Tiotepa-Vista
UcrainaIndice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TIOTEPA-VISTA
Composizione:
Principio attivo: tiotepa;
1 flaconcino contiene 100 mg di tiotepa.
Forma farmaceutica.
Polvere per concentrato per soluzione per infusione.
Principali proprietà fisico-chimiche: liofilizzato di colore bianco.
Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antineoplastici. Agenti alchilanti. Etilenammine. Tiotepa. Codice ATC L01A C01.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione.
Tiotepa è un agente citotossico polifunzionale, chimicamente e farmacologicamente affine all'iprite azotata. Si ritiene che l'azione radiomimetica di tiotepa avvenga attraverso il rilascio di radicali etileniminici che, come nella radioterapia, alterano i legami del DNA, ad esempio mediante alchilazione della guanina in N-7, rompendo il legame tra la base purinica e lo zucchero e rilasciando guanina alchilata. Sicurezza ed efficacia clinica.
Il trattamento determina una riduzione citologica e una regressione della malattia. Tiotepa presenta una tossicità dose-limitante. Nell’ambito del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), la terapia deve essere sufficientemente immunosoppressiva e mieloablativa per superare il rigetto del trapianto. Grazie alle sue elevate caratteristiche mieloablative, tiotepa potenzia l’immunosoppressione e la mieloablazione del ricevente, favorendo così l’attecchimento; questo compensa la perdita degli effetti "trapianto contro leucemia", associati all’effetto "trapianto contro ospite". Come agente alchilante, tiotepa determina l’inibizione più profonda della crescita delle cellule tumorali in vitro con il minimo aumento della concentrazione del farmaco. A causa dell’assenza di tossicità extramidollare, nonostante l’aumento della dose oltre i limiti mielotossici, tiotepa è stata utilizzata per decenni in combinazione con altri agenti chemioterapici nei trapianti autologhi e allogenici di cellule staminali ematopoietiche.
Farmacocinetica.
Assorbimento.
Tiotepa è scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale: l’instabilità in ambiente acido impedisce l’assunzione orale di tiotepa.
Distribuzione.
Tiotepa è un composto altamente lipofilo. Dopo somministrazione endovenosa, la concentrazione della sostanza attiva nel plasma sanguigno segue un modello a due compartimenti con una fase di distribuzione rapida. Il volume di distribuzione di tiotepa è ampio e varia da 40,8 l/m² a 75 l/m², indicando una distribuzione nell’acqua corporea totale. Il volume apparente di distribuzione di tiotepa non dipende dalla dose somministrata. La frazione non legata alle proteine plasmatiche è del 70-90%. È stato riportato un legame trascurabile di tiotepa con la gammaglobulina e un legame minimo con l’albumina (10-30%).
Dopo somministrazione endovenosa, l’esposizione al farmaco nel liquido cerebrospinale è quasi equivalente a quella nel plasma sanguigno; il rapporto medio tra l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nel liquido cerebrospinale e quella nel plasma per tiotepa è di 0,93. Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale e nel plasma di TEPA, il primo metabolita attivo identificato di tiotepa, superano quelle del composto originale.
Biotrasformazione.
Tiotepa subisce un metabolismo rapido e intenso nel fegato; i metaboliti possono essere rilevati nell’urina entro un’ora dall’infusione. I metaboliti sono agenti alchilanti attivi, ma il ruolo che svolgono nell’attività antitumorale di tiotepa non è ancora chiaro. Tiotepa subisce un desolforamento ossidativo mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP2B e CYP3A, formando il metabolita principale e attivo TEPA (trietilenfosforamide). La quantità totale escreta di tiotepa e dei suoi metaboliti identificati rappresenta dal 54% al 100% dell’attività alchilante totale, indicando la presenza di altri metaboliti alchilanti. Durante la trasformazione dei coniugati gamma-glutammil-L-cisteinilglicina, si formano coniugati di N-acetilcisteina, coniugati di gamma-glutammil-L-cisteinilglicina, cisteinilglicina e cisteina. Questi metaboliti non sono rilevabili nell’urina e, se formati, probabilmente vengono escreti con la bile o si trasformano rapidamente in metaboliti intermedi come tiotepa-mercapturato.
Eliminazione.
Il clearance totale di tiotepa è variato tra 11,4 e 23,2 l/ora/m². Il tempo di emivita varia da 1,5 a 4,1 ore. I metaboliti identificati TEPA, monoclorotepa e tiotepa-mercapturato sono eliminati con le urine. L’eliminazione urinaria di tiotepa e TEPA si conclude rispettivamente entro 6 e 8 ore. L’escrezione media di tiotepa e dei suoi metaboliti con le urine è dello 0,5% per il farmaco inalterato e monoclorotepa e dell’11% per TEPA e tiotepa-mercapturato.
Linearità/non linearità.
Non ci sono evidenze chiare di meccanismi di saturazione del clearance metabolico a dosi elevate di tiotepa.
Popolazioni speciali.
Popolazione pediatrica.
La farmacocinetica dell’uso di alte dosi di tiotepa nei bambini di età compresa tra 2 e 12 anni non differisce da quella osservata nei bambini che ricevono una dose di 75 mg/m² o negli adulti che ricevono dosi simili.
Insufficienza renale.
L’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di tiotepa non è stato valutato. Insufficienza epatica.
L’impatto dell’insufficienza epatica sul metabolismo e sull’eliminazione di tiotepa non è stato valutato.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
In associazione a una terapia combinata, insieme ad altri agenti chemioterapici:
- come terapia di preparazione in pazienti adulti e pediatrici con malattie ematologiche prima del trapianto allogenico e autologo di cellule staminali ematopoietiche (TSCE), con o senza irradiazione corporea totale;
- per il trattamento di tumori solidi in adulti e bambini in associazione a dosi elevate di agenti chemioterapici, sostenuti dal trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Controindicazioni.
- Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
- Gravidanza e allattamento al seno.
- Somministrazione contemporanea con il vaccino contro la febbre gialla e con vaccini virali o batterici vivi attenuati.
Misure di precauzione particolari.
Smaltimento del medicinale non utilizzato o con data di scadenza scaduta.
Il medicinale Tiotepa-Vista è destinato solo per uso singolo. È necessario ridurre al minimo il rilascio del medicinale nell'ambiente esterno. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, occorre utilizzare un cosiddetto "sistema di raccolta dei rifiuti", se disponibile. Tutti i medicinali non utilizzati o i rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Interazioni specifiche con la tiotepa.
Ai pazienti che ricevono agenti chemioterapici immunosoppressori non devono essere somministrati vaccini vivi attenuati, e tra la sospensione della terapia e la vaccinazione devono trascorrere almeno tre mesi.
La tiotepa è metabolizzata tramite CYP2B6 e CYP3A4. La somministrazione concomitante con inibitori di CYP2B6 (ad esempio, clopidogrel e ticlopidina) o con inibitori di CYP3A4 (ad esempio, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina, claritromicina, telitromicina e inibitori della proteasi) può aumentare la concentrazione plasmatica di tiotepa e potenzialmente ridurre la concentrazione del metabolita attivo TEPA. La somministrazione concomitante con induttori del citocromo P450 (ad esempio, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital) può aumentare il metabolismo della tiotepa, portando a un incremento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo. Pertanto, durante la somministrazione concomitante di tiotepa e di questi medicinali, è necessario monitorare attentamente il paziente. La tiotepa è un debole inibitore di CYP2B6 e, di conseguenza, può potenzialmente aumentare la concentrazione plasmatica di sostanze metabolizzate da CYP2B6, come ifosfamide, tamoxifene, bupropione, efavirenz e ciclofosfamide. CYP2B6 catalizza la trasformazione metabolica della ciclofosfamide nella sua forma attiva 4-idrossiciclofosfamide (4-OHCP); pertanto, la somministrazione concomitante di tiotepa può portare a una riduzione della concentrazione di 4-OHCP attivo. È pertanto necessario effettuare un monitoraggio clinico durante la somministrazione concomitante di tiotepa e di questi medicinali. Controindicazioni per la somministrazione concomitante.
Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata fatale indotta dal vaccino.
In generale, i vaccini vivi attenuati non devono essere somministrati a pazienti in trattamento con agenti chemioterapici immunosoppressori e tra la sospensione della terapia e la vaccinazione devono trascorrere almeno 3 mesi.
La somministrazione concomitante non è raccomandata.
Vaccini virali e batterici vivi attenuati (esclusa la febbre gialla): rischio di malattia sistemica, potenzialmente letale. Tale rischio aumenta nei pazienti con immunosoppressione preesistente dovuta alla patologia di base. In alternativa, se possibile, si dovrebbe utilizzare un vaccino virale inattivato (poliomielite).
Fenitoina. Rischio di peggioramento delle convulsioni dovuto alla riduzione dell'assorbimento intestinale della fenitoina causata dall'agente citotossico, oppure rischio di aumento della tossicità e perdita di efficacia dell'agente citotossico a causa dell'accelerazione del metabolismo epatico della fenitoina.
La somministrazione concomitante deve essere considerata con attenzione.
Ciclosporina, tacrolimus. Eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione. Gli agenti chemioterapici alchilanti, inclusa la tiotepa, inibiscono la pseudocolinesterasi plasmatica del 35-70%. L'effetto del succinilcolina può essere prolungato da 5 a 15 minuti. Ciclofosfamide. La tiotepa non deve essere somministrata contemporaneamente alla ciclofosfamide se entrambi i medicinali sono inclusi nello stesso regime terapeutico. La tiotepa deve essere somministrata dopo il completamento di qualsiasi infusione di ciclofosfamide.
Altri agenti mielosoppressivi o mielotossici. La somministrazione concomitante di tiotepa e di altri agenti mielosoppressivi o mielotossici (ad esempio, ciclofosfamide, melfalan, busulfano, fludarabina, treosulfano) può aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche a causa della sovrapposizione dei profili di tossicità di questi medicinali.
Interazione comune a tutti gli agenti citotossici.
A causa dell'aumentato rischio di trombosi nei pazienti con tumori maligni, spesso viene utilizzata una terapia anticoagulante. L'elevata variabilità intra-individuale dello stato di coagulazione nei tumori maligni e la potenziale interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale richiedono un aumento della frequenza di monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR).
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Il trattamento con tiotepa alle dosi raccomandate determina una profonda mielosoppressione in tutti i pazienti. Possono svilupparsi gravi forme di granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o qualsiasi loro combinazione. Durante il trattamento e fino al recupero è necessario effettuare un controllo ematologico completo, compreso l’analisi differenziale dei leucociti e delle piastrine. Il supporto con piastrine ed eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie di granulociti, devono essere utilizzati secondo indicazione medica. Durante il trattamento con tiotepa e per almeno 30 giorni dopo il trapianto, si raccomanda un controllo giornaliero del numero di leucociti e piastrine.
Va preso in considerazione l’uso profilattico o empirico di agenti antiinfettivi (antibatterici, antimicotici, antivirali) per prevenire e trattare le infezioni durante il periodo di neutropenia.
L’uso della tiotepa non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica. Poiché la tiotepa viene metabolizzata principalmente nel fegato, si raccomanda cautela nel suo utilizzo nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica, in particolare nei pazienti con grave insufficienza epatica. Nei pazienti trattati si raccomanda un controllo regolare delle transaminasi sieriche, della fosfatasi alcalina e della bilirubina dopo il trapianto, al fine di individuare precocemente eventuali epatotossicità.
I pazienti che hanno ricevuto una radioterapia precedente, tre o più cicli di chemioterapia, o un precedente trapianto di cellule staminali, possono avere un rischio aumentato di sviluppare malattia epatica da occlusione venosa.
La tiotepa deve essere somministrata con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiache; si raccomanda un controllo regolare della funzione cardiaca per tutta la durata del trattamento.
Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie renali e si raccomanda un controllo periodico della funzionalità renale durante la terapia con tiotepa.
La tiotepa può causare tossicità polmonare, che può rappresentare un problema aggiuntivo rispetto agli effetti già presenti di altri agenti citotossici (busulfano, fludarabina e ciclofosfamide). Una precedente radioterapia cerebrale o craniospinale può causare gravi reazioni tossiche (ad esempio encefalopatia).
Ai pazienti deve essere spiegato il possibile aumento del rischio di sviluppare neoplasie secondarie con l’uso della tiotepa.
Non è raccomandato l’uso contemporaneo con vaccini vivi attenuati (esclusi i vaccini contro la febbre gialla), fenitoina e fosfenitoina.
Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente al ciclofosfamide se entrambi i farmaci sono presenti nello stesso protocollo terapeutico. La tiotepa deve essere somministrata dopo il completamento di qualsiasi infusione di ciclofosfamide.
Durante l’uso contemporaneo di tiotepa e inibitori del CYP2B6 o del CYP3A4, è necessario osservare attentamente i pazienti.
Come la maggior parte degli agenti alchilanti, la tiotepa può compromettere la fertilità maschile o femminile. Gli uomini devono effettuare la crioconservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia e non devono concepire figli durante il trattamento e per un anno dopo la sua interruzione.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Donne in età fertile/metodi contraccettivi in uomini e donne.
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e deve essere effettuato un test di gravidanza prima dell’inizio della terapia. Gli uomini non devono concepire figli durante il trattamento e per un anno dopo l’interruzione della terapia.
Gravidanza.
Non esistono dati sull’uso del medicinale Tiotepa-Vista durante la gravidanza. Negli studi preclinici è stato dimostrato che la tiotepa, come la maggior parte degli agenti alchilanti, causa letalità embrionale e teratogenicità. Questo medicinale è controindicato durante la gravidanza.
Allattamento.
Non è noto se la tiotepa sia escreta nel latte materno. A causa delle sue proprietà farmacologiche e della sua potenziale tossicità per i neonati, l’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con tiotepa.
Fertilità.
Come la maggior parte degli agenti alchilanti, la tiotepa può avere un effetto negativo sulla fertilità maschile e femminile. Gli uomini devono effettuare la crioconservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.
Il medicinale Tiotepa-Vista influenza la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Gli effetti collaterali come vertigini, cefalea e offuscamento della vista possono influire su tali funzioni.
Modalità di somministrazione e dosaggio.
Prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, l'assunzione del medicinale deve essere controllata da un medico esperto.
Dosaggio.
Il medicinale Tiotepa-Vista viene somministrato in combinazione con altri agenti chemioterapici a pazienti affetti da malattie ematologiche o tumori solidi prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche (SCT).
Il dosaggio di Tiotepa-Vista per adulti e pazienti pediatrici è determinato in base al tipo di trapianto (autologo o allogenico) e alla patologia.
Adulti.
TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE (SCT).
Malattie ematologiche.
La dose raccomandata nelle malattie ematologiche varia da 125 mg/m²/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 300 mg/m²/giorno (8,10 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 2-4 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 900 mg/m² (24,32 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
LINfOMA.
La dose raccomandata varia da 125 mg/m²/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 300 mg/m²/giorno (8,10 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 2-4 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 900 mg/m² (24,32 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
LINfOMA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC).
La dose raccomandata è di 185 mg/m²/giorno (5 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 2 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, senza superare la dose cumulativa massima totale di 370 mg/m² (10 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
MIELOMA MULTIPLO.
La dose raccomandata varia da 150 mg/m²/giorno (4,05 mg/kg/giorno) a 250 mg/m²/giorno (6,76 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 3 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
Tumori solidi.
La dose raccomandata nei tumori solidi varia da 120 mg/m²/giorno (3,24 mg/kg/giorno) a 250 mg/m²/giorno (6,76 mg/kg/giorno), suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate per 2-5 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 800 mg/m² (21,62 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
CANCRO AL SENO.
La dose raccomandata varia da 120 mg/m²/giorno (3,24 mg/kg/giorno) a 250 mg/m²/giorno (6,76 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 3-5 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 800 mg/m² (21,62 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
TUMORI DEL SNC.
La dose raccomandata varia da 125 mg/m²/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 250 mg/m²/giorno (6,76 mg/kg/giorno), suddivisa in 1 o 2 infusioni giornaliere, somministrate per 3-4 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
CANCRO OVARICO.
La dose raccomandata è di 250 mg/m²/giorno (6,76 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 2 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, senza superare la dose cumulativa massima totale di 500 mg/m² (13,51 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
TUMORI DELLE CELLULE GERMINALI.
La dose raccomandata varia da 150 mg/m²/giorno (4,05 mg/kg/giorno) a 250 mg/m²/giorno (6,76 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 3 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
TRAPIANTO ALOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE (SCT). Malattie ematologiche.
La dose raccomandata nelle malattie ematologiche è compresa tra 185 mg/m²/giorno (5 mg/kg/giorno) e 481 mg/m²/giorno (13 mg/kg/giorno), suddivisa in 1 o 2 infusioni giornaliere, somministrate per 1-3 giorni consecutivi prima del trapianto allogenico, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 555 mg/m² (15 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
LINfOMA.
La dose raccomandata nel linfoma è di 370 mg/m²/giorno (10 mg/kg/giorno), suddivisa in 2 infusioni giornaliere prima del trapianto allogenico, senza superare la dose cumulativa massima totale di 370 mg/m² (10 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
MIELOMA MULTIPLO.
La dose raccomandata è di 185 mg/m²/giorno (5 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola prima del trapianto allogenico, senza superare la dose cumulativa massima totale di 185 mg/m² (5 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
LEUCEMIA.
La dose raccomandata varia da 185 mg/m²/giorno (5 mg/kg/giorno) a 481 mg/m²/giorno (13 mg/kg/giorno), suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate per 1-2 giorni consecutivi prima del trapianto allogenico, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 555 mg/m² (15 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
TALASSEMIA.
La dose raccomandata è di 370 mg/m²/giorno (10 mg/kg/giorno), suddivisa in 2 infusioni giornaliere prima del trapianto allogenico, senza superare la dose cumulativa massima totale di 370 mg/m² (10 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
Pazienti pediatrici.
TRAPIANTO AUTOLOGO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE (SCT).
Tumori solidi.
La dose raccomandata nei tumori solidi varia da 150 mg/m²/giorno (6 mg/kg/giorno) a 350 mg/m²/giorno (14 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 2-3 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 1050 mg/m² (42 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
TUMORI DEL SNC.
La dose raccomandata varia da 250 mg/m²/giorno (10 mg/kg/giorno) a 350 mg/m²/giorno (14 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 3 giorni consecutivi prima del trapianto autologo, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 1050 mg/m² (42 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
TRAPIANTO ALOGENICO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE (SCT).
Malattie ematologiche.
La dose raccomandata nelle malattie ematologiche è compresa tra 125 mg/m²/giorno (5 mg/kg/giorno) e 250 mg/m²/giorno (10 mg/kg/giorno), suddivisa in 1 o 2 infusioni giornaliere, somministrate per 1-3 giorni consecutivi prima del trapianto allogenico, in combinazione con altri agenti chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima totale di 375 mg/m² (15 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
LEUCEMIA.
La dose raccomandata è di 250 mg/m²/giorno (10 mg/kg/giorno), suddivisa in 2 infusioni giornaliere prima del trapianto allogenico, senza superare la dose cumulativa massima totale di 250 mg/m² (10 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
TALASSEMIA.
La dose raccomandata varia da 200 mg/m²/giorno (8 mg/kg/giorno) a 250 mg/m²/giorno (10 mg/kg/giorno), suddivisa in 2 infusioni giornaliere prima del trapianto allogenico, senza superare la dose cumulativa massima totale di 250 mg/m² (10 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
CITOPENIA REFRATTARIA.
La dose raccomandata è di 125 mg/m²/giorno (5 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 3 giorni consecutivi prima del trapianto allogenico, senza superare la dose cumulativa massima totale di 375 mg/m² (15 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
MALATTIE GENETICHE.
La dose raccomandata è di 125 mg/m²/giorno (5 mg/kg/giorno) sotto forma di infusione giornaliera singola, somministrata per 2 giorni consecutivi prima del trapianto allogenico, senza superare la dose cumulativa massima totale di 250 mg/m² (10 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
ANEMIA FALCIFORME.
La dose raccomandata è di 250 mg/m²/giorno (10 mg/kg/giorno), suddivisa in 2 infusioni giornaliere prima del trapianto allogenico, senza superare la dose cumulativa massima totale di 250 mg/m² (10 mg/kg) durante tutto il periodo di trattamento.
Gruppi particolari di popolazione.
Compromissione renale.
Studi in pazienti con insufficienza renale non sono stati condotti. Poiché tiotepa e i suoi metaboliti sono scarsamente eliminati con le urine, non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale.
Compromissione epatica.
Studi in pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti. Poiché tiotepa è principalmente metabolizzata nel fegato, si raccomanda cautela nell'uso di Tiotepa-Vista in pazienti con compromissione epatica, specialmente in caso di insufficienza epatica grave. Non si raccomanda modifica della dose in caso di alterazioni transitorie degli indici epatici.
Pazienti anziani.
L'uso di tiotepa nei pazienti anziani non è stato specificamente studiato. Tuttavia, negli studi clinici, i pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto la stessa dose cumulativa degli altri pazienti. Non è stato ritenuto necessario alcun aggiustamento posologico.
Modalità di somministrazione.
Il medicinale Tiotepa-Vista deve essere somministrato da personale medico qualificato mediante infusione endovenosa della durata di 2-4 ore attraverso un catetere venoso centrale. Ogni flacone da 100 mg di tiotepa deve essere ricostituito con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Il volume totale dei flaconi ricostituiti deve essere ulteriormente diluito in 500 ml di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 9 mg/ml, 0,9%) prima della somministrazione (1000 ml se la dose supera 500 mg). Nei pazienti pediatrici, se la dose è inferiore a 250 mg, può essere usato un volume appropriato di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 9 mg/ml, 0,9%) per ottenere la concentrazione finale di tiotepa. Per le istruzioni sulla diluizione e ulteriore diluizione prima della somministrazione, vedere di seguito.
Precauzioni da adottare prima della manipolazione o somministrazione del medicinale.
Possono verificarsi reazioni locali in seguito a contatto accidentale del medicinale Tiotepa-Vista con la pelle. Pertanto, durante la preparazione della soluzione per infusione, si raccomanda l'uso di guanti. Se la soluzione di Tiotepa-Vista entra accidentalmente a contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone. Se la soluzione entra accidentalmente a contatto con le membrane mucose, queste devono essere accuratamente risciacquate con acqua (vedere di seguito).
Preparazione di Tiotepa-Vista.
È necessario osservare le procedure di manipolazione e smaltimento appropriate per i medicinali antineoplastici. Tutte le procedure di preparazione richiedono un rigoroso rispetto delle tecniche asettiche, preferibilmente utilizzando un'armadietto protettivo con flusso laminare verticale.
Come per altri composti citotossici, si raccomanda cautela durante la manipolazione e la preparazione delle soluzioni di Tiotepa-Vista per evitare contatti accidentali con la pelle o le membrane mucose. Possono verificarsi reazioni locali in seguito a contatto accidentale con la soluzione di Tiotepa-Vista. Durante la preparazione della soluzione per infusione, si raccomanda l'uso di guanti. Se la soluzione entra accidentalmente a contatto con la pelle, questa deve essere immediatamente e accuratamente lavata con acqua e sapone. Se la soluzione di Tiotepa-Vista entra accidentalmente a contatto con le membrane mucose, queste devono essere accuratamente risciacquate con acqua.
Ricostituzione di Tiotepa-Vista 100 mg.
Il medicinale Tiotepa-Vista deve essere ricostituito con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. In condizioni asettiche, utilizzando una siringa con ago, prelevare 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Iniettare il contenuto della siringa nel flacone attraverso il tappo di gomma. Rimuovere la siringa e l'ago e mescolare manualmente mediante ripetuti capovolgimenti. Utilizzare esclusivamente soluzioni incolori e prive di particelle. Le soluzioni ricostituite possono talvolta presentare opalescenza, ma possono comunque essere somministrate.
Ulteriore diluizione nel sacchetto/flacone per infusione.
La soluzione preparata è ipotonica e deve essere ulteriormente diluita prima della somministrazione con 500 ml di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 9 mg/ml, 0,9%) (1000 ml se la dose supera 500 mg) o con un volume appropriato di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per ottenere una concentrazione finale di Tiotepa-Vista compresa tra 0,5 e 1 mg/ml.
Somministrazione.
Prima della somministrazione, la soluzione per infusione di Tiotepa-Vista deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle solide. Le soluzioni contenenti sedimenti devono essere smaltite.
Il catetere deve essere risciacquato con circa 5 ml di soluzione fisiologica (cloruro di sodio 9 mg/ml, 0,9%) prima e dopo ogni infusione.
La soluzione per infusione deve essere somministrata al paziente mediante un set per infusione dotato di filtro integrato da 0,2 μm. La filtrazione non influisce sull'efficacia della soluzione.
Nei bambini.
Il medicinale è indicato per il trattamento dei bambini (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).
Sovradosaggio.
Sintomi. Non esiste esperienza di sovradosaggio con Tiotepa-Vista. Le reazioni avverse più rilevanti previste in caso di sovradosaggio sono mieloablazione e pancitopenia.
Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per Tiotepa-Vista. Si raccomanda il monitoraggio ematologico e misure di supporto appropriate.
Effetti indesiderati.
Riepilogo del profilo di sicurezza.
Effetti tossici gravi correlati ai sistemi ematologico, epatico e respiratorio sono stati considerati conseguenze attese del trattamento e del processo di trapianto. Tra questi rientrano infezioni e malattia del trapianto contro l'ospite, che, sebbene non direttamente correlate, sono state le principali cause di morbosità e mortalità, in particolare nei trapianti allogenici di CSE.
Le reazioni avverse più comuni riportate sono: infezioni, citopenia, malattia acuta del trapianto contro l'ospite e malattia cronica del trapianto contro l'ospite, disturbi gastrointestinali, cistite emorragica e mucosite. Leucoencefalopatia.
Sono stati osservati casi di leucoencefalopatia dopo l'impiego del medicinale Tiotepa-Vista in pazienti adulti e pediatrici precedentemente sottoposti a chemioterapia multipla, inclusa metotrexate e radioterapia. Alcuni casi si sono conclusi con esito fatale.
L'elenco delle reazioni avverse è riportato nelle tabelle seguenti.
Adulti.
Le reazioni avverse, almeno possibilmente correlate al trattamento con tioTEPA, riportate in pazienti adulti come singoli casi, sono elencate di seguito per classi di organi e frequenza. All'interno di ogni categoria, la frequenza delle reazioni avverse è presentata in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
| Classe sistemico-organica |
Molto frequente |
Frequente |
Non frequente |
Frequenza non nota |
| Infezioni e infestazioni |
Predisposizione aumentata alle infezioni. Setticemia. |
Sindrome da shock tossico. |
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| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) |
Neoplasia maligna secondaria correlata al trattamento. |
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| Patologie del sangue e del sistema linfatico |
Leucopenia. Trombocitopenia. Neutropenia febbrile. Anemia. Pancitopenia. Granulocitopenia. |
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| Patologie del sistema immunitario |
Malattia del trapianto contro l'ospite acuta. Malattia del trapianto contro l'ospite cronica. |
Ipersensibilità |
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| Patologie del sistema endocrino |
Ipopituitarismo. |
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia. Diminuzione dell'appetito. Iperglicemia. |
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| Patologie del sistema nervoso |
Confusione mentale. Alterazioni dello stato psichico. |
Ansia |
Delirio. Irritabilità. Allucinazioni. Agitazione. |
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| Patologie del sistema nervoso |
Vertigini. Cefalea. Offuscamento della vista. Encefalopatia. Convulsioni. Pararestesie. |
Aneurisma intracranico. Disturbi extrapiramidali. Disturbi cognitivi. Emorragia cerebrale. |
Leucoencefalo-patia. |
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| Patologie dell'occhio |
Congiuntivite. |
Cataratta. |
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| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
Disturbi dell'udito. Ototossicità. Acufene. |
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| Patologie cardiache |
Aritmia. |
Tachicardia. Insufficienza cardiaca. |
Cardiomiopatia. Miocardite. |
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| Patologie vascolari |
Linfedema. Ipertensione arteriosa. |
Emorragie. Embolia. |
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| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Sindrome da polmonite idiopatica. Epistassi. |
Edema polmonare. Tosse. Pneumonite. |
Ipossia. |
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| Patologie gastrointestinali |
Nausea. Stomatite. Esofagite. Vomito. Diarrhea. Dispepsia. Dolore addominale. Enterite. Colite. |
Stitichezza. Perforazione del tratto gastrointestinale. Ileo. |
Ulcerazioni del tratto gastrointestinale. |
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| Patologie epatiche e biliari |
Malattia veno-occlusiva epatica. Epatomegalia. Ictericia. |
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| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea. Prurito. Alopecia. |
Eritema. |
Alterazioni della pigmentazione. Psoriasi eritrodermica. |
Reazioni cutanee tossiche gravi, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore alla schiena. Mialgia. Artralgia. |
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| Patologie renali e urinarie |
Cistite emorragica. |
Disuria. Oliguria. Insufficienza renale. Cistite. Ematuria. |
||
| Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria |
Azospermia. Amenorrea. Sanguinamento vaginale. |
Sintomi da menopausa. Infertilità femminile. Infertilità maschile. |
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| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Pirexia. Astenia. Brividi. Edema generalizzato. Infiammazione nel sito di iniezione. Dolore nel sito di iniezione. Infiammazione della mucosa. |
Insufficienza multiorgano. Dolore. |
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| Esami di laboratorio |
Aumento di peso. Aumento della bilirubina ematica. Aumento delle transaminasi. Aumento dell'amilasi ematica. |
Aumento della creatinina ematica. Aumento dell'urea ematica. Aumento della gamma-glutamiltransferasi. Aumento della fosfatasi alcalina ematica. Aumento dell'aspartato aminotransferasi. |
Pazienti pediatrici.
Le reazioni avverse, che almeno possibilmente possono essere correlate all'uso del medicinale Tiotepa-Vista, segnalate nei pazienti pediatrici come caso singolo, sono riportate di seguito per classi di sistemi organici e frequenza. In ciascun gruppo, la frequenza delle reazioni avverse è presentata in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
| Classe sistemico-organica |
Molto frequente |
Frequente |
Frequenza non nota |
| Infezioni e infestazioni |
Predisposizione aumentata alle infezioni. Setticemia. |
Purpura trombocitopenica. |
|
| Neoplasie benigne, maligne e di natura non precisata (incluse cisti e polipi) |
Neoplasia maligna secondaria correlata al trattamento. |
||
| Apparato emolinfopoietico |
Trombocitopenia. Neutropenia febbrile. Anemia. Pancitopenia. Granulocitopenia. |
||
| Sistema immunitario |
Malattia del trapianto contro l'ospite acuta. Malattia del trapianto contro l'ospite cronica. |
||
| Sistema endocrino |
Ipopituitarismo. Ipgonadismo. Ipotiroidismo. |
||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Anoressia. Iperglicemia. |
||
| Psichiatrici |
Alterazioni dello stato psichico. |
Disturbi psichici. |
|
| Sistema nervoso |
Cefalea. Encefalopatia. Convulsioni. Emorragia cerebrale. Disturbi della memoria. Paresi. |
Atassia. |
Leucoencefalopatia. |
| Organi dell'udito e dell'equilibrio |
Alterazioni dell'udito. |
||
| Cardiaco |
Arresto cardiaco. |
Insufficienza cardiovascolare. Insufficienza cardiaca. |
|
| Vascolare |
Sanguinamento. |
Ipertensione arteriosa. |
|
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Pneumonite. |
Sindrome da pneumonite idiopatica. Emorragia polmonare. Edema polmonare. Epistassi. Ipossia. Arresto respiratorio. |
Ipertensione arteriosa polmonare. |
| Apparato gastrointestinale |
Nausea. Stomatite. Vomito. Diarrea. Dolore addominale. |
Enterite. Occlusione intestinale. |
|
| Fegato e vie biliari |
Malattia epatica da occlusione venosa. |
Insufficienza epatica. |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea. Eritema. Desquamazione. Alterazioni della pigmentazione. |
Reazioni cutanee tossiche gravi, compresi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. |
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| Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo |
Ritardo della crescita. |
||
| Renale e sistema urinario |
Disturbi della vescica. |
Insufficienza renale. Cistite emorragica. |
|
| Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione |
Piressia. Infiammazione della mucosa. Dolore. Insufficienza multiorgano. |
||
| Esami di laboratorio |
Aumento della bilirubina ematica. Aumento delle transaminasi. Aumento della creatinina ematica. Aumento dell'aspartato aminotransferasi. Aumento dell'alanina aminotransferasi. |
Aumento dell'urea ematica. Alterazioni degli elettroliti ematici. Aumento del coefficiente del tempo di protrombina. |
Segnalazione di reazioni avverse sospette.
La segnalazione di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio dell’utilizzo di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/
Periodo di validità. 24 mesi.
Dopo la ricostituzione.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso dopo il ricostituzione è stata dimostrata per 8 ore.
Conservare a una temperatura di 2‑8 °C.
Dopo la diluizione.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso dopo la diluizione è stata dimostrata per 24 ore se conservato a 2‑8 °C e per 4 ore se conservato a 25 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non viene utilizzato immediatamente, la responsabilità riguardo alle condizioni e al tempo di conservazione prima dell’uso ricade sul medico; in generale, tali condizioni non devono superare i tempi sopra indicati dopo la diluizione e devono essere effettuate in condizioni controllate e asettiche.
Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità.
La tiotepa è instabile in ambiente acido.
Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».
Confezione.
100 mg di polvere in un flacone; 1 flacone per confezione di cartone.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
HWi Pharma Services GmbH
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.
Strassburger Strasse 77, Urloffen, Appenweier, Baden-Württemberg, 77767, Germania