Тиотепа-виста

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТИОТЕПА-ВИСТА

Состав:

действующее вещество: тиотепа;

1 флакон содержит тиотепы 100 мг.

Лекарственная форма.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Алкилирующие агенты. Этиленимины. Тиотепа. Код АТХ L01A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тиотепа является полифункциональным цитотоксическим средством, химически и фармакологически родственным азотистому иприту. Считается, что радиомиметическое действие тиотепы обусловлено высвобождением этилениминовых радикалов, которые, как и при лучевой терапии, нарушают связи ДНК, например, путем алкилирования гуанина по N-7, разрывая связь между пуриновым основанием и сахаром и высвобождая алкилированный гуанин. Клиническая безопасность и эффективность.

Лечение обеспечивает циторедукцию и обратное развитие заболевания. Тиотепа обладает дозолимитирующей токсичностью. При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) терапия должна быть достаточно иммуносупрессивной и миелоаблативной, чтобы преодолеть отторжение трансплантата. Благодаря высоким миелоаблативным характеристикам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоабляцию реципиента, тем самым способствуя приживлению; это компенсирует потерю эффекта «трансплантат против хозяина», связанную с эффектом «трансплантат против лейкемии». Как алкилирующее средство, тиотепа обеспечивает наиболее глубокое подавление роста опухолевых клеток in vitro при наименьшем увеличении концентрации препарата. Из-за отсутствия экстрамедуллярной токсичности, несмотря на повышение дозы выше пределов миелотоксичных доз, тиотепа применяется на протяжении десятилетий в комбинации с другими цитостатическими препаратами при аутологической и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Тиотепа незначительно всасывается из желудочно-кишечного тракта: кислотная нестабильность препятствует пероральному приему тиотепы.

Распределение.

Тиотепа является высоколипофильным соединением. После внутривенного введения концентрация активного вещества в плазме крови соответствует модели с двумя компартментами с фазой быстрого распределения. Объем распределения тиотепы велик и колеблется от 40,8 л/м² до 75 л/м², что указывает на распределение в общей воде организма. Условный объем распределения тиотепы не зависит от введенной дозы. Доля, не связанная с белками плазмы крови, составляет 70–90 %. Сообщалось о незначительной связи тиотепы с гамма-глобулинами и минимальной связи с альбумином (10–30 %).

После внутривенного введения экспозиция препарата в спинномозговой жидкости почти эквивалентна экспозиции в плазме крови; среднее соотношение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в спинномозговой жидкости к плазме крови для тиотепы составляет 0,93. Концентрация в спинномозговой жидкости и плазме крови ТЕПА — первого зарегистрированного активного метаболита тиотепы — превышает концентрацию исходного соединения.

Биотрансформация.

Тиотепа подвергается быстрому и интенсивному метаболизму в печени, метаболиты можно обнаружить в моче уже через 1 час после инфузии. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами, однако роль, которую они играют в противоопухолевой активности тиотепы, до сих пор не установлена. Тиотепа подвергается окислительному десульфурированию с участием изоферментов цитохрома P450 CYP2B и CYP3A до основного и активного метаболита ТЕПА (триэтиленфосфорамид). Общее выведенное количество тиотепы и ее идентифицированных метаболитов составляет 54–100 % общей алкилирующей активности, что указывает на наличие других алкилирующих метаболитов. В ходе превращения конъюгатов гамма-глутамил-L-цистеинилглицина образуются конъюгаты N-ацетилцистеина, конъюгаты гамма-глутамил-L-цистеинилглицина, цистеинилглицина и цистеина. Эти метаболиты в моче не обнаруживаются, и если они образуются, вероятно, выводятся с желчью или быстро превращаются в промежуточные метаболиты в тиотепамеркаптурат.

Выведение.

Общий клиренс тиотепы колебался от 11,4 до 23,2 л/ч/м². Период полувыведения варьировал от 1,5 до 4,1 часа. Идентифицированные метаболиты — ТЕПА, монохлоротепа и тиотепа-меркаптурат — выводятся с мочой. Выведение с мочой тиотепы и ТЕПА завершается через 6 и 8 часов соответственно. Среднее выведение тиотепы и ее метаболитов с мочой составляет 0,5 % для неизмененного препарата и монохлоротепы и 11 % для ТЕПА и тиотепа-меркаптурата.

Линейность/нелинейность.

Нет четких доказательств насыщения метаболических путей клиренса при высоких дозах тиотепы.

Особые популяции.

Педиатрическая популяция.

Фармакокинетика применения высоких доз тиотепы у детей в возрасте от 2 до 12 лет не отличается от фармакокинетики у детей, получавших дозу 75 мг/м², или у взрослых, получавших аналогичные дозы.

Почечная недостаточность.

Влияние почечной недостаточности на выведение тиотепы не оценивалось. Печеночная недостаточность.

Влияние печеночной недостаточности на метаболизм и выведение тиотепы не оценивалось.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной терапии, в комбинации с другими цитотерапевтическими препаратами:

• как подготовительная терапия при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), с или без облучения всего тела;
• для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комплексе с высокими дозами цитотерапевтических препаратов, поддерживаемых трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.
• Период беременности и лактации.
• Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки и с живыми вирусными и бактериальными вакцинами.

Особые меры предосторожности.

Утилизация неиспользованного лекарственного средства или с истёкшим сроком годности.

Препарат ТИОТЕПА-ВИСТА предназначен только для однократного применения. Необходимо свести к минимуму попадание препарата в окружающую среду. Препарат нельзя выбрасывать в канализацию и бытовые отходы. Для утилизации следует использовать так называемую «систему сбора отходов», если таковая имеется. Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические взаимодействия с тиотепой.

Пациентам, получающим иммуносупрессивные цитотерапевтические препараты, нельзя вводить живые вакцины, и между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее трёх месяцев.

Тиотепа метаболизируется с помощью CYP2B6 и CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами CYP2B6 (например, с клопидогрелом и тиклопидином) или с CYP3A4 (например, с азольными противогрибковыми препаратами, макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, и ингибиторами протеазы) может повысить концентрацию тиотепы в плазме крови и потенциально снизить концентрацию активного метаболита ТЕПА. Одновременное применение индукторов цитохрома Р450 (таких как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может ускорить метаболизм тиотепы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови. Поэтому при одновременном применении тиотепы и этих препаратов необходимо тщательно наблюдать за пациентами. Тиотепа является слабым ингибитором CYP2B6 и, таким образом, может потенциально повысить концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с помощью CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид. CYP2B6 катализирует метаболическое превращение циклофосфамида в его активную форму — 4-гидроксициклофосфамид (4-OHCP), поэтому одновременное применение тиотепы может привести к снижению концентрации активного 4-OHCP. Следовательно, при одновременном применении тиотепы и этих препаратов необходимо проводить клинический мониторинг. Противопоказания для одновременного применения.

Вакцина против жёлтой лихорадки: риск смертельного генерализованного заболевания, вызванного вакциной.

В целом, живые вакцины нельзя вводить пациентам, получающим иммуносупрессивные цитотерапевтические препараты, и между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее 3 месяцев.

Одновременное применение не рекомендуется.

Живые ослабленные вакцины (кроме жёлтой лихорадки): риск системного заболевания, возможно, летального. Этот риск возрастает у пациентов, у которых иммунитет уже подавлен основным заболеванием. Вместо этого, если возможно, следует использовать инактивированную вирусную вакцину (например, против полиомиелита).

Фени­тоин. Риск обострения судорог вследствие снижения кишечного всасывания фени­тоина цитотоксическим препаратом или риск усиления токсичности и потери эффективности цитотоксического препарата из-за ускорения метаболизма фени­тоина в печени.

Следует учитывать возможность одновременного применения.

Циклоспорин, такролимус. Избыточная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Алкилирующие цитотерапевтические препараты, включая тиотепу, ингибируют псевдохолинэстеразу плазмы на 35–70 %. Действие сукцинилхолина может быть удлинено на 5–15 минут. Циклофосфамид. Тиотепу нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба препарата присутствуют в одном лечебном комплексе. Тиотепу необходимо вводить после завершения любой инфузии циклофосфамида.

Другие миелосупрессивные или миелотоксические средства. Одновременное применение тиотепы и других миелосупрессивных или миелотоксических средств (например, циклофосфамида, мелфалана, бусульфана, флударабина, треосульфана) может усиливать риск гематологических побочных реакций из-за совпадения профилей токсичности этих препаратов.

Взаимодействие, общее для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышенным риском тромбоза при злокачественных опухолях часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая внутрииндивидуальная вариабельность состояния свёртывания крови при злокачественных опухолях и потенциальное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой цитотерапией требуют увеличения частоты мониторинга международного нормализованного отношения.

Особенности применения.

Лечение тиотепой в рекомендованных дозах приводит к глубокой миелосупрессии, которая развивается у всех пациентов. Возможны тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. В ходе лечения и до достижения восстановления необходимо проводить контроль общего анализа крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и количество тромбоцитов. Поддерживающую терапию тромбоцитов и эритроцитов, а также применение факторов роста, таких как колониестимулирующий фактор гранулоцитов, следует использовать по медицинским показаниям. Во время лечения тиотепой и после трансплантации в течение как минимум 30 дней рекомендуется ежедневный контроль числа лейкоцитов и тромбоцитов.

Следует рассмотреть профилактическое или эмпирическое применение противомикробных средств (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) для профилактики и лечения инфекций в период нейтропении.

Опыт применения тиотепы у пациентов с печеночной недостаточностью не изучался. Поскольку тиотепа метаболизируется в основном в печени, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с нарушениями функции печени, особенно при тяжелой печеночной недостаточности. При лечении таких пациентов рекомендуется регулярный контроль сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации для раннего выявления гепатотоксичности.

Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, три или более циклов химиотерапии или предыдущую трансплантацию стволовых клеток, могут иметь повышенный риск развития веноокклюзионного заболевания печени.

Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе тиотепу следует применять с осторожностью; рекомендуется регулярный контроль функции сердца на протяжении всего периода лечения.

Препарат рекомендуется применять с осторожностью пациентам с заболеваниями почек в анамнезе и проводить периодический контроль функции почек во время терапии тиотепой.

Тиотепа может вызывать токсическое действие на легкие, которое может усугубляться уже существующими эффектами других цитотоксических средств (бусульфан, флударабин и циклофосфамид). Предыдущее облучение головного мозга или краниоспинальное облучение может вызвать серьезные токсические реакции (например, энцефалопатию).

Пациентам необходимо разъяснить возможный повышенный риск возникновения вторичных злокачественных новообразований при применении тиотепы.

Одновременное применение живых ослабленных вакцин (кроме вакцины против жёлтой лихорадки), фенитоина и фосфенитоина не рекомендуется.

Препарат нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба препарата включены в одну лечебную схему. Тиотепу необходимо вводить после завершения любой инфузии циклофосфамида.

При одновременном применении тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 следует тщательно наблюдать за пациентами.

Как и большинство алкилирующих агентов, тиотепа может ухудшить мужскую или женскую фертильность. Мужчины-пациенты должны пройти криоконсервацию спермы до начала терапии и не должны зачинать детей во время лечения и в течение года после его окончания.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а перед началом терапии необходимо провести тест на беременность. Мужчины-пациенты не должны зачинать детей во время лечения и в течение года после его окончания.

Беременность.

Данных по применению лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА во время беременности нет. В доклинических исследованиях было показано, что тиотепа, как и большинство алкилирующих агентов, вызывает эмбриональную летальность и тератогенность. Данный препарат противопоказан во время беременности.

Период лактации.

Неизвестно, выделяется ли тиотепа с грудным молоком. В связи с её фармакологическими свойствами и потенциальной токсичностью для новорождённых кормление грудью противопоказано во время лечения тиотепой.

Фертильность.

Как и большинство алкилирующих агентов, тиотепа может негативно влиять на мужскую и женскую фертильность. Мужчины-пациенты должны пройти криоконсервацию спермы до начала терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА влияет на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Побочные реакции в виде головокружения, головной боли и помутнения зрения могут влиять на эти функции.

Способ применения и дозы.

Перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток применение лекарственного средства должно контролироваться врачом, имеющим соответствующий опыт.

Дозировка.

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА назначается в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами пациентам с гематологическими заболеваниями или солидными опухолями перед ТГСК.

Дозировка лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА для взрослых и педиатрических пациентов определяется в зависимости от типа ТГСК (аутологическая или аллогенная) и заболевания.

Взрослые.

АУТОЛОГИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК).

Гематологические заболевания.

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 125 мг/м²/сут (3,38 мг/кг/сут) до 300 мг/м²/сут (8,10 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 2–4 дней подряд до аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м² (24,32 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМА.

Рекомендуемая доза составляет от 125 мг/м²/сут (3,38 мг/кг/сут) до 300 мг/м²/сут (8,10 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 2–4 дней подряд до аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м² (24,32 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ЦНС).

Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 2 дней подряд перед проведением аутологической ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

Рекомендуемая доза составляет от 150 мг/м²/сут (4,05 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 3 дней подряд перед аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения.

Солидные опухоли.

Рекомендуемая доза при солидных опухолях составляет от 120 мг/м²/сут (3,24 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут), разделённая на одну или две ежедневные инфузии, вводимые в течение 2–5 дней подряд до проведения аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м² (21,62 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

Рекомендуемая доза составляет от 120 мг/м²/сут (3,24 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 3–5 дней подряд до аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м² (21,62 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ОПУХОЛИ ЦНС.

Рекомендуемая доза составляет от 125 мг/м²/сут (3,38 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, вводимые в течение 3–4 дней подряд перед проведением аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РАК ЯИЧНИКОВ.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 2 дней подряд до аутологической ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 500 мг/м² (13,51 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ОПУХОЛИ ГЕРМИНАТИВНЫХ КЛЕТОК.

Рекомендуемая доза составляет от 150 мг/м²/сут (4,05 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 3 дней подряд перед аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м² (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения.

АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК). Гематологические заболевания.

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 185 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) до 481 мг/м²/сут (13 мг/кг/сут), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, вводимые в течение 1–3 дней подряд до аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМА.

Рекомендуемая доза при лимфоме составляет 370 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 суточные инфузии перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения. МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА.

Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 185 мг/м² (5 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛЕЙКЕМИЯ.

Рекомендуемая доза составляет от 185 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) до 481 мг/м²/сут (13 мг/кг/сут), разделённая на одну или две ежедневные инфузии, вводимые в течение 1–2 дней подряд перед аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ТАЛАССЕМИЯ.

Рекомендуемая доза составляет 370 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 ежедневные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

Педиатрические пациенты.

АУТОЛОГИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК).

Солидные опухоли.

Рекомендуемая доза при солидных опухолях составляет от 150 мг/м²/сут (6 мг/кг/сут) до 350 мг/м²/сут (14 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 2–3 последовательных дней до проведения аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м² (42 мг/кг) в течение всего периода лечения. ОПУХОЛИ ЦНС.

Рекомендуемая доза составляет от 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут) до 350 мг/м²/сут (14 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 3 дней подряд перед проведением аутологической ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м² (42 мг/кг) в течение всего периода лечения. АЛЛОГЕННАЯ ТГСК.

Гематологические заболевания.

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 125 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, вводимые в течение 1–3 дней подряд до аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛЕЙКЕМИЯ.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 суточные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ТАЛАССЕМИЯ.

Рекомендуемая доза составляет от 200 мг/м²/сут (8 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 ежедневные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РЕФРАКТЕРНАЯ ЦИТОПЕНИЯ.

Рекомендуемая доза составляет 125 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 3 дней подряд перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Рекомендуемая доза составляет 125 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 суточные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, не превышая общую максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

Особые группы населения.

Нарушения функции почек.

Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Поскольку тиотепа и её метаболиты плохо выводятся с мочой, коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата.

Нарушения функции печени.

Исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку тиотепа метаболизируется преимущественно в печени, следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА у пациентов с нарушениями функции печени, особенно при тяжёлой печеночной недостаточности. Коррекция дозы при временных изменениях показателей функции печени не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста.

Применение тиотепы у пациентов пожилого возраста специально не изучалось. Однако в клинических исследованиях доля пациентов в возрасте 65 лет и старше получала ту же кумулятивную дозу, что и другие пациенты. Коррекция дозы не считалась необходимой.

Способ применения.

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА должно вводиться квалифицированным медицинским персоналом в виде внутривенной инфузии продолжительностью 2–4 часа через центральный венозный катетер. Каждый флакон с 100 мг тиотепы необходимо развести в 10 мл стерильной воды для инъекций. Общий объём восстановленных флаконов для введения следует дополнительно развести в 500 мл натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) раствора для инъекций перед введением (1000 мл, если доза превышает 500 мг). У педиатрических пациентов, если доза ниже 250 мг, соответствующий объём натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) раствора для инъекций может использоваться для получения конечной концентрации тиотепы. Инструкции по разведению и последующему разведению перед применением смотрите ниже.

Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать при работе с препаратом или его введении.
Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА на кожу. Поэтому при приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА случайно попал на кожу, её необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если раствор случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой (см. ниже).

Приготовление ТИОТЕПА-ВИСТА.

Необходимо соблюдать процедуры правильного обращения и утилизации цитостатических лекарственных средств. Все процедуры приготовления требуют строгого соблюдения асептических методов, предпочтительно с использованием защитного кожуха с вертикальным ламинарным потоком воздуха.

Как и при работе с другими цитотоксическими соединениями, необходимо соблюдать осторожность при приготовлении растворов ТИОТЕПА-ВИСТА, чтобы избежать случайного контакта с кожей или слизистыми оболочками. Могут возникнуть местные реакции при случайном попадании раствора лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА. При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор случайно попал на кожу, её необходимо немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если раствор лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Восстановление ТИОТЕПА-ВИСТА 100 мг.

Лекарственное средство ТИОТЕПА-ВИСТА необходимо развести 10 мл стерильной воды для инъекций. С помощью шприца с иглой в асептических условиях набрать 10 мл стерильной воды для инъекций. Ввести содержимое шприца во флакон через резиновую пробку. Извлечь шприц и иглу и перемешать вручную путём многократных переворачиваний. Использовать только бесцветные растворы без каких-либо частиц. Восстановленные растворы иногда могут проявлять опалесценцию — такие растворы всё ещё можно вводить.

Дальнейшее разведение в инфузионном пакете/флаконе.

Приготовленный раствор является гипотоническим, его необходимо дополнительно разбавить перед введением 500 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) раствора для инъекций (1000 мл, если доза превышает 500 мг) или соответствующим объёмом натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %), чтобы получить конечную концентрацию ТИОТЕПА-ВИСТА от 0,5 до 1 мг/мл.

Применение.

Перед введением раствор для инфузии ТИОТЕПА-ВИСТА необходимо визуально проверить на наличие твёрдых частиц. Растворы, содержащие осадок, подлежат утилизации.

Перед и после каждой инфузии катетерную магистраль следует промыть примерно 5 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций.

Инфузионный раствор необходимо вводить пациентам с помощью инфузионного набора, оснащённого встроенным фильтром 0,2 мкм. Фильтрация не влияет на эффективность раствора.

Дети.

Лекарственное средство применяется для лечения детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Симптомы. Опыт передозировки лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА отсутствует. Наиболее важными побочными реакциями, которые можно ожидать при передозировке, являются миелоабляция и панцитопения.

Лечение. Антидота для лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА не существует. Рекомендуется контролировать гематологический профиль крови пациента и применять соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности.

Серьезные токсические эффекты, связанные с гематологической, печеночной и дыхательной системами, рассматривались как ожидаемые последствия лечения и процесса трансплантации. К ним относятся инфекции и болезнь «трансплантат против хозяина», которые, хотя и не связаны напрямую, были основными причинами заболеваемости и смертности, особенно при аллогенной ТГСК.

Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось: инфекции, цитопения, острая болезнь «трансплантат против хозяина» и хроническая болезнь «трансплантат против хозяина», желудочно-кишечные расстройства, геморрагический цистит и воспаление слизистой оболочки. Лейкоэнцефалопатия.

Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии после применения лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА у взрослых и педиатрических пациентов, ранее получавших многократную химиотерапию, включая метотрексат и лучевую терапию. Некоторые случаи имели летальный исход.

Перечень побочных реакций представлен в таблицах ниже.

Взрослые.

Побочные реакции, которые, по крайней мере, возможно, связаны с лечением тиотепой, о которых сообщалось у взрослых пациентов как об отдельных случаях, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке убывания тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Не часто	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Повышенная восприимчивость к инфекциям. Сепсис.		Синдром токсического шока.
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)		Вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением.
Со стороны крови и лимфатической системы	Лейкопения. Тромбоцитопения. Фебрильная нейтропения. Анемия. Панцитопения. Гранулоцитопения.
Со стороны иммунной системы	Острая болезнь «трансплантат против хозяина». Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина».	Гиперчувствительность
Со стороны эндокринной системы		Гипопитуитаризм.
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Анорексия. Снижение аппетита. Гипергликемия.
Со стороны психики	Спутанность сознания. Изменения психического состояния.	Тревожность	Делирий. Нервозность. Галлюцинации. Ажитация.
Со стороны нервной системы	Головокружение. Головная боль. Расплывчатость зрения. Энцефалопатия. Судороги. Парестезии.	Внутримозговая аневризма. Экстрапирамидные расстройства. Когнитивные расстройства. Кровоизлияние в мозг.		Лейкоэнцефалопатия.
Со стороны органов зрения	Конъюнктивит.	Катаракта.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нарушение слуха. Ототоксичность. Шум в ушах.
Со стороны сердца	Аритмия.	Тахикардия. Сердечная недостаточность.	Кардиомиопатия. Миокардит.
Со стороны сосудистой системы	Лимфедема. Артериальная гипертензия.	Кровоизлияния. Эмболия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Синдром идиопатической пневмонии. Эпистаксис.	Отёк лёгких. Кашель. Пневмонит.	Гипоксия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота. Стоматит. Эзофагит. Рвота. Диарея. Диспепсия. Боль в животе. Энтерит. Колит.	Запор. Перфорация желудочно-кишечного тракта. Илеус.	Язвы желудочно-кишечного тракта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Веноокклюзионное заболевание печени. Гепатомегалия. Желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Высыпания. Зуд. Алопеция.	Эритема.	Нарушение пигментации. Эритродермический псориаз.	Тяжёлые токсические реакции кожи, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Боль в спине. Миалгия. Артралгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Геморрагический цистит.	Дизурия. Олигурія. Почечная недостаточность. Цистит. Гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желёз	Азооспермия. Аменорея. Вагинальное кровотечение.	Симптомы менопаузы. Бесплодие женское. Мужское бесплодие.
Общие расстройства и реакции в месте введения	Пирексия. Астения. Озноб. Генерализованный отёк. Воспаление в месте инъекции. Боль в месте инъекции. Воспаление слизистой.	Полиорганная недостаточность. Боль.
Лабораторные показатели	Увеличение массы тела. Повышение билирубина крови. Повышение трансаминаз. Повышение амилазы крови.	Повышение уровня креатинина крови. Повышение мочевины крови. Повышение гамма-глутамилтрансферазы. Повышение щелочной фосфатазы крови. Повышение аспартатаминотрансферазы.

Педиатрические пациенты.

Побочные реакции, которые, по крайней мере, возможно, связаны с применением лекарственного средства ТИОТЕПА-ВИСТА, о которых сообщалось у педиатрических пациентов как об отдельных случаях, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке убывания тяжести. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	Повышенная восприимчивость к инфекциям. Сепсис.	Тромбоцитопеническая пурпура.
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)		Вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением.
Со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения. Фебрильная нейтропения. Анемия. Панцитопения. Гранулоцитопения.
Со стороны иммунной системы	Острая болезнь «трансплантат против хозяина». Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина».
Со стороны эндокринной системы	Гипопитуитаризм. Гипогонадизм. Гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ, метаболизма	Анорексия. Гипергликемия.
Со стороны психики	Изменения психического состояния.	Психические расстройства.
Со стороны нервной системы	Головная боль. Энцефалопатия. Судороги. Кровоизлияние в мозг. Нарушение памяти. Парезы.	Атаксия.	Лейкоэнцефалопатия.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нарушение слуха.
Со стороны сердца	Остановка сердца.	Сердечно-сосудистая недостаточность. Сердечная недостаточность.
Со стороны сосудистой системы	Кровотечение.	Артериальная гипертензия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Пневмонит.	Синдром идиопатической пневмонии. Легочное кровотечение. Отёк лёгких. Эпистаксис. Гипоксия. Остановка дыхания.	Легочная артериальная гипертензия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота. Стоматит. Рвота. Диарея. Боль в животе.	Энтерит. Непроходимость кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Веноокклюзионное заболевание печени.	Печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Высыпания. Эритема. Десквамация. Нарушение пигментации.		Тяжёлые токсические кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Задержка роста.
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Расстройства мочевого пузыря.	Почечная недостаточность. Геморрагический цистит.
Общие расстройства и реакции в месте введения	Пирексия. Воспаление слизистой. Боль. Полиорганная недостаточность.
Лабораторные показатели	Повышение билирубина крови. Повышение трансаминаз. Повышение уровня креатинина в крови. Повышение аспартатаминотрансферазы. Повышение аланинаминотрансферазы.	Повышение содержания мочевины в крови. Нарушение уровня электролитов крови. Повышение коэффициента протромбинового времени.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности. 24 месяца.

После восстановления.

Химическая и физическая стабильность при использовании после растворения была продемонстрирована в течение 8 часов.

Хранить при температуре 2–8 °C.

После разведения.

Химическая и физическая стабильность при использовании после разведения была продемонстрирована в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C и в течение 4 часов при хранении при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после разведения. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и время хранения перед использованием лежит на враче, обычно они не должны превышать вышеуказанные условия после разведения в контролируемых, асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Тиотепа неустойчива в кислой среде.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭйчДаблЮАй фарма сервисез ГмбХ

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Штрассбургер Штрассе 77, Урлоффен, Аппенвайер, Баден-Вюртемберг, 77767, Германия