Tivicay

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TIVICAY™

Composición:

Principio activo: dolutegravir;

Cada tableta contiene 50 mg de dolutegravir en forma de dolutegravir sodio;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, povidona K29/32, estearilfumarato sódico, almidón glicolato sódico;

revestimiento de la tableta: Opadry® II amarillo 85F92461.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas amarillas, redondas, biconvexas, con la inscripción «SV 572» en un lado y «50» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Inhibidores de la integrasa. Dolutegravir. Código ATC J05A J03.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa, bloqueando así la etapa de integración del ADN retroviral, esencial en el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales

No se observó ningún efecto antagónico in vitro cuando se combinó dolutegravir con otros antirretrovirales estudiados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Además, no se observaron efectos antagónicos entre dolutegravir y adefovir, y la ribavirina no tuvo un impacto apreciable sobre la actividad del dolutegravir.

Efecto del suero humano

En presencia de un 100 % de suero humano, se observó un cambio promedio de 75 veces en la CI (concentración inhibitoria), resultando en una CI90 ajustada por unión proteica de 0,064 µg/ml.

Resistencia

Resistencia in vitro

Para evaluar el desarrollo de resistencia in vitro, se utilizaron pases seriados. Al emplear la cepa de laboratorio de VIH III, durante 112 días de pases, las mutaciones aparecieron lentamente, con sustituciones en las posiciones S153Y y F, lo que provocó un cambio máximo en la sensibilidad de 4 (rango 2–4). Estas mutaciones no se observaron en pacientes tratados con dolutegravir en estudios clínicos. En la cepa NL432 se detectaron las mutaciones E92Q (FC 3) y G193E (también FC 3). La mutación E92Q se ha observado en pacientes con resistencia previa al raltegravir que posteriormente recibieron dolutegravir (clasificada como mutación secundaria para dolutegravir).

En experimentos posteriores con cultivos del subtipo B, la mutación R263K se observó en los cinco cultivos (a partir de las 20 semanas o más). En los cultivos del subtipo C (n = 2) y A/G (n = 2), el cambio R263K en la integrasa se detectó en un cultivo y la mutación G118R en dos cultivos. Se ha informado de la mutación R263K en dos pacientes que recibieron terapia antirretroviral sin inhibidores de la integrasa (INI) y con subtipos B y C, pero sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. La mutación G118R redujo la sensibilidad al dolutegravir en mutantes dirigidos por sitio (FC 10), pero no se detectó en pacientes tratados con dolutegravir en los estudios de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no afectaron la sensibilidad in vitro al dolutegravir como mutaciones individuales. Cuando se añadieron mutaciones clasificadas como secundarias asociadas a inhibidores de la integrasa (para raltegravir/elvitegravir) a estas mutaciones primarias en experimentos con mutantes dirigidos por sitio, la sensibilidad al dolutegravir permaneció sin cambios (FC < 2 frente al tipo salvaje), excepto en los casos de mutaciones Q148, en los que combinaciones con mutaciones secundarias conocidas mostraron valores de FC de 5–10 o superiores. El impacto de las mutaciones Q148 (H/R/K) también fue confirmado en experimentos de pases con mutantes dirigidos por sitio. En pases seriados con la cepa NL432, partiendo de mutantes dirigidos por sitio con mutaciones ocultas N155H o E92Q, no se observó resistencia (los valores de FC no cambiaron, permaneciendo cercanos a 1). Por otro lado, partiendo de mutantes dirigidos por sitio con mutaciones ocultas Q148H (FC 1), se observó una diversidad de mutaciones secundarias con un posterior aumento del valor de FC a niveles > 10.

No se definió un valor fenotípico clínicamente significativo (FC frente al tipo salvaje); la resistencia genotípica fue un mejor indicador pronóstico del resultado.

Se analizaron 705 cepas resistentes al raltegravir respecto a su sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un valor de FC ≤ 10 en el 94 % de las 705 cepas clínicas.

Resistencia in vivo

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir en combinación con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) en las fases IIb y III, no se observó desarrollo de resistencia a los inhibidores de la integrasa ni a los NRTI (n = 1118, seguimiento de 48–96 semanas). En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir + lamivudina en los estudios GEMINI durante 96 semanas (n = 716), no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasa ni a la clase de NRTI.

En pacientes con fracaso previo al tratamiento, que no habían recibido inhibidores de la integrasa (estudio SAILING), se observaron sustituciones en la integrasa en 4 de 354 pacientes (seguimiento de 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen de fondo (RF) seleccionado por el investigador. De estos cuatro pacientes, dos presentaron una sustitución única en la integrasa R263K con un valor máximo de FC de 1,93, uno presentó una sustitución polimórfica V151V/I con un valor máximo de FC de 0,92, y otro tenía mutaciones previas en la integrasa, considerándose que previamente había recibido inhibidores de la integrasa o que estaba infectado con un virus resistente a estos inhibidores. La mutación R263K también fue identificada in vitro (ver más arriba).

En presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa (estudio VIKING-3), en 32 pacientes con fracaso virológico definido por el protocolo (PDVF) en la semana 24 (todos recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día + fármacos de fondo optimizados), se identificaron las siguientes mutaciones con genotipos emparejados: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) y E157E/Q (n = 1). La resistencia a los inhibidores de la integrasa que surge durante el tratamiento generalmente ocurre en pacientes con antecedentes de la mutación Q148 (nivel basal o control histórico). En otros cinco pacientes se detectó PDVF entre las semanas 24 y 28, y en 2 de estos 5 pacientes se observaron mutaciones emergentes durante el tratamiento. Las mutaciones emergentes durante el tratamiento, o combinaciones de mutaciones: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

En el estudio VIKING-4, se administró dolutegravir (más tratamiento de fondo optimizado) a sujetos con resistencia genotípica primaria a los inhibidores de la integrasa detectada durante el cribado de 30 sujetos. Se observaron las mismas mutaciones emergentes durante el tratamiento que en el estudio VIKING-3.

Efecto sobre el electrocardiograma

No se observó ningún efecto sobre el intervalo QT al administrar una dosis aproximadamente tres veces superior a la dosis recomendada de dolutegravir.

Eficacia clínica y seguridad

Pacientes previamente no tratados

La eficacia del dolutegravir en pacientes infectados con VIH previamente no tratados se basa en el análisis de datos obtenidos durante 96 semanas de dos estudios internacionales aleatorizados, doble ciego y controlados con fármaco activo (SPRING-2 (ING113086) y SINGLE [ING114467]), y fue confirmada por datos de un estudio controlado activo, abierto y aleatorizado de 96 semanas, FLAMINGO (ING114915), así como por datos adicionales de la fase abierta del estudio SINGLE hasta las 144 semanas. La eficacia del dolutegravir en combinación con lamivudina en adultos se confirma con datos de 96 semanas obtenidos de dos estudios aleatorizados, multicéntricos, doble ciego de no inferioridad de 148 semanas, GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543).

En el estudio SPRING-2, se aleatorizaron 822 adultos que recibieron al menos una dosis de dolutegravir 50 mg una vez al día o raltegravir (RAL) 400 mg dos veces al día. Ambos fármacos se administraron con ABC/3TC o TDF/FTC. Las características basales de los pacientes fueron: edad media de 36 años, 14 % mujeres, 15 % no caucásicos, 11 % coinfectados con virus de la hepatitis B y/o C, y 2 % clasificados en clase C según la clasificación del CDC (Centro para el Control y Prevención de Enfermedades de EE. UU.). Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

En el estudio SINGLE, se aleatorizaron 833 pacientes que recibieron al menos una dosis de dolutegravir 50 mg una vez al día en combinación con la combinación fija abacavir/lamivudina (DTG + ABC/3TC) o la combinación fija efavirenz/tenofovir/emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Las características basales de los pacientes fueron: edad media de 35 años, 16 % mujeres, 32 % no caucásicos, 7 % coinfectados con virus de la hepatitis C y 4 % en clase C según la clasificación del CDC. Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Los puntos finales primarios y otros resultados de los estudios SPRING-2 y SINGLE a las 48 semanas (incluyendo resultados según las principales variables independientes basales) se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Respuesta de los pacientes al tratamiento en los estudios SPRING-2 y SINGLE a las 48 semanas (algoritmo Snapshot, < 50 copias/ml)

* Equilibrado para factores de estratificación iniciales.

† Incluye pacientes que cambiaron de FR a una nueva clase de medicamento o que cambiaron de FR no permitido por el protocolo, o por falta de eficacia hasta la semana 48 (solo en el estudio SPRING-2), así como pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 48 por falta o pérdida de eficacia, y pacientes que tuvieron ≥ 50 copias en la ventana de la semana 48.

‡ La diferencia media equilibrada entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p < 0,001).

Dolutegravir no fue inferior a raltegravir en la semana 48, y en el estudio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC superó a efavirenz/TDF/FTC (p = 0,003), véase la tabla 1. En el estudio SINGLE, el tiempo medio hasta la supresión viral fue más corto con dolutegravir (28 frente a 84 días, p < 0,0001; el análisis fue preespecificado y ajustado por multiplicidad).

En la semana 96, los resultados fueron consistentes con los obtenidos en la semana 48. Dolutegravir no fue inferior a raltegravir en el estudio SPRING-2 (supresión viral en el 81 % frente al 76 % de los pacientes) y con un cambio medio en el recuento de linfocitos CD4 de 276 frente a 264 células/mm³, respectivamente. En el estudio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC siguió superando a EFV/TDF/FTC (supresión viral en el 80 % frente al 72 %, diferencia de tratamiento 8,0 % [2,3; 13,8], p = 0,006), con un cambio medio ajustado en el recuento de CD4 de 325 frente a 281 células/mm³, respectivamente.

En la semana 144, durante la fase abierta del estudio SINGLE, se mantuvo la supresión virológica: en el grupo de dolutegravir + ABC/3TC fue del 71 %, superior al grupo EFV/TDF/FTC (63 %), con una diferencia de tratamiento del 8,3 % (2,0; 14,6).

En el estudio abierto, aleatorizado, activo-controlado FLAMINGO (ING114915), 484 adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo recibieron una dosis diaria de dolutegravir 50 mg (n = 242) o darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una vez al día (n = 242), ambos combinados con ABC/3TC o TDF/FTC. La edad media inicial fue de 34 años, el 15 % eran mujeres, el 28 % pertenecían a razas no europeas, el 10 % tenían infección por hepatitis B con o sin coinfección por hepatitis C, y el 3 % pertenecían a la clase C según la CDC; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. La supresión virológica (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de dolutegravir (90 %) fue mayor que en el grupo DRV/r (83 %) en la semana 48 del estudio. La diferencia ajustada en proporción y el IC del 95 % fueron 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. En la semana 96, la supresión virológica en el grupo de dolutegravir (80 %) fue mayor que en el grupo DRV/r (68 %), con una diferencia de tratamiento [DTG-(DRV+RTV)] del 12,4 %; IC del 95 % [4,7; 20,2].

En los estudios idénticos GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543), aleatorizados, doble ciego y de 148 semanas, 1433 adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo fueron aleatorizados en dos grupos: un régimen de dos medicamentos que incluía dolutegravir 50 mg más lamivudina 300 mg una vez al día, o un régimen de tres medicamentos que incluía dolutegravir 50 mg una vez al día más la combinación fija de tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). Los estudios incluyeron sujetos cuya carga viral plasmática en cribado estaba entre 1.000 copias/ml y ≤ 500.000 copias/ml. En el momento de inclusión, en el análisis combinado, la edad media fue de 33 años, el 15 % de los participantes eran mujeres, el 31 % pertenecían a razas no europeas, el 6 % tenían coinfección por hepatitis C y el 9 % presentaban estadio 3 según la clasificación de los CDC. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaban infectados con subtipos no-B del VIH; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. En la semana 48, la supresión de viremia (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo que recibió dolutegravir más lamivudina no fue inferior a la del grupo que recibió dolutegravir más tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC), como se muestra en la tabla 2. Los resultados del análisis combinado fueron coherentes con los resultados de los estudios individuales, alcanzándose el objetivo primario (diferencia en proporción con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en plasma en la semana 48 según algoritmo único). La diferencia ajustada fue de -2,6 % (IC del 95 %: -6,7; 1,5) para GEMINI-1 y -0,7 % (IC del 95 %: -4,3; 2,9) para GEMINI-2, con un límite preestablecido de no inferioridad del 10 %.

Tabla 2

Respuesta (< 50 copias/ml, análisis único) en GEMINI 1 + 2, datos combinados

a Ajustado por los factores de estratificación basales: ARN del VIH-1 en plasma (≤ 100.000 copias/ml frente a > 100.000 copias/ml) y recuento de células CD4+ (≤ 200 cél/mm³ frente a > 200 cél/mm³).

b Confirmación de ARN del VIH-1 en plasma ≥ 200 copias/ml tras una supresión previamente confirmada a < 200 copias/ml.

A las 96 semanas del estudio, los valores en el grupo que recibió la combinación de dolutegravir + lamivudina (86 % < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo [análisis combinado]) fueron no inferiores a los del grupo que recibió la combinación de dolutegravir + dosis fija de tenofovir/emtricitabina (90 % < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo [análisis combinado]). La diferencia ajustada fue de -3,4 % (IC 95 %: -6,7; 0,0). Los resultados del análisis combinado fueron consistentes con los resultados de los estudios individuales, alcanzándose el objetivo secundario (diferencia en la proporción con < 50 copias/ml de ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo en la semana 96 basado en el algoritmo de una sola medición). La diferencia ajustada fue de -4,9 (IC 95 %: -9,8; 0,0) en el estudio GEMINI-1 y de -1,8 (IC 95 %: -6,4; 2,7) en el estudio GEMINI-2, con un límite preestablecido de no inferioridad del -10 %. El aumento medio en el recuento de linfocitos T CD4+ en la semana 96 fue de 269 en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + lamivudina y de 259 en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + dosis fija de tenofovir/emtricitabina (FTC/TDF).

Resistencia emergente durante el tratamiento en pacientes previamente no tratados

A las 96 semanas en los estudios SPRING-2 y FLAMINGO, y a las 144 semanas de tratamiento en el estudio SINGLE, no se observó ningún caso de resistencia primaria emergente durante el tratamiento al inhibidor de la integrasa o a los NRTI con dolutegravir. A modo de comparación, se observó la misma ausencia de resistencia en los pacientes tratados con darunavir/ritonavir en el estudio FLAMINGO. En el estudio SPRING-2, en cuatro pacientes que recibieron raltegravir no se detectó ninguna de las principales mutaciones NRTI y se observó una mutación asociada a resistencia a raltegravir; en el estudio SINGLE, en seis pacientes tratados con EFV/TDF/FTC no se detectaron mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), y en uno se observó una mutación NRTI principal. Durante 96 semanas, en los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2 no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasas ni a la clase de NRTI, ni en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC), ni en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC).

Pacientes con tratamiento previo fallido que no habían recibido inhibidores de la integrasa

En el estudio internacional, multicéntrico y doble ciego SAILING (ING111762), 719 adultos infectados con el VIH que previamente habían recibido tratamiento antirretroviral (TAR) fueron aleatorizados para recibir dolutegravir 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día, junto con un régimen de fondo elegido por el investigador, que podía incluir hasta 2 fármacos (incluyendo al menos un fármaco completamente activo). Las características basales de los pacientes fueron las siguientes: edad media de 43 años, 32 % mujeres, 50 % no caucásicos, 16 % coinfectados con virus de la hepatitis B y/o C, y 46 % clasificados como clase C según la clasificación del CDC. Todos los pacientes presentaban resistencia a al menos dos clases de fármacos antirretrovirales (TAR), y el 49 % tenía resistencia a tres clases de fármacos TAR al inicio.

Los resultados del estudio SAILING a las 48 semanas (incluyendo los resultados según las variables principales de valoración) se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

Respuesta de los pacientes al tratamiento en el estudio SAILING a las 48 semanas

(algoritmo Snapshot, < 50 copias/ml)

‡ Equilibrado por factores de estratificación basales.

§ 4 pacientes fueron excluidos del análisis de eficacia debido a la falta de coherencia en los datos en un centro investigador.

* El Índice Genotípico de Sensibilidad (IGS) se definió como el número total de fármacos de ART en la RFA a los que las cepas virales del paciente mostraron sensibilidad al inicio del estudio, basado en la prueba de resistencia genotípica.

† Otros grupos incluyeron complejo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), todos los demás < 10.

En el estudio SAILING, a la semana 48, la supresión de la viremia (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de Tivicay (71 %) fue estadísticamente mayor (p = 0,03) en comparación con el grupo de raltegravir (64 %).

Un número estadísticamente menor de pacientes presentó fracaso terapéutico asociado con el desarrollo de resistencia a Tivicay durante el tratamiento (4/354, 1 %) en comparación con raltegravir (17/361, 5 %) (p = 0,003) (para obtener información detallada, véase la sección «Resistencia in vivo»).

Pacientes con tratamiento previo fallido que incluía el uso de un inhibidor de la integrasa (y presencia de resistencia a fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa)

En el estudio abierto, multicéntrico, de grupo único VIKING-3 (ING112574), adultos infectados por el VIH-1 que previamente habían recibido terapia antirretroviral (TAR) y que presentaban una respuesta virológica insuficiente, así como resistencia actual o previa a raltegravir y/o elvitegravir, recibieron Tivicay a una dosis de 50 mg dos veces al día junto con un régimen de fondo ineficaz durante 7 días, tras lo cual el tratamiento TAR de fondo fue optimizado a partir del día 8. El estudio incluyó a 183 pacientes, de los cuales 133 presentaban resistencia a los INI en el momento del cribado y 50 tenían evidencia de resistencia previa (pero no en el momento del cribado). Raltegravir/elvitegravir formaba parte del régimen de tratamiento ineficaz actual en 98 de los 183 pacientes (el resto tenía antecedentes de tratamiento previo ineficaz con otros fármacos). Las características basales de los pacientes fueron las siguientes: edad media de 48 años, el 23 % eran mujeres, el 29 % pertenecían a razas no caucásicas y el 20 % presentaban coinfección con el virus de la hepatitis B y/o C. El recuento medio basal de linfocitos CD4+ fue de 140 células/mm³, la duración media del tratamiento TAR previo fue de 14 años y el 56 % de los pacientes pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC. Al inicio del estudio, los pacientes mostraban resistencia múltiple a las siguientes clases de fármacos TAR: el 79 % presentaba resistencia a ≥ 2 NRTI, el 75 % a ≥ 1 NNRTI y el 71 % tenía ≥ 2 mutaciones principales asociadas con resistencia a los IP; el 62 % presentaba virus no R5.

La reducción media del ARN del VIH respecto al valor basal al día 8 (punto final primario) fue de 1,4 log10 copias/ml (IC del 95 %: -1,3 a -1,5 log10, p < 0,001). La respuesta se asoció con la vía mutacional basal de los INI, como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4

Respuesta virológica (día 8) tras 7 días de monoterapia funcional en pacientes en los que RAL/EVG formaba parte del régimen de tratamiento ineficaz en el momento del análisis, estudio VIKING-3

* De 98 pacientes con RAL/EVG como parte del régimen previo fallido, 88 tenían mutaciones primarias detectables de INI al inicio del tratamiento y en el día 8 se obtuvieron muestras de plasma para determinar la carga de ARN del VIH para su evaluación.

a Incluyendo mutaciones primarias de resistencia a la integrasa: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutaciones secundarias: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

En pacientes sin mutaciones primarias detectadas al inicio del estudio (N = 60) (es decir, RAL/EVG no formaba parte del tratamiento ineficaz en el momento del análisis), se observó una reducción de la carga viral (1,63 log10 copias/ml en el día 8).

Tras la fase de monoterapia funcional, los pacientes tuvieron la posibilidad de reoptimizar su régimen de fondo si era posible. La tasa de respuesta global a las 24 semanas de tratamiento fue del 69 % (126/183), y en general se mantuvo a las 48 semanas: 116/183 (63 %) pacientes con ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot). Tras excluir a los pacientes que interrumpieron el tratamiento por falta de eficacia y a aquellos con desviaciones importantes del protocolo (dosis incorrecta de dolutegravir, uso de medicamentos prohibidos), la denominada «población de respuesta virológica» (población VO), la tasa de respuesta fue del 75 % (120/161 a las 24 semanas) y del 69 % (111/160 a las 48 semanas).

La respuesta fue menor si la mutación Q148 estaba presente al inicio, y especialmente en presencia de ≥ 2 mutaciones secundarias (tabla 5). El índice fenotípico de sensibilidad (IFS) del régimen de fondo optimizado (RFO) no estuvo asociado con la respuesta ni a las 24 semanas ni a las 48 semanas.

Tabla 5

Respuesta al tratamiento según la resistencia basal, VIKING-3. Población VO (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml, algoritmo Snapshot)

1 Solo evidencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa en la historia clínica o fenotípicamente.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

CPR – resistencia combinada genotípica y fenotípica (evaluación global de Monogram Biosciences).

Con base en los datos obtenidos del estudio VIKING-3, el cambio medio en el número de linfocitos T CD4+ respecto al valor basal fue de 61 células/mm³ en la semana 24 y de 110 células/mm³ en la semana 48.

En un estudio doble ciego controlado con placebo, VIKING-4 (ING116529), 30 pacientes adultos infectados con VIH-1, que presentaban resistencia genotípica primaria a los INI durante el cribado, fueron aleatorizados para recibir dolutegravir 50 mg dos veces al día o placebo, junto con un régimen de tratamiento ineficaz en ese momento, durante 7 días, seguido de una fase abierta en la que todos los pacientes recibieron dolutegravir. Al inicio del estudio, la edad media de los pacientes fue de 49 años, el 20 % eran mujeres, el 58 % pertenecían a razas no caucásicas y el 23 % tenían coinfección por hepatitis B y/o C. El recuento medio inicial de CD4+ fue de 160 células/mm³, la duración media del tratamiento antirretroviral previo fue de 13 años y el 63 % pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC. Al inicio del estudio, los sujetos mostraron resistencia a múltiples clases de ARV: el 80 % tenía ≥ 2 NRTI, el 73 % ≥ 1 NNRTI y el 67 % ≥ 2 mutaciones principales de IP; el 83 % tenía virus no R5. 16 de los 30 sujetos eran portadores del virus Q148 al inicio del estudio. El criterio principal de eficacia en el día 8 mostró que dolutegravir 50 mg dos veces al día fue más eficaz que el placebo, con una diferencia media ajustada entre los grupos de tratamiento en el cambio respecto al valor basal del ARN del VIH-1 en plasma de -1,2 log10 copias/ml (IC 95 %: -1,5 a -0,8 log10 copias/ml, p < 0,001). Las respuestas en el día 8 en este estudio controlado con placebo fueron completamente coherentes con las respuestas en el estudio VIKING-3 (sin control con placebo), incluyendo las categorías de resistencia inicial a los inhibidores de la integrasa. En la semana 48, 12/30 (40 %) de los sujetos tenían ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot).

En el análisis combinado de los estudios VIKING-3 y VIKING-4 (n = 186, población VO), la proporción de sujetos con ARN del VIH < 50 copias/ml en la semana 48 fue de 123/186 (66 %). La proporción de sujetos con ARN del VIH < 50 copias/ml fue del 96/126 (76 %) en sujetos sin mutaciones Q148, del 22/41 (54 %) en sujetos con Q148 + 1 mutación secundaria y del 5/19 (26 %) en sujetos con Q148 + ≥ 2 mutaciones secundarias.

Infantes

En un estudio multicéntrico abierto de fase I/II de 48 semanas (P1093/ING112578) se evaluaron los parámetros farmacocinéticos, seguridad, tolerabilidad y eficacia del medicamento Tivicay en combinación con regímenes de tratamiento en niños infectados con VIH-1. Los sujetos fueron agrupados por edad para recibir Tivicay (70 mg/día como dosis de 35 mg dos veces al día, n = 1; 50 mg una vez al día, n = 5; 35 mg una vez al día, n = 6; 25 mg una vez al día, n = 8; 20 mg una vez al día, n = 3) más un régimen de fondo optimizado (RFO).

No existen datos sobre el uso en niños de la combinación dolutegravir más lamivudina como esquema de dos fármacos.

Farmacocinética

La farmacocinética (FC) de dolutegravir es similar en personas sanas e infectadas con VIH. La variabilidad de la FC de dolutegravir es baja o moderada. En estudios de fase I en voluntarios sanos, el CVb% para AUC y Cmax osciló entre ~20 y 40 %, y el Cτ entre 30 y 65 % en todos los estudios. La variabilidad de la FC de dolutegravir fue mayor en pacientes infectados con VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw%) es más baja que la variabilidad inter-paciente.

Absorción

Dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un valor medio de Tmax de 2–3 horas tras la ingestión de la tableta.

La ingesta de alimentos aumenta el grado y ralentiza la velocidad de absorción de dolutegravir. La biodisponibilidad de dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron la AUC(0-∞) de dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax a 3, 4 y 5 horas, respectivamente, en comparación con las 2 horas en ayunas. Este aumento en los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente relevante si el paciente presenta cierta resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa. Por tanto, se recomienda administrar Tivicay con alimentos a pacientes infectados con VIH que presenten resistencia a los inhibidores de la integrasa (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No se determinó la biodisponibilidad absoluta de dolutegravir.

Distribución

Dolutegravir tiene una alta capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, según datos obtenidos in vitro. El volumen aparente de distribución, basado en el análisis poblacional de farmacocinética, es de 17–20 l en pacientes infectados con VIH. Las relaciones generales de concentración de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica un mínimo vínculo de la radiactividad con los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

Dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y que en el momento del análisis estaban en un régimen estable de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración de dolutegravir en LCR fue en promedio de 18 ng/ml (nivel comparable con la concentración de la fracción no unida del fármaco en plasma y superior a la IC50).

Dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. La AUC en secreciones cervicovaginales, tejido cervical y tejido vaginal fue del 6–10 % del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio. La AUC en semen y tejido rectal fue del 7 % y 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio.

Biotransformación

Dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por la enzima CYP3A. Dolutegravir circula principalmente en plasma; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es bastante baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta sin cambios en las heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que posteriormente podría descomponerse para formar el compuesto original en la luz intestinal. El 32 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta en la orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito N-dealquilado (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).

Interacción con medicamentos

In vitro, dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC50 > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato glucuroniltransferasas (UGT)1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Basado en estos datos, no se espera que dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de las principales enzimas o transportadores (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

In vitro, dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1 en humanos.

Eliminación

El periodo de semieliminación de dolutegravir es de ~14 horas. El aclaramiento aparente total del fármaco desde el plasma (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados con VIH, según el análisis poblacional de farmacocinética.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la farmacocinética de dolutegravir depende de la dosis y de la forma farmacéutica. Tras la administración oral de la forma farmacéutica en tabletas, dolutegravir muestra generalmente una farmacocinética no lineal con un aumento menos que proporcional a la dosis en el contenido del fármaco en plasma para dosis de 2 a 100 mg; sin embargo, el aumento en la concentración de dolutegravir es proporcional a la dosis cuando se administran dosis de 25 mg a 50 mg (para tabletas). Al administrar 50 mg dos veces al día, la concentración durante 24 horas se duplicó aproximadamente en comparación con la dosis de 50 mg una vez al día.

Relación entre farmacocinética y farmacodinamia

En un estudio aleatorizado para determinar la dosis óptima, pacientes infectados con VIH-1 recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521). Se observó una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis, con una reducción media del ARN del VIH-1 de 2,5 log10 en el día 11 con la dosis de 50 mg. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3–4 días tras la administración de la última dosis en el grupo que recibió 50 mg.

No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la dosis de 100 mg dos veces al día. El tratamiento concomitante con atazanavir aumenta notablemente la exposición a dolutegravir, por lo que no debe usarse en combinación con esta dosis alta, ya que la seguridad del efecto acumulativo de dolutegravir no está establecida.

Poblaciones especiales

Infantes

La farmacocinética de dolutegravir en 10 niños de 12 años o más, infectados con VIH-1 y que recibían terapia antirretroviral, muestra que la dosis oral de Tivicay 50 mg una vez al día produce concentraciones de dolutegravir comparables a las observadas en adultos que recibieron Tivicay 50 mg una vez al día por vía oral.

Pacientes de edad avanzada

El análisis poblacional de la farmacocinética de dolutegravir utilizando datos de adultos infectados con VIH-1 mostró ausencia de impacto clínicamente significativo de la edad del paciente sobre la concentración de dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos de dolutegravir en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Insuficiencia renal

El aclaramiento renal de la sustancia activa sin cambios es una vía secundaria de eliminación de dolutegravir. Se realizó un estudio de farmacocinética de dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos del grupo control. La concentración de dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40 % en pacientes con insuficiencia renal grave. El mecanismo de este fenómeno es desconocido. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Tivicay no ha sido estudiado en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática

Dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática. Se administró una dosis única de dolutegravir 50 mg a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos del grupo control. Aunque la concentración total de dolutegravir en plasma fue similar, en pacientes con insuficiencia hepática moderada se observó un aumento de 1,5 a 2 veces en la concentración de dolutegravir no unido en comparación con voluntarios sanos del grupo control. No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de Tivicay.

Polimorfismo de las enzimas que metabolizan el fármaco

No existen pruebas de que el polimorfismo habitual de las enzimas que metabolizan el fármaco tenga un impacto clínico significativo sobre la farmacocinética de dolutegravir. En un metaanálisis utilizando muestras de farmacogenómica recopiladas en estudios clínicos en voluntarios sanos, individuos con genotipos UGT1A1 (n = 7) que confieren un metabolismo lento de dolutegravir tuvieron un aclaramiento de dolutegravir un 32 % más bajo y una AUC un 46 % más alta en comparación con individuos con genotipos asociados con un metabolismo normal del fármaco por UGT1A1 (n = 41).

Sexo

El análisis poblacional de FC utilizando datos combinados de farmacocinética de estudios de fase IIb y fase III en adultos no mostró impacto clínicamente significativo del sexo del paciente sobre la concentración de dolutegravir.

Raza

El análisis poblacional de FC utilizando datos combinados de farmacocinética de estudios de fase IIb y fase III en adultos no mostró impacto clínicamente significativo de la raza del paciente sobre la concentración de dolutegravir.

Infección concomitante por virus de la hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la infección concomitante por virus de la hepatitis C no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la concentración de dolutegravir. Los datos sobre pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis B son limitados.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

Dolutegravir no mostró propiedades mutagénicas o clastogénicas en ensayos in vitro en bacterias y células cultivadas de mamíferos ni en el ensayo de micronúcleos en ratas in vivo. Dolutegravir no mostró propiedades carcinogénicas en estudios a largo plazo en ratones y ratas.

Dolutegravir no afecta la función reproductiva de machos o hembras de ratas a dosis de hasta 1000 mg/kg/día, la dosis más alta probada (24 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día usada en humanos en la práctica clínica, basada en el parámetro AUC).

En estudios de toxicidad reproductiva en animales, se ha demostrado que dolutegravir atraviesa la placenta.

La administración oral de dolutegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día desde el día 6 al 17 de gestación en hembras de rata preñadas no mostró efecto tóxico sobre la madre ni el feto ni efecto teratogénico (dosis 27 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día usada en humanos en la práctica clínica, basada en el parámetro AUC).

La administración oral de dolutegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día desde el día 8 al 18 de gestación en hembras de conejo preñadas no mostró efecto tóxico sobre el feto ni efecto teratogénico (dosis 0,40 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día usada en humanos en la práctica clínica, basada en el parámetro AUC). En conejos, se observó efecto tóxico sobre la madre (disminución del consumo de alimento, escasa o ausente defecación/diuresis, disminución del aumento de peso corporal) a la dosis de 1000 mg/kg (0,40 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día usada en humanos en la práctica clínica, basada en el parámetro AUC).

En un estudio de toxicidad en ratas juveniles, la administración de dolutegravir provocó dos casos de muerte antes del destete a la dosis de 75 mg/kg/día. Durante la administración del fármaco antes del destete, el incremento medio de peso corporal en este grupo fue reducido, y esta disminución se mantuvo en las hembras durante todo el estudio tras el destete. La exposición sistémica a dolutegravir a esta dosis (basada en AUC) fue aproximadamente 17–20 veces mayor que en la población pediátrica humana con la dosis recomendada. No se identificaron nuevos órganos diana en animales juveniles en comparación con adultos. A la dosis NOAEL (dosis sin efecto adverso observable) de 2 mg/kg/día, los valores de AUC en ratas juveniles en el día 13 tras el nacimiento fueron aproximadamente 3–6 veces superiores a los de pacientes pediátricos con peso corporal de 3 a < 10 kg (edad de 4 semanas a > 6 meses).

El impacto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de dolutegravir se evaluó en estudios de toxicidad por dosis repetidas con administración oral en ratas (hasta 26 semanas) y monos (hasta 38 semanas). En ratas y monos, el principal efecto de dolutegravir a dosis que producen exposición sistémica y son aproximadamente 21 y 0,82 veces superiores, respectivamente, a la dosis de 50 mg dos veces al día usada clínicamente en humanos (basada en AUC), estuvo relacionado con alteraciones en la tolerancia gastrointestinal o irritación del tracto gastrointestinal. Dado que las alteraciones en la tolerancia gastrointestinal (GI) están relacionadas con la administración local del principio activo, los parámetros en mg/kg o mg/m² son indicadores adecuados de seguridad en esta toxicidad. Las alteraciones en la tolerancia GI en monos ocurrieron a una dosis 15 veces superior a la dosis equivalente en humanos expresada en mg/kg (basada en un humano de 50 kg) y 5 veces superior a la dosis equivalente en humanos expresada en mg/m², para la dosis terapéutica de 50 mg dos veces al día.

Características clínicas

Indicaciones

Tivicay está indicado en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos del transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2), incluyendo en particular fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de dolutegravir

Cuando exista resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.

La eliminación de dolutegravir se produce principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. Dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (ver tabla 6). La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (ver tabla 6).

La absorción de dolutegravir se reduce por el efecto de ciertos antiácidos (ver tabla 6).

Efecto de dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos

In vivo, dolutegravir no afecta al midazolam, un sustrato indicador de CYP3A4. Según datos in vivo e in vitro, no se espera que dolutegravir afecte a la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de enzimas o transportadores principales, tales como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.

In vitro, dolutegravir inhibe la proteína renal transportadora de cationes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador múltiple de medicamentos y de extrusión de toxinas 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se ha observado una reducción del aclaramiento de creatinina entre un 10–14 % (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE-1 (como la fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina) (ver tabla 6).

In vitro, dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3. Dado el escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. La inhibición de OAT3 no ha sido estudiada in vivo. Dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OAT3.

Las interacciones establecidas y potenciales con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros fármacos se presentan en la tabla 6, donde el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ.

Tabla 6

Interacciones entre medicamentos

niños

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso

Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante medicamentos antirretrovirales reduce considerablemente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse completamente un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas para evitar la transmisión del virus de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Resistencia a los inhibidores de la integrasa, motivo particular de preocupación

Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir se reduce considerablemente en pacientes infectados con cepas virales que presentan las mutaciones secundarias Q148 + ≥2 de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (véase la sección «Farmacodinámica»). No está claro en qué medida dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de esta resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con dolutegravir, caracterizadas por erupciones cutáneas, cambios sistémicos y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves a nivel hepático. Debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con dolutegravir y otros medicamentos que puedan provocar reacciones de hipersensibilidad si aparecen signos o síntomas de dichas reacciones (incluyendo especialmente erupciones graves o erupciones acompañadas de aumento de las enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la cavidad oral, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia o angioedema). Debe vigilarse el estado clínico, incluyendo el control de las transaminasas hepáticas y la bilirrubina. El retraso en la interrupción del tratamiento con dolutegravir u otras sustancias activas que puedan causar reacciones de hipersensibilidad tras la aparición de dichas reacciones puede conducir al desarrollo de una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de iniciar la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones suelen observarse durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TARV. Ejemplos típicos incluyen la retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciarse el tratamiento. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que pueden aparecer durante la recuperación inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable, y estos fenómenos pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

En algunos pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C se ha observado un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática al comienzo del tratamiento con dolutegravir.

Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos de función hepática en pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C. Especial precaución debe tenerse al iniciar y mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B (según las guías de tratamiento) cuando se inicia un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).

Infecciones oportunistas

Debe advertirse a los pacientes de que dolutegravir ni ningún otro medicamento antirretroviral cura la infección por VIH, y de que pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas a la infección por VIH. Por tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones medicamentosas

Si un paciente presenta resistencia a los inhibidores de la integrasa, deben evitarse factores que reduzcan el efecto de dolutegravir. Entre estos factores se incluye la administración concomitante de medicamentos que disminuyen la concentración de dolutegravir (como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos dietéticos con hierro y calcio, polivitamínicos, estimulantes, etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico y ciertos medicamentos antiepilépticos) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Puede ser necesaria la ajuste de la dosis de metformina al inicio y al final del tratamiento combinado con dolutegravir para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La metformina se elimina por riñón, por lo que es importante controlar la función renal cuando se administra conjuntamente con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45-59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

Osteonecrosis

Aunque la etiología de la osteonecrosis se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de esta enfermedad en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a la TARV. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de consultar al médico si presentan dolor óseo, dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Masa corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y con cambios en el estilo de vida. En cuanto al aumento de los lípidos, en algunos casos se ha demostrado un efecto del tratamiento, aunque no hay pruebas concluyentes de una relación entre el aumento de peso y el tratamiento. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las recomendaciones para el tratamiento del VIH. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse según las necesidades clínicas.

Lamivudina y dolutegravir

En dos estudios aleatorizados grandes y doble ciego, GEMINI 1 y GEMINI 2 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), se evaluó un régimen de dos componentes con dolutegravir 50 mg una vez al día y lamivudina 300 mg una vez al día. Este régimen está indicado únicamente para el tratamiento de la infección por VIH-1 en ausencia de resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa o a lamivudina.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente carece de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

A las mujeres en edad fértil debe informárseles antes de iniciar dolutegravir sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural (véase más abajo) y advertírseles sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

Si una mujer planea quedar embarazada, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento con dolutegravir.

Embarazo

En un estudio sobre resultados perinatales en Botsuana, se observó un ligero aumento de casos de defectos del tubo neural: 7 casos de defectos del tubo neural detectados entre 3591 nacidos (0,19 %; IC del 95 %: 0,09 %, 0,40 %) en hijos de madres que recibieron un régimen que incluía dolutegravir desde el momento de la concepción, en comparación con 21 casos entre 19.361 nacidos (0,11 %; IC del 95 %: 0,07 %, 0,17 %) en hijos de madres que recibieron regímenes sin dolutegravir desde la concepción.

La frecuencia de defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5 y 1 caso por cada 1000 nacidos (0,05-0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente a las 6 semanas tras la última menstruación). Si se confirma el embarazo durante el primer trimestre mientras se está tratando con dolutegravir, deben evaluarse los beneficios y riesgos del tratamiento y considerarse la posibilidad de cambiar a otro régimen antirretroviral, teniendo en cuenta la edad gestacional y el período crítico de desarrollo del defecto del tubo neural.

Los datos analizados del registro de uso de medicamentos antirretrovirales durante el embarazo (Antiretroviral Pregnancy Registry) no indican un riesgo aumentado de malformaciones mayores en más de 600 mujeres que tomaron dolutegravir durante el embarazo. Sin embargo, estos datos son insuficientes para determinar el riesgo de defectos del tubo neural.

En estudios de toxicidad reproductiva en animales, dolutegravir no mostró efectos adversos sobre el desarrollo fetal, incluyendo defectos del tubo neural. Dolutegravir atraviesa la placenta en animales.

Más de 1000 resultados del uso de dolutegravir en mujeres durante el segundo y tercer trimestre del embarazo indican ausencia de riesgo aumentado de toxicidad feto/neonatal. Dolutegravir puede usarse durante el segundo y tercer trimestre del embarazo únicamente si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Dolutegravir atraviesa la placenta en mujeres. En mujeres embarazadas con VIH, la concentración fetal mediana de dolutegravir en sangre del cordón umbilical fue aproximadamente 1,3 veces más alta que la concentración plasmática periférica en la madre.

La información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos es insuficiente.

Lactancia

Dolutegravir se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades (se ha demostrado que la relación media de dolutegravir entre leche materna y plasma materno es de 0,033).

La información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes es insuficiente.

A las mujeres infectadas por el VIH no se les recomienda bajo ninguna circunstancia amamantar a sus bebés, para evitar la transmisión del VIH.

Función reproductiva

No existen datos sobre el efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva en hombres y mujeres. Los estudios en animales no mostraron efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva de machos y hembras.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de dolutegravir para afectar la velocidad de reacción al conducir o manipular maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de mareo durante el tratamiento con dolutegravir. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas al tomar decisiones sobre la capacidad del paciente para conducir o manipular maquinaria.

Vía de administración y dosis

Tivicay debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis

Adultos

Pacientes infectados por VIH-1, sin resistencia documentada o clínicamente sospechada a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) por vía oral una vez al día.

Dolutegravir puede administrarse dos veces al día cuando se utiliza concomitantemente con ciertos medicamentos (como efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes infectados por VIH-1 con resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa (documentada o clínicamente sospechada)

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) dos veces al día.

En caso de resistencia documentada que incluya mutaciones secundarias Q148 + ≥ 2 de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, la modelización sugiere que puede considerarse el aumento de la dosis en pacientes con opciones terapéuticas limitadas (menos de 2 sustancias activas) debido a resistencia progresiva a múltiples clases (ver subsección «Farmacocinética»).
Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en estos pacientes, debe considerarse la resistencia a los inhibidores de la integrasa (ver subsección «Farmacodinámica»).

Dosis olvidada

Si el paciente olvida tomar una dosis de Tivicay, debe tomarla tan pronto como sea posible, siempre que la siguiente dosis no deba tomarse dentro de las próximas 4 horas. Si la siguiente dosis debe tomarse dentro de las próximas 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con su horario habitual de dosificación.

Niños a partir de 12 años

Para niños de 12 a 17 años de edad, con un peso corporal de al menos 40 kg, infectados por VIH-1 y sin resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, la dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada

Hay una cantidad limitada de datos sobre el uso de dolutegravir en pacientes de 65 años o más. No existen evidencias que indiquen que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la de los adultos más jóvenes (ver subsección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina Clcr < 30 ml/min, que no estén en diálisis). No hay datos disponibles para pacientes en diálisis, aunque no se espera que haya diferencias en la farmacocinética en esta población (ver subsección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh), por lo que dolutegravir debe utilizarse con precaución en estos pacientes (ver subsección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Vía oral.

Tivicay puede administrarse independientemente de las comidas (ver subsección «Farmacocinética»). Si existe resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, Tivicay debe administrarse con alimentos para aumentar su efecto (especialmente en pacientes con mutaciones Q148) (ver subsección «Farmacocinética»).

Niños

El medicamento está indicado para niños a partir de 12 años. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Tivicay en niños menores de 12 años o con un peso corporal inferior a 40 kg. No hay suficientes datos para recomendar el uso de Tivicay en niños con resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Sobredosis

Hasta la fecha, la experiencia con sobredosis de dolutegravir es limitada.

Basándose en la experiencia limitada con dosis únicas altas (hasta 250 mg en voluntarios sanos), no se han observado síntomas ni signos adicionales distintos de los indicados como reacciones adversas. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático con vigilancia adecuada, si fuera necesario. Dado que dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas

Perfil de seguridad resumido

La reacción adversa más grave observada en algunos pacientes fue una reacción de hipersensibilidad que incluyó erupción cutánea y afectación hepática grave (ver sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»). Las reacciones adversas que más frecuentemente se presentaron durante el tratamiento fueron náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con la administración de dolutegravir se indican por órganos y sistemas corporales y por frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100), rara (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy rara (< 1/10000).

Tabla 7

* Especialmente en pacientes con depresión o enfermedad psiquiátrica en la historia clínica.

** Véase más abajo en la sección «Algunas reacciones adversas».

*** En combinación con aumento de los niveles de transaminasas.

Algunas reacciones adversas

Alteraciones en los parámetros de los análisis bioquímicos de laboratorio

El aumento del nivel sérico de creatinina ocurrió durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir y se mantuvo durante 48 semanas. Tras 48 semanas de tratamiento, se observó una desviación media respecto al valor basal de 9,96 µmol/l. El aumento de la creatinina fue similar con diferentes regímenes de fondo. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan alteraciones en la velocidad de filtración glomerular.

Infección concomitante por virus de la hepatitis B o C

En los estudios de Fase III, se incluyeron pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C siempre que los parámetros bioquímicos basales de función hepática no superaran más de cinco veces el límite superior de la normalidad (LSN). En general, el perfil de seguridad en pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C fue similar al perfil de seguridad en pacientes sin infección concomitante por virus de la hepatitis B o C, aunque los valores anormales de AST y ALT fueron más elevados en el subgrupo con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C en todos los grupos de tratamiento. Se observó un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática correspondiente al síndrome de reactivación inmune en algunos pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis B y/o C al inicio del tratamiento con dolutegravir, especialmente en aquellos en quienes se había interrumpido el tratamiento contra la hepatitis B (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARCA), puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición notificado es más variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal, así como de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Niños

Basándose en datos limitados en niños a partir de 12 años de edad con un peso corporal no inferior a 40 kg, no se han registrado tipos adicionales de reacciones adversas distintas de las identificadas en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 30 o 90 comprimidos recubiertos con película en un frasco opaco blanco de polietileno de alta densidad con tapón roscado de polipropileno con sistema de seguridad contra apertura por niños y una lámina protectora de polietileno. Un frasco en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Glaxo Wellcome S.A., España/Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, España.

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, Pol. Ind. Allendeduero, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.

Representante del titular

S.A. «GlaxoSmithKline Farmacéutica Ucrania».

Domicilio del representante del titular

02152, Kiev, avenida Pável Tichina, 1-V, teléfono: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Asimismo, todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento pueden notificarse a S.A. «GlaxoSmithKline Farmacéutica Ucrania» a través del teléfono 24 horas (044) 585-51-85 o por correo electrónico a [email protected].