anche dopo 48 settimane – 116/183 (63%) pazienti con HIV-RNA < 50 copie/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot). Escludendo i pazienti che hanno interrotto il trattamento per inefficacia e quelli con deviazioni principali dal protocollo (errata somministrazione di dolutegravir, uso di farmaci vietati), la cosiddetta "popolazione di risposta virologica" (popolazione VO), la frequenza di risposta è stata del 75% (120/161, 24ª settimana) e del 69% (111/160, 48ª settimana).

La risposta è risultata più debole se la mutazione Q148 era presente all'inizio, specialmente in presenza di ≥ 2 mutazioni secondarie (tabella 5). L'indice fenotipico di sensibilità (IFS) del regime di base ottimizzato (OBR) non è risultato correlato alla risposta né alla 24ª né alla 48ª settimana.

Tabella 5

Risposta al trattamento in base alla resistenza basale, studio VIKING-3. Popolazione VO (HIV-RNA < 50 copie/ml, algoritmo Snapshot)

1 Solo dimostrazione di resistenza agli inibitori dell'integrasi in anamnesi o fenotipica.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

FCI – resistenza combinata genotipica e fenotipica (valutazione complessiva di Monogram Biosciences).

Sulla base dei dati ottenuti dallo studio VIKING-3, la variazione media del conteggio dei linfociti T CD4+ rispetto al valore basale è stata di 61 cellule/mm3 alla 24a settimana e di 110 cellule/mm3 alla 48a settimana.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, VIKING-4 (ING116529), 30 pazienti adulti infetti da HIV-1, con resistenza genotipica primaria agli INI al momento dello screening, sono stati randomizzati a ricevere dolutegravir 50 mg due volte al giorno o placebo, in aggiunta a un regime di trattamento inefficace al momento, per 7 giorni, seguiti da una fase aperta in cui tutti i pazienti hanno ricevuto dolutegravir. All'inizio dello studio, l'età media dei pazienti era di 49 anni, il 20% erano donne, il 58% apparteneva a razze non caucasiche e il 23% aveva una co-infezione da epatite B e/o C. Il livello medio iniziale di CD4+ era di 160 cellule/mm3, la durata media della precedente terapia antiretrovirale (ART) era di 13 anni e il 63% apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. All'inizio dello studio, i soggetti mostravano resistenza multipla di classe all'ART: l'80% aveva ≥ 2 NRTI, il 73% ≥ 1 NNRTI e il 67% ≥ 2 mutazioni principali di PI; l'83% aveva virus non R5. 16 su 30 soggetti erano portatori del virus Q148 all'inizio dello studio. Il criterio primario di efficacia all'8° giorno ha mostrato che dolutegravir alla dose di 50 mg due volte al giorno era più efficace rispetto al placebo, con una differenza media ponderata tra i gruppi di trattamento nel cambiamento rispetto al basale dell'RNA HIV-1 nel plasma pari a -1,2 log10 copie/ml (IC 95% -1,5 – -0,8 log10 copie/ml, p < 0,001). Le risposte all'8° giorno in questo studio controllato con placebo corrispondevano pienamente alle risposte osservate nello studio VIKING-3 (senza controllo con placebo), inclusi i gruppi di resistenza iniziale agli inibitori dell'integrasi. Alla 48a settimana, 12/30 (40%) dei soggetti avevano un RNA HIV-1 < 50 copie/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot).

Nell'analisi combinata degli studi VIKING-3 e VIKING-4 (n = 186, popolazione VO), la proporzione di soggetti con RNA HIV < 50 copie/ml alla 48a settimana è stata del 123/186 (66%). La proporzione di soggetti con RNA HIV < 50 copie/ml è stata del 96/126 (76%) nei soggetti senza mutazioni Q148, del 22/41 (54%) nei soggetti con Q148 + 1 mutazione secondaria e del 5/19 (26%) nei soggetti con Q148 + ≥ 2 mutazioni secondarie.

Bambini

In uno studio multicentrico aperto di fase I/II della durata di 48 settimane (P1093/ING112578) sono stati valutati i parametri di farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di Tivicay in regimi combinati per il trattamento di bambini infetti da HIV-1. I soggetti sono stati stratificati per età per ricevere Tivicay (70 mg/giorno in dosi da 35 mg due volte al giorno, n = 1; 50 mg una volta al giorno, n = 5; 35 mg una volta al giorno, n = 6; 25 mg una volta al giorno, n = 8; 20 mg una volta al giorno, n = 3) più un regime di base ottimizzato (OBR).

Non sono disponibili dati sull'uso nei bambini della combinazione dolutegravir più lamivudina come regime a due farmaci.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di dolutegravir è simile in soggetti sani e in quelli infetti da HIV. La variabilità della PK di dolutegravir è bassa o media. Negli studi di fase I su volontari sani, il CVb% per AUC e Cmax è variato da circa il 20 al 40%, mentre il Cτ è variato dal 30 al 65% in tutti gli studi. La variabilità della PK di dolutegravir è stata maggiore nei pazienti con HIV rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-paziente (CVw%) è più bassa rispetto alla variabilità inter-paziente.

Assorbimento

Dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un valore medio di Tmax pari a 2–3 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento di dolutegravir. La biodisponibilità di dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti con contenuto basso, medio e alto di grassi aumentano l'AUC(0-∞) di dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano il Cmax del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore in condizioni di digiuno. Questo aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente rilevante in pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi. Pertanto, Tivicay deve essere somministrato con il cibo ai pazienti con HIV resistenti agli inibitori dell'integrasi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

La biodisponibilità assoluta di dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione

Dolutegravir presenta un elevato legame ai plasmatici (> 99%), determinato sulla base di dati in vitro. Il volume apparente di distribuzione, basato sull'analisi di popolazione della farmacocinetica, è di 17–20 l nei pazienti con HIV. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività associata al farmaco nel sangue e nel plasma variano da 0,441 a 0,535, indicando un legame minimo della radioattività ai componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta con livelli bassi di albumina sierica (< 35 g/l), come osservabile in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Dolutegravir è stato rilevato nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 pazienti precedentemente non trattati e in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina al momento dell'analisi, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/ml (pari alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore all'IC50).

Dolutegravir è stato rilevato nei tratti genitali maschili e femminili. L'AUC nelle secrezioni cervico-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale era pari al 6–10% del valore corrispondente nel plasma allo stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale era rispettivamente del 7% e del 17% del valore corrispondente nel plasma allo stato stazionario.

Biotrasformazione

Dolutegravir viene principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronidazione mediato dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Dolutegravir circola prevalentemente nel plasma; l'eliminazione renale della sostanza attiva immodificata è molto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale somministrata per via orale viene eliminato immodificato nelle feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente dovuto al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi per formare il composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale somministrata per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide di dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato attraverso ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Interazioni con medicinali

In vitro, dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 o UGT2B7, né dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non è previsto un impatto di dolutegravir sulla farmacocinetica di medicinali substrato dei principali enzimi o trasportatori (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni»).

In vitro, dolutegravir non è stato substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umani.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di dolutegravir è di circa 14 ore. L'eliminazione apparente totale del farmaco dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora nei pazienti con HIV, determinata mediante analisi di popolazione della farmacocinetica.

Linearità/non linearità

La linearità della farmacocinetica di dolutegravir dipende dalla dose e dalla forma farmaceutica. Dopo somministrazione orale della forma farmaceutica compressa, dolutegravir mostra in generale una farmacocinetica non lineare con un aumento inferiore alla proporzione della dose del contenuto plasmatico per dosi da 2 a 100 mg; tuttavia, l'aumento della concentrazione di dolutegravir è proporzionale alla dose per dosi da 25 mg a 50 mg (per compresse). Con una dose di 50 mg due volte al giorno, la concentrazione nell'arco delle 24 ore era approssimativamente doppia rispetto a quella con una dose di 50 mg una volta al giorno.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

In uno studio randomizzato per determinare la dose ottimale, pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto dolutegravir come monoterapia (ING111521). È stata osservata una rapida e dose-dipendente attività antivirale, con una riduzione media dell'RNA HIV-1 di 2,5 log10 all'11° giorno con una dose di 50 mg. Questa risposta antivirale è stata mantenuta per 3–4 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg.

Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza ed efficacia della dose di 100 mg due volte al giorno. Il trattamento concomitante con atazanavir aumenta notevolmente l'esposizione a dolutegravir; pertanto, non deve essere somministrato in combinazione con tale dose elevata, poiché la sicurezza dell'esposizione finale a dolutegravir non è stata stabilita.

Popolazioni speciali

Bambini

La farmacocinetica di dolutegravir in 10 bambini di età ≥ 12 anni, infetti da HIV-1 e in terapia antiretrovirale, mostra che la dose orale di Tivicay di 50 mg una volta al giorno determina concentrazioni di dolutegravir paragonabili a quelle osservate negli adulti che ricevono Tivicay 50 mg una volta al giorno per via orale.

Anziani

L'analisi di popolazione della farmacocinetica di dolutegravir, basata sui dati di adulti infetti da HIV-1, ha mostrato l'assenza di un impatto clinicamente significativo dell'età del paziente sulla concentrazione di dolutegravir.

I dati farmacocinetici di dolutegravir nei pazienti di età > 65 anni sono limitati.

Insufficienza renale

L'eliminazione renale della sostanza attiva immodificata è un percorso secondario di eliminazione di dolutegravir. Uno studio di farmacocinetica di dolutegravir è stato condotto in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e volontari sani del gruppo di controllo. La concentrazione di dolutegravir è diminuita di circa il 40% nei pazienti con grave insufficienza renale. Il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto. Non è considerata necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza renale. Tivicay non è stato studiato in pazienti in trattamento dialitico.

Insufficienza epatica

Dolutegravir viene principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di dolutegravir 50 mg è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e a 8 volontari sani del gruppo di controllo. Sebbene la concentrazione totale di dolutegravir nel plasma fosse simile, nei pazienti con insufficienza epatica di grado moderato si è osservato un aumento di 1,5–2 volte della concentrazione di dolutegravir non legato rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo. Non è considerata necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L'impatto dell'insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di Tivicay non è stato studiato.

Polimorfismo degli enzimi metabolizzanti

Non ci sono evidenze che il polimorfismo comune degli enzimi metabolizzanti abbia un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica di dolutegravir. In una meta-analisi che utilizza campioni di farmacogenomica raccolti negli studi clinici su volontari sani, gli individui con genotipi UGT1A1 (n = 7) che determinano un metabolismo debole di dolutegravir hanno mostrato un clearance di dolutegravir inferiore del 32% e un'AUC superiore del 46% rispetto agli individui con genotipi associati a un metabolismo normale tramite UGT1A1 (n = 41).

Sesso

L'analisi di popolazione della PK, basata sui dati combinati di farmacocinetica degli studi di fase IIb e III negli adulti, non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo del sesso del paziente sulla concentrazione di dolutegravir.

Razza

L'analisi di popolazione della PK, basata sui dati combinati di farmacocinetica degli studi di fase IIb e III negli adulti, non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo della razza del paziente sulla concentrazione di dolutegravir.

Co-infezione da virus dell'epatite B o C

L'analisi di popolazione della farmacocinetica indica che la co-infezione da virus dell'epatite C non ha un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione di dolutegravir. I dati sui pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B sono limitati.

Dati preclinici di sicurezza

Dolutegravir non ha mostrato proprietà mutagene o clastogene nei test in vitro su batteri e cellule di mammiferi coltivate, né nel test del micronucleo in vivo su ratti. Dolutegravir non ha mostrato proprietà cancerogene negli studi a lungo termine su topi e ratti.

Dolutegravir non influisce sulla funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto alla dose di 1000 mg/kg/giorno, la dose più alta testata (24 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'AUC).

Negli studi di tossicità riproduttiva su animali, è stato stabilito che dolutegravir attraversa la placenta.

La somministrazione orale di dolutegravir a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno dal 6° al 17° giorno di gravidanza in femmine gravide di ratto non ha mostrato effetti tossici sulla madre o sul feto né effetti teratogeni (dose 27 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'AUC).

La somministrazione orale di dolutegravir a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno dal 8° al 18° giorno di gravidanza in femmine gravide di coniglio non ha mostrato effetti tossici sul feto né effetti teratogeni (dose 0,40 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'AUC). Nei conigli, effetti tossici sulla madre (riduzione dell'assunzione di cibo, ridotta o assente defecazione/diuresi, riduzione dell'aumento di peso corporeo) sono stati osservati alla dose di 1000 mg/kg (0,40 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell'uomo in pratica clinica, basata sull'AUC).

In uno studio di tossicità su ratti giovani, la somministrazione di dolutegravir ha causato due casi di morte prima dello svezzamento alla dose di 75 mg/kg/giorno. Durante il trattamento prima dello svezzamento, l'aumento medio di peso corporeo in questo gruppo era ridotto, con una riduzione persistente nelle femmine per tutta la durata dello studio dopo lo svezzamento. L'esposizione sistemica a dolutegravir a questa dose (basata sull'AUC) era circa 17–20 volte superiore a quella nella popolazione pediatrica umana con la dose raccomandata. Non sono stati identificati nuovi organi bersaglio nei giovani animali rispetto agli adulti. Alla dose NOAEL (dose senza effetti avversi osservabili) di 2 mg/kg/giorno, i valori di AUC nei ratti giovani al 13° giorno di vita erano circa 3–6 volte superiori a quelli nei pazienti pediatrici con peso corporeo da 3 a < 10 kg (età da 4 settimane a > 6 mesi).

L'impatto del trattamento prolungato giornaliero con alte dosi di dolutegravir è stato valutato in studi di tossicità con dosi ripetute somministrate per via orale a ratti (fino a 26 settimane) e scimmie (fino a 38 settimane). In ratti e scimmie, l'effetto principale di dolutegravir a dosi che producono un'esposizione sistemica rispettivamente circa 21 e 0,82 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata clinicamente nell'uomo (basata sull'AUC) era associato a disturbi di tolleranza o irritazione del tratto gastrointestinale (GI). Poiché i disturbi di tolleranza del GI sono associati all'esposizione locale del principio attivo, i parametri in mg/kg o mg/m2 sono indicatori appropriati di sicurezza per questa tossicità. I disturbi di tolleranza del GI nelle scimmie si sono verificati a una dose 15 volte superiore alla dose equivalente nell'uomo espressa in mg/kg (assumendo un peso corporeo umano di 50 kg) e 5 volte superiore alla dose equivalente nell'uomo espressa in mg/m2, per la dose terapeutica di 50 mg due volte al giorno.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Tivicay è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento degli adulti e dei bambini a partire dai 12 anni di età infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con medicinali con un indice terapeutico stretto che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusa in particolare la fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dolutegravir

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare qualsiasi fattore che possa ridurre la concentrazione di dolutegravir.

Il dolutegravir viene principalmente eliminato attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Il dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella); pertanto, i medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica del dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 6). La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica del dolutegravir (vedere tabella 6).

L'assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni farmaci antiacido (vedere tabella 6).

Effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, il dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non è previsto che il dolutegravir influenzi la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori principali, come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp.

In vitro, il dolutegravir inibisce la proteina renale – trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multiresistente di farmaci e trasportatore di tossine di estrusione 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del clearance della creatinina del 10-14% (la frazione secretiva dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OCT2 o MATE-1 (come la fampridina (nota anche come dalfampridina), la metformina) (vedere tabella 6).

In vitro, il dolutegravir inibisce i trasportatori renali di captazione dei substrati, i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3. Considerato il limitato impatto del tenofovir come substrato sull'farmacocinetica di OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e potenziali con determinati antiretrovirali e altri medicinali sono riportate nella tabella 6, dove l'aumento è indicato con il simbolo ↑, la riduzione con ↓, l'assenza di variazione con ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo con AUC, la concentrazione massima registrata con Cmax e la concentrazione alla fine del periodo di dosaggio con Cτ.

Tabella 6

Interazioni tra farmaci

Bambini

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego

Sebbene sia stato dimostrato che una soppressione efficace del virus mediante terapia antiretrovirale riduce significativamente il rischio di trasmissione sessuale, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure precauzionali per prevenire la trasmissione del virus in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, motivo di particolare preoccupazione

Nel prendere la decisione di utilizzare dolutegravir in caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, si deve considerare che l’attività di dolutegravir è notevolmente ridotta nei pazienti infettati da ceppi virali che presentano le mutazioni secondarie Q148+ ≥ 2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Non è chiaro in quale misura dolutegravir offra un’efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi.

Reazioni di ipersensibilità

Durante l’uso di dolutegravir sono state segnalate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni strutturali e, talvolta, disfunzione d’organo, inclusi gravi eventi epatici. Dolutegravir e altri farmaci che possono causare sospetti di reazioni di ipersensibilità devono essere immediatamente interrotti se si manifestano segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (in particolare eruzioni cutanee gravi o eruzioni accompagnate da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, formazione di vesciche, lesioni orali, congiuntivite, gonfiore del viso, eosinofilia, angioedema). È necessario monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina. Il ritardo nell’interruzione del trattamento con dolutegravir o con altre sostanze attive che possono causare reazioni di ipersensibilità, dopo la comparsa di tali reazioni, può portare a una reazione allergica potenzialmente letale.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano tipicamente nelle prime settimane o mesi dopo l’inizio della TARCC. Esempi appropriati includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Ogni sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune) che si sviluppano durante il recupero immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza di tali malattie segnalate è più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C si è osservato un aumento dei parametri biochimici della funzionalità epatica all’inizio del trattamento con dolutegravir.

Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici della funzionalità epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. È necessaria particolare cautela all’inizio e durante il mantenimento di una terapia efficace contro l’epatite B (secondo le linee guida terapeutiche) quando si inizia la terapia a base di dolutegravir in pazienti infettati dal virus dell’epatite B (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportuniste

I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altro farmaco antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all’infezione da HIV.

Interazioni tra farmaci

Se un paziente presenta resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, è necessario evitare fattori che riducono l’effetto di dolutegravir. Tali fattori includono l’assunzione concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metformina all’inizio e alla fine del trattamento concomitante con dolutegravir e metformina per mantenere il controllo glicemico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La metformina è eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene assunta contemporaneamente a dolutegravir. La combinazione di questi farmaci può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), quindi si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve considerare la possibilità di ridurre la dose di metformina.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia dell’osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati segnalati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata e/o con esposizione prolungata alla TARCC. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico se sviluppano dolore osseo, dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà di movimento.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali modifiche possono essere in parte correlate al controllo della malattia e ai cambiamenti dello stile di vita. Per quanto riguarda l’aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento, mentre non ci sono prove solide di un legame tra aumento di peso e terapia. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato seguendo le raccomandazioni per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in base alle esigenze cliniche.

Lamivudina e dolutegravir

In due ampi studi randomizzati in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»), è stata studiata una terapia a due componenti con dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno. Questo regime è indicato esclusivamente per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla lamivudina.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere informate prima dell’uso di dolutegravir riguardo al potenziale rischio di difetti del tubo neurale (vedere sotto) e devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Se una donna prevede una gravidanza, devono essere valutati i benefici e i rischi del trattamento con dolutegravir.

Gravidanza

Nello studio sulla natalità in Botswana è stato osservato un lieve aumento dei difetti del tubo neurale: 7 casi di difetti del tubo neurale registrati su 3591 parti (0,19%; IC 95% 0,09%, 0,40%) nei bambini di madri che avevano ricevuto un regime contenente dolutegravir dal momento del concepimento, rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%; IC 95% 0,07%, 0,17%) nei bambini di madri che avevano ricevuto regimi non contenenti dolutegravir.

L’incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia tra 0,5 e 1 caso ogni 1000 nati (0,05–0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane dello sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l’ultima mestruazione). Se la gravidanza viene confermata durante il primo trimestre durante il trattamento con dolutegravir, devono essere valutati i benefici e i rischi dell’assunzione di dolutegravir e si deve considerare il passaggio ad altri regimi antiretrovirali, tenendo conto della durata della gravidanza e del periodo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.

I dati analizzati dal registro degli antiretrovirali durante la gravidanza (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di difetti congeniti maggiori in oltre 600 donne che hanno assunto dolutegravir durante la gravidanza. Tuttavia, questi dati non sono sufficienti per risolvere la questione del rischio di difetti del tubo neurale.

Negli studi di tossicità riproduttiva su animali, dolutegravir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo fetale, inclusi difetti del tubo neurale. Dolutegravir attraversa la placenta negli animali.

Oltre 1000 risultati dell’uso di dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza indicano l’assenza di un rischio aumentato di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere utilizzato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il rischio potenziale per il feto.

Dolutegravir attraversa la placenta nelle donne. In donne gravide con HIV, la concentrazione media fetale di dolutegravir nel sangue del cordone ombelicale era circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica periferica nella madre.

Non ci sono dati sufficienti sull’effetto di dolutegravir sui neonati.

Allattamento

Dolutegravir viene escreto nel latte materno in quantità minime (è stato dimostrato che il rapporto medio tra dolutegravir nel latte materno e nel plasma materno è 0,033).

Non ci sono dati sufficienti sull’effetto di dolutegravir su neonati/lattanti.

Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell’HIV.

Funzione riproduttiva

Non ci sono dati sull’effetto di dolutegravir sulla funzione riproduttiva di uomini e donne. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti di dolutegravir sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

Non sono stati condotti studi sulla capacità di dolutegravir di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati quando si decide sulla capacità del paziente di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Tivicay deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti

Pazienti infettati da HIV-1 senza resistenza documentata o clinicamente sospetta ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (una compressa) per somministrazione orale una volta al giorno.

Il dolutegravir può essere somministrato due volte al giorno in caso di co-somministrazione con alcuni farmaci (come efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti infettati da HIV-1 con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (documentata o clinicamente sospetta)

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (una compressa) due volte al giorno.

In presenza di resistenza documentata che comprende le mutazioni secondarie Q148 + ≥ 2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, la modellizzazione suggerisce che un aumento della dose può essere preso in considerazione per i pazienti con opzioni terapeutiche limitate (meno di 2 principi attivi) a causa di resistenza progressiva a più classi (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Nella decisione di utilizzare dolutegravir in questi pazienti, è necessario considerare la resistenza agli inibitori dell'integrasi (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Dose mancata

Se un paziente dimentica di assumere una dose di Tivicay, deve prenderla non appena possibile, a condizione che la dose successiva non debba essere assunta entro le prossime 4 ore. Se la dose successiva deve essere assunta entro le prossime 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata e deve tornare al normale schema posologico.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

Per i bambini di età compresa tra 12 e 17 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, infettati da HIV-1 e senza resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno.

Pazienti anziani

I dati disponibili sull'uso di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono evidenze che questi pazienti richiedano una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a grave (clearance della creatinina, Clcr, < 30 ml/min, non in dialisi). Non sono disponibili dati per i pazienti in dialisi, anche se non ci si aspettano differenze farmacocinetiche in questa popolazione (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classe A o B secondo la scala di Child-Pugh). Non sono disponibili dati per i pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh); pertanto, dolutegravir deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Tivicay può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, Tivicay deve essere assunto contemporaneamente ai pasti per aumentarne l'effetto (in particolare nei pazienti con mutazioni Q148) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini

Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 12 anni. La sicurezza e l'efficacia di Tivicay nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono state studiate. I dati disponibili non sono sufficienti per raccomandare l'uso di Tivicay nei bambini con resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Sovradosaggio

Attualmente l'esperienza di sovradosaggio con dolutegravir è limitata.

Sulla base dell'esperienza limitata con dosi singole elevate (fino a 250 mg in volontari sani), non sono stati osservati sintomi o segni specifici diversi da quelli riportati come reazioni avverse. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con dolutegravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico con monitoraggio adeguato, se necessario. Poiché il dolutegravir è legato in misura significativa alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo mediante emodialisi.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza generale

La reazione avversa più grave osservata in singoli pazienti è stata una reazione di ipersensibilità, che comprendeva eruzioni cutanee e un grave danno epatico (vedere il paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali di impiego"). Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente durante il trattamento sono state nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all'uso di dolutegravir sono elencate per sistemi e organi e per frequenza assoluta di insorgenza. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Tabella 7

* Particolarmente in pazienti con depressione o disturbi psichiatrici anamnestici.

** Vedi sotto nella sezione «Alcune reazioni avverse».

*** In associazione con aumento dei livelli di transaminasi.

Alcune reazioni avverse

Modifiche dei parametri degli esami biochimici di laboratorio

Un aumento del livello sierico di creatinina si è verificato durante la prima settimana di trattamento con dolutegravir ed è stato mantenuto per 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento, la variazione media rispetto al valore basale è stata di 9,96 µmol/l. L'aumento dei livelli di creatinina è stato simile con diversi regimi di trattamento di base. Tali modifiche non sono considerate clinicamente significative poiché non riflettono variazioni della velocità di filtrazione glomerulare.

Infezione concomitante da virus dell'epatite B o C

Negli studi di Fase III sono stati inclusi pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C, a condizione che i parametri biochimici epatici basali non superassero di oltre 5 volte il limite superiore della norma (ULN). In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C è risultato analogo a quello dei pazienti senza infezione concomitante da virus dell'epatite B o C, anche se nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C si sono osservati livelli più elevati di AST e ALT patologicamente alterati in tutte le branche di trattamento. Aumenti dei parametri biochimici di funzionalità epatica, corrispondenti al sindromo da reazione immunitaria, sono stati osservati in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C all'inizio del trattamento con dolutegravir, in particolare in quelli in cui era stato interrotto il trattamento per l'epatite B (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sindrome da reazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono state segnalate anche malattie autoimmuni (ad esempio morbo di Graves e epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio ematico (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini

Sulla base di dati limitati in bambini di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo non inferiore a 40 kg, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle già identificate negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Data di scadenza. 5 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 o 90 compresse rivestite con film in un flacone opaco bianco in polietilene ad alta densità con tappo avvitabile in polipropilene con sistema di sicurezza a prova di bambino e pellicola protettiva in polietilene. Un flacone per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Glaxo Wellcome S.A., Spagna/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spagna.

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

Rappresentante del richiedente

Società a responsabilità limitata «GSK Farmaceutici Ucraina».

Sede del rappresentante del richiedente

02152, Kiev, viale Pavla Tychyny, 1-V, tel: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Inoltre, tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale possono essere segnalati alla società a responsabilità limitata «GSK Farmaceutici Ucraina» al numero telefonico 24 ore su 24 (044) 585-51-85 oppure all'indirizzo email [email protected].