Thiotepa-Vista
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TIOTEPA-VISTA
Composición:
Principio activo: tiotepa;
1 frasco contiene 100 mg de tiotepa.
Forma farmacéutica.
Polvo para concentrado para solución para perfusión.
Propiedades físicas y químicas principales: liofilizado de color blanco.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Agentes alquilantes. Etilenaminas. Tiote pa. Código ATC L01A C01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción.
La tiotepa es un agente citotóxico polifuncional, química y farmacológicamente relacionado con el mostaza nitrogenada. Se considera que su acción radiomimética se produce mediante la liberación de radicales etilenimina, que, al igual que en la radioterapia, alteran los enlaces del ADN, por ejemplo mediante la alquilación de la guanina en el N-7, rompiendo el enlace entre la base púrica y el azúcar y liberando la guanina alquilada. Seguridad y eficacia clínicas.
El tratamiento proporciona citoreducción y reversión de la enfermedad. La tiotepa presenta una toxicidad limitante por dosis. En el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), la terapia debe ser suficientemente inmunosupresora y mieloablativa para superar el rechazo del injerto. Debido a sus altas características mieloablativas, la tiotepa potencia la inmunosupresión y la mieloablación del receptor, mejorando así el injerto; esto compensa la pérdida de los efectos de enfermedad del tipo «injerto contra huésped», asociados con los efectos de «injerto contra leucemia». Como agente alquilante, la tiotepa proporciona la mayor supresión del crecimiento de células tumorales in vitro con el menor incremento en la concentración del fármaco. Debido a la ausencia de toxicidad extramedular, a pesar del aumento de la dosis por encima de los límites mielotóxicos, la tiotepa se ha utilizado durante décadas en combinación con otros agentes quimioterapéuticos en trasplantes autólogos y alogénicos de células madre hematopoyéticas.
Farmacocinética.
Absorción.
La tiotepa es poco absorbida por el tracto gastrointestinal: la inestabilidad ácida impide la administración oral de tiotepa.
Distribución.
La tiotepa es un compuesto altamente lipofílico. Tras la administración intravenosa, la concentración del principio activo en plasma sigue un modelo de dos compartimentos con una fase de distribución rápida. El volumen de distribución de la tiotepa es elevado y oscila entre 40,8 l/m² y 75 l/m², lo que indica una distribución en el agua corporal total. El volumen de distribución aparente de la tiotepa no depende de la dosis administrada. La fracción no unida a proteínas en plasma oscila entre el 70 % y el 90 %. Se ha informado de una unión insignificante de la tiotepa a la gammaglobulina y una unión mínima a la albúmina (10 %-30 %).
Tras la administración intravenosa, la exposición del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es casi equivalente a la exposición en plasma; la relación media entre el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) en líquido cefalorraquídeo y plasma para la tiotepa es de 0,93. La concentración en líquido cefalorraquídeo y plasma del TEPA, el primer metabolito activo identificado de la tiotepa, supera la concentración del compuesto original.
Biotransformación.
La tiotepa sufre un metabolismo rápido e intenso en el hígado, y sus metabolitos pueden detectarse en la orina dentro de la primera hora tras la infusión. Los metabolitos son agentes alquilantes activos, aunque su papel en la actividad antitumoral de la tiotepa aún no se ha aclarado. La tiotepa sufre desulfuración oxidativa mediante las isoformas del citocromo P450 CYP2B y CYP3A, dando lugar al metabolito principal y activo TEPA (trietilenfosforamida). La cantidad total excretada de tiotepa y sus metabolitos identificados representa entre el 54 % y el 100 % de la actividad alquilante total, lo que sugiere la existencia de otros metabolitos alquilantes. Durante la transformación, los conjugados de gamma-glutamil-L-cisteinilglicina se convierten en conjugados de N-acetilcisteína, formando conjugados de gamma-glutamil-L-cisteinilglicina, cisteinilglicina y cisteína. Estos metabolitos no se detectan en la orina y, si se forman, probablemente se excretan por vía biliar o se transforman rápidamente en metabolitos intermedios como el tiotepa-mercapturato.
Eliminación.
La depuración total de la tiotepa osciló entre 11,4 y 23,2 l/h/m². El periodo de semieliminación varía entre 1,5 y 4,1 horas. Los metabolitos identificados —TEPA, monoclorotepa y tiotepa-mercapturato— se excretan por orina. La excreción urinaria de tiotepa y TEPA finaliza a las 6 y 8 horas, respectivamente. La excreción media de tiotepa y sus metabolitos en orina es del 0,5 % para el fármaco sin cambios y la monoclorotepa, y del 11 % para el TEPA y el tiotepa-mercapturato.
Linealidad/no linealidad.
No existen pruebas claras de saturación de los mecanismos de depuración metabólica con dosis altas de tiotepa.
Poblaciones especiales.
Población pediátrica.
La farmacocinética de la tiotepa en dosis altas en niños de 2 a 12 años no difiere de la observada en niños que reciben una dosis de 75 mg/m² ni de la de adultos que reciben dosis similares.
Insuficiencia renal.
No se ha evaluado el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de la tiotepa. Insuficiencia hepática.
No se ha evaluado el impacto de la insuficiencia hepática sobre el metabolismo y la eliminación de la tiotepa.
Características clínicas.
Indicaciones.
En el marco del tratamiento combinado, junto con otros medicamentos quimioterapéuticos:
- como terapia de preparación en enfermedades hematológicas en adultos y niños antes del trasplante alogénico y autólogo de células madre hematopoyéticas (TCHM), con o sin irradiación corporal total;
- para el tratamiento de tumores sólidos en adultos y niños en combinación con altas dosis de agentes quimioterapéuticos seguidas del trasplante de células madre hematopoyéticas.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
- Periodo de gestación y lactancia.
- Administración concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla y con vacunas virales y bacterianas vivas.
Precauciones especiales de seguridad.
Eliminación de medicamentos no utilizados o caducados.
El medicamento TIOTEP-VESTA está destinado únicamente para uso único. Debe minimizarse la liberación del medicamento al medio ambiente. No se debe desechar el medicamento en aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación, debe utilizarse un sistema de recogida de residuos si está disponible. Todos los medicamentos no utilizados o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Interacciones específicas con tiotepa.
No se debe administrar vacunas vivas a pacientes que reciben agentes quimioterapéuticos inmunosupresores, y debe transcurrir al menos un período de tres meses entre la finalización del tratamiento y la vacunación.
La tiotepa es metabolizada por CYP2B6 y CYP3A4. La administración concomitante con inhibidores de CYP2B6 (por ejemplo, clopidogrel y ticlopidina) o con inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina e inhibidores de la proteasa) puede aumentar la concentración plasmática de tiotepa y potencialmente reducir la concentración del metabolito activo TEPA. La administración concomitante con inductores del citocromo P450 (como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital) puede aumentar el metabolismo de la tiotepa, lo que conduce a un incremento en la concentración del metabolito activo en plasma. Por lo tanto, debe observarse cuidadosamente al paciente durante la administración concomitante de tiotepa y estos medicamentos. La tiotepa es un inhibidor débil de CYP2B6 y, por lo tanto, puede aumentar potencialmente la concentración plasmática de sustancias metabolizadas por CYP2B6, como ifosfamida, tamoxifeno, bupropión, efavirenz y ciclofosfamida. CYP2B6 cataliza la transformación metabólica de la ciclofosfamida en su forma activa 4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCP); por lo tanto, la administración concomitante de tiotepa puede provocar una disminución en la concentración del 4-OHCP activo. Por consiguiente, se debe realizar un monitoreo clínico durante la administración concomitante de tiotepa y estos medicamentos. Contraindicación para la administración concomitante.
Vacuna contra la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad generalizada grave, potencialmente mortal, inducida por la vacuna.
En general, no se deben administrar vacunas vivas a pacientes que reciben agentes quimioterapéuticos inmunosupresores, y debe transcurrir al menos un período de tres meses entre la finalización del tratamiento y la vacunación.
No se recomienda la administración concomitante.
Vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla): riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal. Este riesgo aumenta en pacientes que ya tienen inmunosupresión debido a la enfermedad de base. En su lugar, si es posible, debe utilizarse una vacuna viral inactivada (por ejemplo, contra la poliomielitis).
Fenitoína. Riesgo de empeoramiento de convulsiones debido a la reducción de la absorción gastrointestinal de fenitoína por el agente citotóxico o riesgo de aumento de la toxicidad y pérdida de eficacia del agente citotóxico por el aumento del metabolismo hepático de fenitoína.
Debe considerarse la administración concomitante.
Ciclosporina, tacrolimus. Inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación. Los agentes quimioterapéuticos alquilantes, incluyendo tiotepa, inhiben la pseudocolinesterasa plasmática en un 35-70 %. La acción del suxametonio puede prolongarse entre 5 y 15 minutos. Ciclofosfamida. No debe administrarse tiotepa simultáneamente con ciclofosfamida si ambos medicamentos están incluidos en el mismo régimen terapéutico. La tiotepa debe administrarse tras finalizar cualquier infusión de ciclofosfamida.
Otros agentes mielosupresores o mielotóxicos. La administración concomitante de tiotepa con otros agentes mielosupresores o mielotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, melfalano, busulfán, fludarabina, treosulfán) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas hematológicas debido al solapamiento en los perfiles de toxicidad de estos medicamentos.
Interacción común a todos los medicamentos citotóxicos.
Debido al aumento del riesgo de trombosis en pacientes con tumores malignos, frecuentemente se utiliza terapia anticoagulante. La alta variabilidad intra-individual en el estado de coagulación en tumores malignos y la interacción potencial entre anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica requieren un aumento en la frecuencia del monitoreo de la relación internacional normalizada (INR).
Características de uso.
El tratamiento con tioTEPA en las dosis recomendadas produce una mielosupresión profunda en todos los pacientes. Puede desarrollarse granulocitopenia grave, trombocitopenia, anemia o cualquier combinación de estas. Durante el tratamiento y hasta la recuperación, debe realizarse un control periódico del hemograma completo, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos y plaquetas. El soporte con plaquetas y eritrocitos, así como el uso de factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), debe emplearse según indicación médica. Durante el tratamiento con tioTEPA y tras el trasplante, se recomienda el control diario del recuento de leucocitos y plaquetas durante al menos 30 días.
Debe considerarse la administración profiláctica o empírica de agentes antiinfecciosos (antibacterianos, antifúngicos, antivirales) para prevenir y tratar infecciones durante el período de neutropenia.
No se han realizado estudios sobre el uso de tioTEPA en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que tioTEPA se metaboliza principalmente en el hígado, debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, especialmente en aquellos con insuficiencia hepática grave. En el tratamiento de estos pacientes se recomienda el control regular de transaminasas séricas, fosfatasa alcalina y bilirrubina tras el trasplante, con el fin de detectar precozmente la hepatotoxicidad.
Los pacientes que hayan recibido previamente radioterapia, tres o más ciclos de quimioterapia, o un trasplante previo de células madre, pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar enfermedad venooclusiva hepática.
Debe administrarse tioTEPA con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca, y se recomienda el control periódico de la función cardíaca durante todo el período de tratamiento.
Se recomienda administrar el medicamento con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad renal y realizar un control periódico de la función renal durante la terapia con tioTEPA.
TioTEPA puede causar toxicidad pulmonar, que puede sumarse a los efectos ya presentes de otros agentes citotóxicos (busulfán, fludarabina y ciclofosfamida). La irradiación previa del cerebro o la irradiación craneoespinal puede provocar reacciones tóxicas graves (por ejemplo, encefalopatía).
Debe informarse a los pacientes sobre el posible riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas secundarias con el uso de tioTEPA.
No se recomienda la administración concomitante con vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla), fenitoína y fosfenitoína.
El medicamento no debe administrarse simultáneamente con ciclofosfamida si ambos fármacos están incluidos en el mismo régimen terapéutico. TioTEPA debe administrarse tras finalizar cualquier infusión de ciclofosfamida.
Durante la administración concomitante de tioTEPA con inhibidores del CYP2B6 o del CYP3A4, debe observarse cuidadosamente al paciente.
Como la mayoría de los agentes alquilantes, tioTEPA puede deteriorar la fertilidad masculina o femenina. Los pacientes varones deben realizar criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento y no deben procrear durante el tratamiento ni durante un año tras la finalización del mismo.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento, y debe realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar la terapia. Los pacientes varones no deben procrear durante el tratamiento ni durante un año tras la finalización del mismo.
Embarazo.
No existen datos sobre el uso del medicamento TIOTEPA-VISTA durante el embarazo. En estudios preclínicos se ha demostrado que tioTEPA, al igual que la mayoría de los agentes alquilantes, provoca letalidad embrionaria y teratogenicidad. Este medicamento está contraindicado durante el embarazo.
Lactancia.
No se sabe si tioTEPA se excreta en la leche materna. Debido a sus propiedades farmacológicas y a su toxicidad potencial para los recién nacidos, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con tioTEPA.
Fertilidad.
Como la mayoría de los agentes alquilantes, tioTEPA puede afectar negativamente la fertilidad masculina y femenina. Los pacientes varones deben realizar criopreservación de esperma antes de iniciar la terapia.
Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria.
El medicamento TIOTEPA-VISTA afecta la capacidad para conducir vehículos y manipular maquinaria. Los efectos adversos como mareo, cefalea y visión borrosa pueden influir en estas funciones.
Vía de administración y dosis.
Antes del trasplante de células madre hematopoyéticas, la administración del medicamento debe estar bajo la supervisión de un médico con experiencia adecuada.
Dosificación.
El medicamento TIOTEPANO-VISTA se administra en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos a pacientes con enfermedades hematológicas o tumores sólidos antes del TCMH.
La dosis de TIOTEPANO-VISTA para adultos y pacientes pediátricos se determina según el tipo de TCMH (autólogo o alogénico) y la enfermedad subyacente.
Adultos.
TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (TCMH).
Enfermedades hematológicas.
La dosis recomendada en enfermedades hematológicas oscila entre 125 mg/m²/día (3,38 mg/kg/día) y 300 mg/m²/día (8,10 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 2 a 4 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 900 mg/m² (24,32 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LINFOMA.
La dosis recomendada oscila entre 125 mg/m²/día (3,38 mg/kg/día) y 300 mg/m²/día (8,10 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 2 a 4 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 900 mg/m² (24,32 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LINFOMA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC).
La dosis recomendada es de 185 mg/m²/día (5 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 2 días consecutivos antes del TCMH autólogo, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 370 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
MIELOMA MÚLTIPLE.
La dosis recomendada oscila entre 150 mg/m²/día (4,05 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
Tumores sólidos.
La dosis recomendada en tumores sólidos oscila entre 120 mg/m²/día (3,24 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día), dividida en una o dos perfusiones diarias, administradas durante 2 a 5 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 800 mg/m² (21,62 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
CÁNCER DE MAMA.
La dosis recomendada oscila entre 120 mg/m²/día (3,24 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 3 a 5 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 800 mg/m² (21,62 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TUMORES DEL SNC.
La dosis recomendada oscila entre 125 mg/m²/día (3,38 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día), dividida en 1 o 2 perfusiones diarias, administradas durante 3 a 4 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
CÁNCER DE OVARIO.
La dosis recomendada es de 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 2 días consecutivos antes del TCMH autólogo, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 500 mg/m² (13,51 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES.
La dosis recomendada oscila entre 150 mg/m²/día (4,05 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (TCMH). Enfermedades hematológicas.
La dosis recomendada en enfermedades hematológicas oscila entre 185 mg/m²/día (5 mg/kg/día) y 481 mg/m²/día (13 mg/kg/día), dividida en 1 o 2 perfusiones diarias, administradas durante 1 a 3 días consecutivos antes del TCMH alogénico, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 555 mg/m² (15 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LINFOMA.
La dosis recomendada en linfoma es de 370 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 perfusiones diarias antes del TCMH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 370 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
MIELOMA MÚLTIPLE.
La dosis recomendada es de 185 mg/m²/día (5 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria antes del TCMH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 185 mg/m² (5 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LEUCEMIA.
La dosis recomendada oscila entre 185 mg/m²/día (5 mg/kg/día) y 481 mg/m²/día (13 mg/kg/día), dividida en una o dos perfusiones diarias, administradas durante 1 a 2 días consecutivos antes del TCMH alogénico, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 555 mg/m² (15 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TALASEMIA.
La dosis recomendada es de 370 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 perfusiones diarias antes del TCMH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 370 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
Pacientes pediátricos.
TRASPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (TCMH).
Tumores sólidos.
La dosis recomendada en tumores sólidos oscila entre 150 mg/m²/día (6 mg/kg/día) y 350 mg/m²/día (14 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 2 a 3 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 1050 mg/m² (42 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TUMORES DEL SNC.
La dosis recomendada oscila entre 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día) y 350 mg/m²/día (14 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes del TCMH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 1050 mg/m² (42 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TCMH ALOGÉNICO.
Enfermedades hematológicas.
La dosis recomendada en enfermedades hematológicas oscila entre 125 mg/m²/día (5 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 1 o 2 perfusiones diarias, administradas durante 1 a 3 días consecutivos antes del TCMH alogénico, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 375 mg/m² (15 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LEUCEMIA.
La dosis recomendada es de 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 perfusiones diarias antes del TCMH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 250 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TALASEMIA.
La dosis recomendada oscila entre 200 mg/m²/día (8 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 perfusiones diarias antes del TCMH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 250 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
CITOPENIA REFRACTARIA.
La dosis recomendada es de 125 mg/m²/día (5 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes del TCMH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 375 mg/m² (15 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
ENFERMEDADES GENÉTICAS.
La dosis recomendada es de 125 mg/m²/día (5 mg/kg/día) en forma de perfusión única diaria, administrada durante 2 días consecutivos antes del TCMH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 250 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES.
La dosis recomendada es de 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 perfusiones diarias antes del TCMH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 250 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
Grupos poblacionales especiales.
Alteraciones renales.
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que tiotepa y sus metabolitos se eliminan mal por la orina, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución al administrar el medicamento.
Alteraciones hepáticas.
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que tiotepa se metaboliza principalmente en el hígado, debe tenerse precaución al administrar TIOTEPANO-VISTA a pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, especialmente en aquellos con insuficiencia hepática grave. No se recomienda ajustar la dosis por cambios transitorios en los parámetros hepáticos.
Pacientes de edad avanzada.
No se ha estudiado específicamente el uso de tiotepa en pacientes ancianos. Sin embargo, en estudios clínicos, los pacientes mayores de 65 años recibieron la misma dosis acumulada que otros pacientes. No se consideró necesario ajustar la dosis.
Vía de administración.
El medicamento TIOTEPANO-VISTA debe ser administrado por personal médico calificado mediante perfusión intravenosa de 2 a 4 horas a través de un catéter venoso central. Cada frasco de 100 mg de tiotepa debe reconstituirse con 10 ml de agua estéril para inyección. El volumen total de los frascos reconstituidos debe diluirse adicionalmente en 500 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) antes de la administración (1000 ml si la dosis supera los 500 mg). En pacientes pediátricos, si la dosis es inferior a 250 mg, puede utilizarse un volumen adecuado de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para obtener la concentración final de tiotepa. Para instrucciones sobre la reconstitución y dilución antes de la administración, véanse más abajo.
Medidas preventivas antes de manipular o administrar el medicamento.
Pueden ocurrir reacciones locales si el medicamento TIOTEPANO-VISTA entra accidentalmente en contacto con la piel. Por lo tanto, se recomienda el uso de guantes durante la preparación de la solución para perfusión. Si la solución de TIOTEPANO-VISTA entra accidentalmente en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si la solución entra accidentalmente en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua (véanse más abajo).
Preparación de TIOTEPANO-VISTA.
Debe tenerse en cuenta los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación de medicamentos citostáticos. Todos los procedimientos de preparación deben seguir estrictamente métodos asépticos, preferiblemente utilizando una cabina de flujo laminar vertical.
Como con otros compuestos citotóxicos, debe tenerse precaución al manipular y preparar soluciones de TIOTEPANO-VISTA para evitar el contacto accidental con la piel o membranas mucosas. Pueden ocurrir reacciones locales si la solución de TIOTEPANO-VISTA entra accidentalmente en contacto con la piel o mucosas. Durante la preparación de la solución para perfusión se recomienda el uso de guantes. Si la solución entra accidentalmente en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si la solución de TIOTEPANO-VISTA entra accidentalmente en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua.
Reconstitución de TIOTEPANO-VISTA 100 mg.
El medicamento TIOTEPANO-VISTA debe reconstituirse con 10 ml de agua estéril para inyección. En condiciones asépticas, se debe aspirar con una jeringa y aguja 10 ml de agua estéril para inyección. Se debe inyectar el contenido de la jeringa en el frasco a través del tapón de goma. Se retira la jeringa y la aguja y se mezcla manualmente mediante inversiones repetidas. Solo deben utilizarse soluciones incoloras y libres de partículas. Las soluciones reconstituidas pueden presentar opalescencia; estas soluciones aún pueden administrarse.
Dilución adicional en bolsa o frasco para perfusión.
La solución preparada es hipotónica y debe diluirse adicionalmente antes de la administración con 500 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) (1000 ml si la dosis supera los 500 mg) o con el volumen adecuado de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para obtener una concentración final de TIOTEPANO-VISTA entre 0,5 y 1 mg/ml.
Administración.
Antes de la administración, la solución para perfusión de TIOTEPANO-VISTA debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas. Las soluciones que contengan precipitados deben desecharse.
La vía del catéter debe lavarse con aproximadamente 5 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) antes y después de cada perfusión.
La solución para perfusión debe administrarse al paciente mediante un sistema de perfusión equipado con un filtro incorporado de 0,2 μm. La filtración no afecta la eficacia de la solución.
Niños.
El medicamento está indicado para el tratamiento de niños (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Sobredosificación.
Síntomas. No existe experiencia clínica de sobredosificación con TIOTEPANO-VISTA. Las reacciones adversas más importantes esperadas en caso de sobredosificación son mieloablación y pancitopenia.
Tratamiento. No existe antídoto para TIOTEPANO-VISTA. Se recomienda monitorear el perfil hematológico del paciente y aplicar las medidas de soporte adecuadas.
Reacciones adversas.
Resumen del perfil de seguridad.
Los efectos tóxicos graves relacionados con los sistemas hematológico, hepático y respiratorio se consideraron consecuencias esperadas del tratamiento y del procedimiento de trasplante. Entre ellos se incluyen infecciones y la enfermedad de injerto contra huésped, que, aunque no directamente relacionadas, fueron causas principales de morbilidad y mortalidad, especialmente en el trasplante alogénico de CTH.
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron: infecciones, citopenia, enfermedad aguda de injerto contra huésped y enfermedad crónica de injerto contra huésped, trastornos gastrointestinales, cistitis hemorrágica e inflamación de la mucosa. Leucoencefalopatía.
Se han observado casos de leucoencefalopatía tras la administración del medicamento TIOTEP-A VISTA en pacientes adultos y pediátricos que previamente habían recibido quimioterapia múltiple, incluyendo metotrexato y radioterapia. Algunos casos tuvieron resultado fatal.
La lista de reacciones adversas se presenta en las tablas siguientes.
Adultos.
Las reacciones adversas, que al menos podrían estar relacionadas con el tratamiento con tioTEPA, notificadas como casos individuales en pacientes adultos, se indican a continuación clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada grupo, la frecuencia de las reacciones adversas se presenta en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Clasificación por sistemas y órganos |
Muy frecuente |
Frecuente |
No frecuente |
Frecuencia desconocida |
| Infecciones e infestaciones |
Aumento de la susceptibilidad a infecciones. Sepsis. |
Síndrome de shock tóxico. |
||
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
Neoplasia maligna secundaria relacionada con el tratamiento. |
|||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Leucopenia. Trombocitopenia. Neutropenia febril. Anemia. Pancitopenia. Granulocitopenia. |
|||
| Trastornos del sistema inmunitario |
Enfermedad del injerto contra el huésped aguda. Enfermedad del injerto contra el huésped crónica. |
Hipersensibilidad |
||
| Trastornos del sistema endocrino |
Hipopituitarismo. |
|||
| Trastornos de la nutrición y del metabolismo |
Anorexia. Disminución del apetito. Hiperglucemia. |
|||
| Trastornos psiquiátricos |
Confusión. Cambios en el estado mental. |
Ansiedad |
Délirium. Nerviosismo. Alucinaciones. Agitación. |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Vertigo. Cefalea. Visión borrosa. Encefalopatía. Convulsiones. Parastesias. |
Aneurisma intracraneal. Trastornos extrapiramidales. Trastornos cognitivos. Hemorragia cerebral. |
Leucoencefalopatía. |
|
| Trastornos oculares |
Conjuntivitis. |
Catarata. |
||
| Trastornos del oído y del laberinto |
Alteración de la audición. Ototoxicidad. Zumbidos en los oídos. |
|||
| Trastornos cardíacos |
Arritmia. |
Taquicardia. Insuficiencia cardíaca. |
Cardiomiopatía. Miocarditis. |
|
| Trastornos vasculares |
Linfedema. Hipertensión arterial. |
Hemorragias. Embolia. |
||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Síndrome de neumonitis idiopática. Epistaxis. |
Edema pulmonar. Tos. Neumonitis. |
Hipoxia. |
|
| Trastornos gastrointestinales |
Náuseas. Estomatitis. Esofagitis. Vómitos. Diárea. Dispepsia. Dolor abdominal. Enteritis. Colitis. |
Estreñimiento. Perforación del tracto gastrointestinal. Íleo. |
Úlceras del tracto gastrointestinal. |
|
| Trastornos hepáticos y de la vía biliar |
Enfermedad veno-oclusiva hepática. Hepatomegalia. Ictericia. |
|||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea. Picor. Alopecia. |
Eritema. |
Alteraciones de la pigmentación. Psoriasis eritrodérmica. |
Reacciones cutáneas tóxicas graves, incluyendo casos del síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. |
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
Dolor de espalda. Mialgia. Artralgia. |
|||
| Trastornos renales y urinarios |
Cistitis hemorrágica. |
Disuria. Oliguria. Insuficiencia renal. Cistitis. Hematuria. |
||
| Trastornos del sistema reproductivo y de la glándula mamaria |
Azoospermia. Amenorrea. Hemorragia vaginal. |
Síntomas de la menopausia. Infertilidad femenina. Infertilidad masculina. |
||
| Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración |
Fiebre. Astenia. Escalofríos. Edema generalizado. Inflamación en el lugar de inyección. Dolor en el lugar de inyección. Inflamación de la mucosa. |
Insuficiencia multiorgánica. Dolor. |
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| Pruebas de laboratorio |
Aumento de peso. Aumento de bilirrubina en sangre. Aumento de transaminasas. Aumento de amilasa en sangre. |
Aumento de creatinina en sangre. Aumento de urea en sangre. Aumento de gamma-glutamil transferasa. Aumento de fosfatasa alcalina en sangre. Aumento de aspartato aminotransferasa. |
Pacientes pediátricos.
Las reacciones adversas que posiblemente están relacionadas con la administración del medicamento TIOTEPANO-VISTA, reportadas en pacientes pediátricos como casos aislados, se indican a continuación por clases de órganos y sistemas y frecuencia. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).
| Clasificación por órganos y sistemas |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Frecuencia desconocida |
| Infecciones e infestaciones |
Aumento de la susceptibilidad a infecciones. Sepsis. |
Púrpura trombocitopénica. |
|
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
Neoplasia maligna secundaria relacionada con el tratamiento. |
||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Trombocitopenia. Neutropenia febril. Anemia. Pancitopenia. Granulocitopenia. |
||
| Trastornos del sistema inmunitario |
Enfermedad del injerto contra el huésped aguda. Enfermedad del injerto contra el huésped crónica. |
||
| Trastornos del sistema endocrino |
Hipopituitarismo. Hipogonadismo. Hipotiroidismo. |
||
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Anorexia. Hiperglucemia. |
||
| Trastornos psiquiátricos |
Cambios en el estado mental. |
Trastornos psíquicos. |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea. Encefalopatía. Convulsiones. Hemorragia cerebral. Alteración de la memoria. Paresias. |
Ataxia. |
Leucoencefalopatía. |
| Trastornos del oído y del laberinto |
Alteración de la audición. |
||
| Trastornos cardíacos |
Paro cardíaco. |
Insuficiencia cardiovascular. Insuficiencia cardíaca. |
|
| Trastornos vasculares |
Hemorragia. |
Hipertensión arterial. |
|
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Neumonitis. |
Síndrome de neumonitis idiopática. Hemorragia pulmonar. Edema pulmonar. Epistaxis. Hipoxia. Paro respiratorio. |
Hipertensión arterial pulmonar. |
| Trastornos gastrointestinales |
Náuseas. Estomatitis. Vómitos. Diarrea. Dolor abdominal. |
Enteritis. Obstrucción intestinal. |
|
| Trastornos hepáticos y biliares |
Enfermedad veno-oclusiva hepática. |
Insuficiencia hepática. |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Erupción cutánea. Eritema. Descamación. Alteración de la pigmentación. |
Reacciones cutáneas tóxicas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Retraso del crecimiento. |
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| Trastornos renales y urinarios |
Trastornos de la vejiga urinaria. |
Insuficiencia renal. Cistitis hemorrágica. |
|
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
Pirexia. Inflamación de la mucosa. Dolor. Insuficiencia multiorgánica. |
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| Exámenes de laboratorio |
Aumento de la bilirrubina en sangre. Aumento de las transaminasas. Aumento del nivel de creatinina en sangre. Aumento de la aspartato aminotransferasa. Aumento de la alanina aminotransferasa. |
Aumento de la urea en sangre. Alteraciones en los niveles de electrolitos en sangre. Aumento del coeficiente del tiempo de protrombina. |
Comunicación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertizias del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua/
Período de validez. 24 meses.
Después de la reconstitución.
La estabilidad química y física durante el uso tras la disolución se ha demostrado durante 8 horas.
Conservar a una temperatura de 2‑8 °C.
Después de la dilución.
La estabilidad química y física durante el uso tras la dilución se ha demostrado durante 24 horas si se conserva a una temperatura de 2‑8 °C y durante 4 horas si se conserva a una temperatura de 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente después de la dilución. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre las condiciones y el tiempo de conservación antes del uso recae en el médico, y generalmente no deben superar los plazos y condiciones indicados anteriormente tras la dilución, en condiciones controladas y asépticas.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura entre 2 y 8 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
La tiotepa es inestable en medio ácido.
El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Posología y forma de administración».
Envase.
100 mg de polvo en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a receta médica.
Fabricante.
HWI Pharma Services GmbH
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Strassburger Strasse 77, Urloffen, Appenweier, Baden-Württemberg, 77767, Alemania