Tiotepa-Vista

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego TIOTEPA-VISTA

Skład:

substancja czynna: tiotepa;

1 fiolka zawiera tiotepy 100 mg.

Postać leku.

Proszek do koncentratu do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Środki alkilujące. Etyleniminy. Tiotepa. Kod ATC L01A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Tiotepa jest wielofunkcyjnym środkiem cytotoksycznym, chemicznie i farmakologicznie pokrewnym azotowemu iptytowi. Działanie radiomimetyczne tiotepy uważa się za wynikające z uwolnienia rodników etylenoiminowych, które, podobnie jak w przypadku terapii promieniowaniem, powodują uszkodzenie wiązań DNA, np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, co prowadzi do rozerwania wiązania między zasadą purynową a cukrem oraz uwolnienia alkilowanego guaniny. Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna.

Leczenie zapewnia cytorodukcję i odwrócenie przebiegu choroby. Tiotepa wykazuje toksyczność ograniczającą dawkę. W przypadku allogenicznej transplantacji komórek macierzystych krwiotworczych (TKK) terapia musi być wystarczająco immunosupresyjna i mieloablatywna, aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu. Dzięki swoim silnym właściwościom mieloablatywnym tiotepa zwiększa immunosupresję i mieloablację u biorcy, co sprzyja engraftmentowi; kompensuje to utratę efektu choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, związanego z efektem „przeszczep przeciwko białaczce”. Jako środek alkilujący tiotepa zapewnia największe wyciszenie wzrostu komórek nowotworowych in vitro przy najmniejszym zwiększeniu stężenia leku. Ze względu na brak toksyczności ekstramedularnej, pomimo zwiększania dawki powyżej granic dawkowania mielotoksycznego, tiotepa była stosowana przez dziesięciolecia w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi w autologicznej i allogenicznej transplantacji komórek macierzystych krwiotworczych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Tiotepa w niewielkim stopniu jest wchłaniana z przewodu pokarmowego: niestabilność w środowisku kwasowym utrudnia doustne podawanie tiotepy.

Rozkład.

Tiotepa jest związkem o wysokiej lipofilowości. Po wstrzyknięciu dożylnym stężenie substancji czynnej we krwi osoczu odpowiada modelowi dwukompartementowemu z fazą szybkiego rozprowadzenia. Objętość rozkładu tiotepy jest duża i waha się od 40,8 l/m² do 75 l/m², co wskazuje na rozprowadzenie się w ogólnej wodzie organizmu. Wyglądalny objętość rozkładu tiotepy nie zależy od podanej dawki. Frakcja niezwiązana z białkami osocza krwi wynosi 70–90%. Doniesiono o niewielkim wiązaniu tiotepy z gamma-globuliną oraz minimalnym wiązaniu z albuminą (10–30%).

Po wstrzyknięciu dożylnym ekspozycja leku w płynie mózgowo- rdzeniowym jest niemal równoważna ekspozycji w osoczu krwi; średnie stosunki pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) tiotepy w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza krwi wynoszą 0,93. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu krwi TEPY, pierwszego zarejestrowanego aktywnego metabolitu tiotepy, przekracza stężenie związku wyjściowego.

Biotransformacja.

Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie; metabolity można wykryć w moczu w ciągu 1 godziny po infuzji. Metabolity są aktywnymi środkami alkilującymi, jednak rola, jaką odgrywają w działaniu przeciwnowotworowym tiotepy, nie została jeszcze wyjaśniona. Tiotepa ulega oksydacyjnemu desulfurowaniu za pomocą izoenzymów cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego i aktywnego metabolitu TEPY (trietylenofosforoamid). Całkowita wydalona ilość tiotepy i jej zidentyfikowanych metabolitów stanowi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co wskazuje na obecność innych metabolitów alkilujących. W trakcie przekształcania koniugatów γ-glutamyl-L-cysteinyloglicyny powstają koniugaty N-acetylocysteiny, koniugaty γ-glutamyl-L-cysteinyloglicyny, cysteinyloglicyny oraz cysteiny. Te metabolity nie są wykrywane w moczu i, jeśli powstają, prawdopodobnie są wydalane z żółcią lub szybko przekształcają się w postaci pośrednich metabolitów na tiotepamerkapturnian.

Wydalanie.

Całkowity klirens tiotepy wahał się od 11,4 do 23,2 l/godz/m². Okres półtrwania wydalania wahał się od 1,5 do 4,1 godziny. Identyfikowalne metabolity – TEPY, monochlorotepa oraz tiotepa-merkapturnian – są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPY z moczem kończy się odpowiednio po 6 i 8 godzinach. Średnie wydalanie tiotepy i jej metabolitów z moczem wynosi 0,5% dla niezmienionego leku i monochlorotepy oraz 11% dla TEPY i tiotepa-merkapturnianu.

Liniowość/nieliniowość.

Nie ma jednoznacznych dowodów na nasycenie mechanizmów metabolicznego klirensu przy wysokich dawkach tiotepy.

Grupy specjalne.

Populacja pediatryczna.

Farmakokinetyka stosowania wysokich dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących dawkę 75 mg/m² ani od dorosłych otrzymujących podobne dawki.

Niewydolność nerek.

Wpływ niewydolności nerek na wydalanie tiotepy nie był oceniany. Niewydolność wątroby.

Wpływ niewydolności wątroby na metabolizm i wydalanie tiotepy nie był oceniany.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W ramach terapii skojarzonej, w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi:

• jako terapia przygotowawcza w chorobach hematologicznych u dorosłych i dzieci przed allogeniczną i autologiczną transplantacją komórek macierzystych krwiotworzenia (TKMK), z lub bez całkowitego napromieniania organizmu;
• w leczeniu nowotworów litych u dorosłych i dzieci w połączeniu z wysokimi dawkami leków przeciwnowotworowych wspomaganym transplantacją komórek macierzystych krwiotworzenia.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Okres ciąży i karmienia piersią.
• Jednoczesne stosowanie z szczepionką przeciw żółtej gorączce oraz z żywymi wirusowymi i bakteryjnymi szczepionkami.

Szczególne środki ostrożności.

Unieszkodliwianie nieużywanego leku lub leku z przeterminowanym okresem ważności.

Lek Tiotepa-Vista przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy zminimalizować uwalnianie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie wolno wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwiania należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny. Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy unieszkodliwiać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Specyficzne interakcje z tiotepą.

Pacjentom otrzymującym leki przeciwnowotworowe o działaniu immunosupresyjnym nie wolno podawać szczepionek żywych, a pomiędzy zakończeniem terapii a szczepieniem musi upłynąć co najmniej trzy miesiące.

Tiotepa jest metabolizowana przez CYP2B6 oraz CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP2B6 (np. z klopidogrelem i tyklopidyną) lub z inhibitorami CYP3A4 (np. z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, makrolidami, takimi jak erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna oraz inhibitorami proteazy) może zwiększyć stężenie tiotepy w osoczu krwi i potencjalnie zmniejszyć stężenie aktywnego metabolitu TEPY. Jednoczesne stosowanie induktorów cytochromu P450 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenylobutyrazol) może zwiększyć metabolizm tiotepy, co prowadzi do podwyższenia stężenia aktywnego metabolitu w osoczu krwi. Dlatego podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych leków należy dokładnie obserwować pacjentów. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i w związku z tym może potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu krwi substancji metabolizowanych przez CYP2B6, takich jak ifosfamid, tamoksyfen, bupropion, efawi-renz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje przemianę metaboliczną cyklofosfamidu do jego aktywnej formy 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do zmniejszenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Należy więc prowadzić monitorowanie kliniczne podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i tych leków. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania.

Szczepionka przeciw żółtej gorączce: ryzyko śmiertelnej choroby uogólnionej wywołanej szczepionką.

Ogólnie, szczepionek żywych nie wolno podawać pacjentom otrzymującym leki przeciwnowotworowe o działaniu immunosupresyjnym, a pomiędzy zakończeniem terapii a szczepieniem musi upłynąć co najmniej 3 miesiące.

Jednoczesnego stosowania nie zaleca się.

Żywicze osłabione szczepionki (poza żółtą gorączką): ryzyko choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej. Ryzyko to zwiększa się u pacjentów, którzy mają już obniżoną odporność z powodu choroby podstawowej. Zamiast tego, jeśli to możliwe, należy stosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (polio).

Fenytoina. Ryzyko nasilenia drgawek spowodowane zmniejszeniem wchłaniania jelitowego fenytoiny przez lek cytotoksyczny lub ryzyko nasilenia toksyczności i utraty skuteczności leku cytotoksycznego z powodu zwiększenia metabolizmu fenytoiny w wątrobie.

Należy rozważyć jednoczesne stosowanie.

Cyklosporyna, takrolimus. Nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkylujące leki przeciwnowotworowe, w tym tiotepa, hamują pseudocholinesterazę osocza o 35–70%. Działanie sukcynylcholiny może być wydłużone o 5–15 minut. Cyklofosfamid. Tiotepe nie należy podawać jednoczesnie z cyklofosfamidem, jeśli oba leki są zawarte w tym samym schemacie terapii. Tiotepe należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu.

Inne środki mielosupresyjne lub mielotoksyczne. Jednoczesne stosowanie tiotepy i innych środków mielosupresyjnych lub mielotoksycznych (np. cyklofosfamid, meloflan, busulfan, fludarabina, tiosulfan) może nasilić ryzyko hematologicznych reakcji niepożądanych z powodu nakładania się profili toksyczności tych leków.

Interakcja charakterystyczna dla wszystkich leków cytotoksycznych.

Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy w nowotworach złośliwych często stosuje się terapię przeciwzakrzepową. Wysoka indywidualna zmienność stanu krzepnięcia krwi w nowotworach złośliwych oraz potencjalna interakcja między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową wymagają zwiększenia częstotliwości monitorowania międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Leczenie tiotepą w zalecanych dawkach skutkuje głębokim mielosupresją, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, anemia lub dowolna ich kombinacja. Podczas leczenia i aż do osiągnięcia remisji należy kontrolować morfologię krwi, w tym różnicowy skład białych krwinek oraz liczbę płytek krwi. Wsparcie trombocytów i erytrocytów, jak również stosowanie czynników wzrostu, takich jak czynnik stymulujący kolonie granulocytów, należy stosować zgodnie z wskazaniami medycznymi. Podczas leczenia tiotepą oraz po przeszczepieniu przez co najmniej 30 dni zaleca się codzienną kontrolę liczby leukocytów i płytek krwi.

Profilaktyczne lub empiryczne stosowanie środków przeciwinfekcyjnych (antybakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) należy rozważyć w celu zapobiegania i leczenia infekcji w okresie neutropenii.

Stosowanie tiotepy nie było badane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność przy podawaniu leku pacjentom z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W leczeniu tych pacjentów zaleca się regularne monitorowanie aminotransferaz osocza, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny po przeszczepieniu w celu wcześniejszego wykrycia hepatotoksyczności.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię, więcej niż trzy cykle chemioterapii lub przeszczep komórek macierzystych, mogą mieć zwiększony ryzyko rozwoju choroby wątrobowej typu weno-okluzyjnego.

Tiotepę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie; zaleca się regularną kontrolę funkcji serca przez cały okres leczenia.

Lek zaleca się stosować z ostrożnością pacjentom z chorobami nerek w wywiadzie oraz przeprowadzać okresową kontrolę funkcji nerek podczas terapii tiotepą.

Tiotepa może powodować toksyczność płucną, która może stanowić dodatkowy problem w porównaniu z istniejącymi skutkami innych środków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina i cyklofosfamid). Poprzednie napromienienie mózgu lub napromienienie kręgosłupa może spowodować poważne reakcje toksyczne (np. encefalopatię).

Pacjentom należy wyjaśnić możliwy zwiększony ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych podczas stosowania tiotepy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z osłabionymi szczepionkami żywymi (z wyjątkiem szczepionki przeciw żółtej gorączce), fenytoiną i fosfenytoiną.

Nie można przepisać leku jednoczesnego z cyklofosfamidem, jeśli oba leki są zawarte w tym samym schemacie leczenia. Tiotepę należy podać po zakończeniu dowolnej infuzji cyklofosfamidu.

Podczas jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie obserwować pacjentów.

Jak większość środków alkilujących, tiotepa może pogorszyć płodność mężczyzn i kobiet. Pacjenci-mężczyźni powinni dokonać kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii i nie powinni mieć dzieci podczas leczenia oraz przez rok po zakończeniu leczenia.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia, a przed rozpoczęciem terapii należy wykonać test ciążowy. Pacjenci-mężczyźni nie powinni mieć dzieci podczas leczenia i przez rok po zakończeniu leczenia.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania leku Tiotepa-Vista w czasie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że tiotepa, podobnie jak większość środków alkilujących, powoduje śmiertelność embrionalną i teratogenność. Lek ten jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy tiotepa wydostaje się do mleka matki. Ze względu na jej właściwości farmakologiczne i potencjalną toksyczność dla noworodków karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia tiotepą.

Płodność.

Jak większość środków alkilujących, tiotepa może negatywnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Pacjenci-mężczyźni powinni dokonać kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn.

Lek Tiotepa-Vista wpływa na zdolność prowadzenia samochodu i obsługi innych maszyn. Efekty uboczne takie jak zawroty głowy, ból głowy i zamazanie wzroku mogą wpływać na te funkcje.

Sposób stosowania i dawki.

Przed przeszczepieniem komórek macierzystych hematopoetycznych stosowanie leku powinno być nadzorowane przez lekarza z odpowiednim doświadczeniem.

Dozowanie.

Lek Tiotepa-Vista stosuje się w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi u pacjentów z chorobami hematologicznymi lub nowotworami litymi przed przeszczepieniem komórek macierzystych hematopoetycznych (HSCT).

Dawkowanie leku Tiotepa-Vista u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ustala się w zależności od typu przeszczepienia HSCT (autologiczne lub allogeniczne) oraz choroby.

Dorośli.

PRZESZCZEP AUTOLLOGICZNY KOMÓREK MACIERZYSTYCH HEMATOPOETYCZNYCH (HSCT).

Choroby hematologiczne.

Zalecana dawka w chorobach hematologicznych wynosi od 125 mg/m²/dobę (3,38 mg/kg/dobę) do 300 mg/m²/dobę (8,10 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2–4 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 900 mg/m² (24,32 mg/kg) w całym okresie leczenia.

LIMFOMA.

Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m²/dobę (3,38 mg/kg/dobę) do 300 mg/m²/dobę (8,10 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2–4 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 900 mg/m² (24,32 mg/kg) w całym okresie leczenia.

LIMFOMA UKŁADU NERWOWEGO ŚRODKOWEGO (CNS).

Zalecana dawka wynosi 185 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 370 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

SZYPIELICA WIELOPIERZASTA.

Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m²/dobę (4,05 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 750 mg/m² (20,27 mg/kg) w całym okresie leczenia.

Nowotwory lite.

Zalecana dawka w nowotworach litych wynosi od 120 mg/m²/dobę (3,24 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę), podzielona na jedną lub dwie dobowe infuzje podawane przez 2–5 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 800 mg/m² (21,62 mg/kg) w całym okresie leczenia.

RZECZOWICA PIERSI.

Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m²/dobę (3,24 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3–5 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 800 mg/m² (21,62 mg/kg) w całym okresie leczenia.

NOWOTWORY CNS.

Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m²/dobę (3,38 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę), podzielona na 1 lub 2 dobowe infuzje podawane przez 3–4 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 750 mg/m² (20,27 mg/kg) w całym okresie leczenia.

RZECZOWICA JAJNIKA.

Zalecana dawka wynosi 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 500 mg/m² (13,51 mg/kg) w całym okresie leczenia.

NOWOTWORY KOMÓREK ZARODKOWYCH.

Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m²/dobę (4,05 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 750 mg/m² (20,27 mg/kg) w całym okresie leczenia.

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY KOMÓREK MACIERZYSTYCH HEMATOPOETYCZNYCH (HSCT). Choroby hematologiczne.

Zalecana dawka w chorobach hematologicznych wynosi od 185 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) do 481 mg/m²/dobę (13 mg/kg/dobę), podzielona na 1 lub 2 dobowe infuzje podawane przez 1–3 dni z rzędu przed allogenicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 555 mg/m² (15 mg/kg) w całym okresie leczenia.

LIMFOMA.

Zalecana dawka w limfomie wynosi 370 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje przed allogenicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 370 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia. SZYPIELICA WIELOPIERZASTA.

Zalecana dawka wynosi 185 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji przed allogenicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 185 mg/m² (5 mg/kg) w całym okresie leczenia.

LEUKEMIA.

Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) do 481 mg/m²/dobę (13 mg/kg/dobę), podzielona na jedną lub dwie dobowe infuzje podawane przez 1–2 dni z rzędu przed allogenicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 555 mg/m² (15 mg/kg) w całym okresie leczenia.

TALASEMIA.

Zalecana dawka wynosi 370 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje podawane przed allogenicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 370 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

Pacjenci pediatryczni.

PRZESZCZEP AUTOLLOGICZNY KOMÓREK MACIERZYSTYCH HEMATOPOETYCZNYCH (HSCT).

Nowotwory lite.

Zalecana dawka w nowotworach litych wynosi od 150 mg/m²/dobę (6 mg/kg/dobę) do 350 mg/m²/dobę (14 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2–3 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 1050 mg/m² (42 mg/kg) w całym okresie leczenia. NOWOTWORY CNS.

Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę) do 350 mg/m²/dobę (14 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3 dni z rzędu przed autologicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 1050 mg/m² (42 mg/kg) w całym okresie leczenia. PRZESZCZEP ALLOGENICZNY HSCT.

Choroby hematologiczne.

Zalecana dawka w chorobach hematologicznych wynosi od 125 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 1 lub 2 dobowe infuzje podawane przez 1–3 dni z rzędu przed allogenicznym przeszczepem HSCT, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 375 mg/m² (15 mg/kg) w całym okresie leczenia.

LEUKEMIA.

Zalecana dawka wynosi 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje podawane przed allogenicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 250 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

TALASEMIA.

Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m²/dobę (8 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje podawane przed allogenicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 250 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

CYTOPENIA REFRATERYJNA.

Zalecana dawka wynosi 125 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3 dni z rzędu przed allogenicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 375 mg/m² (15 mg/kg) w całym okresie leczenia.

CHOROBY GENETYCZNE.

Zalecana dawka wynosi 125 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2 dni z rzędu przed allogenicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 250 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

ANEMIA SIKLOWATA.

Zalecana dawka wynosi 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje podawane przed allogenicznym przeszczepem HSCT, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulatywnej 250 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia. Specjalne grupy populacyjne.

Naruszenie funkcji nerek.

Badania u pacjentów z niewydolnością nerek nie były prowadzone. Ponieważ tiotepa i jej metabolity słabo wydzielają się z moczem, nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Jednakże zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu leku.

Naruszenie funkcji wątroby.

Badania u pacjentów z niewydolnością wątroby nie były prowadzone. Ponieważ tiotepa metabolizowana jest głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Tiotepa-Vista u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się zmiany dawki przy tymczasowych zmianach parametrów wątrobowych.

Pacjenci starsi.

Stosowanie tiotepy u pacjentów starszych nie było specjalnie badane. Jednak w badaniach klinicznych grupa pacjentów w wieku powyżej 65 lat otrzymywała taką samą dawkę kumulatywną, jak pozostali pacjenci. Korekta dawki nie była uważana za konieczną. Sposób stosowania.

Lek Tiotepa-Vista powinien być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny w postaci 2–4-godzinnej infuzji dożylnej przez centralny kateter żylny. Każdy fiolka zawierająca 100 mg tiotepy powinna być rozcieńczona 10 ml wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość odtworzonego roztworu należy dodatkowo rozcieńczyć 500 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) roztwór do wstrzykiwań przed podaniem (1000 ml, jeśli dawka przekracza 500 mg). U pacjentów pediatrycznych, jeśli dawka jest niższa niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) roztwór do wstrzykiwań, aby uzyskać końcową stężenie tiotepy. Instrukcje dotyczące rozcieńczania i dalszego rozcieńczania przed podaniem znajdują się poniżej.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed pracą lub podaniem leku Mogą wystąpić reakcje miejscowe związane z przypadkowym dostaniem się leku Tiotepa-Vista na skórę. Dlatego zaleca się stosowanie rękawiczek podczas przygotowywania roztworu do infuzji. Jeśli roztwór leku Tiotepa-Vista przypadkowo dostanie się na skórę, należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. Jeśli roztwór przypadkowo dostanie się na błony śluzowe, należy dokładnie przemyć je wodą (patrz poniżej).

Przygotowanie Tiotepa-Vista.

Należy uwzględnić odpowiednie procedury postępowania i utylizacji dotyczących leków przeciwnowotworowych. Wszystkie procedury przygotowania wymagają ścisłego przestrzegania metod aseptycznych, najlepiej z wykorzystaniem osłony z pionowym laminarnym przepływem powietrza.

Podobnie jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas pracy i przygotowywania roztworów Tiotepa-Vista, aby uniknąć przypadkowego kontaktu ze skórą lub błonami śluzowymi. Mogą wystąpić reakcje miejscowe związane z przypadkowym dostaniem się roztworu leku Tiotepa-Vista. Podczas przygotowywania roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawiczek. Jeśli roztwór przypadkowo dostanie się na skórę, należy natychmiast dokładnie przemyć skórę wodą z mydłem. Jeśli roztwór leku Tiotepa-Vista przypadkowo dostanie się na błony śluzowe, należy dokładnie przemyć je wodą.

Odtworzenie Tiotepa-Vista 100 mg.

Lek Tiotepa-Vista należy rozpuścić 10 ml wody do wstrzykiwań. W warunkach aseptycznych za pomocą strzykawki z igłą należy nabrać 10 ml wody do wstrzykiwań. Wprowadzić zawartość strzykawki do fiolki przez gumową przekładkę. Usunąć strzykawkę i igłę oraz wymieszać ręcznie przez wielokrotne odwracanie. Należy stosować wyłącznie bezbarwne roztwory bez żadnych cząstek. Odtworzone roztwory mogą czasem wykazywać opalescencję – takie roztwory nadal można podawać.

Dalsze rozcieńczenie w worku/ fiolce do infuzji.

Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i należy go dodatkowo rozcieńczyć przed podaniem 500 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) roztwór do wstrzykiwań (1000 ml, jeśli dawka przekracza 500 mg) lub odpowiednią objętością chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), aby uzyskać końcowe stężenie Tiotepa-Vista od 0,5 do 1 mg/ml.

Stosowanie.

Przed podaniem roztwór do infuzji Tiotepa-Vista należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych. Roztwory zawierające osad należy zutylizować.

Przed i po każdej infuzji lumen katetera należy przepłukać około 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań.

Roztwór do infuzji należy podawać pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w wbudowany filtr 0,2 μm. Filtracja nie wpływa na skuteczność roztworu.

Dzieci.

Lek stosuje się w leczeniu dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie.

Objawy. Nie ma doświadczeń z przedawkowaniem leku Tiotepa-Vista. Najważniejszymi oczekiwanymi reakcjami niepożądanymi w przypadku przedawkowania są mieloablacja i pancytopenia.

Leczenie. Nie ma antydota na lek Tiotepa-Vista. Zaleca się kontrolę obrazu hematologicznego krwi pacjentów oraz stosowanie odpowiednich środków wspierających.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

Poważne toksyczne skutki związane z układem hematologicznym, wątrobą i układem oddechowym uznawano za oczekiwane konsekwencje leczenia oraz procedury transplantacji. Zalicza się do nich infekcje oraz chorobę „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, które, choć nie są bezpośrednio powiązane, stanowiły główne przyczyny zachorowalności i śmiertelności, szczególnie przy allogenicznej TKKS.

Najczęstsze zgłaszane działania niepożądane: infekcje, cytopenia, ostra choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i przewlekła choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, zaburzenia przewodu pokarmowego, cewnikowanie krwawe oraz zapalenie błony śluzowej. Leukoencefalopatia.

Obserwowano przypadki leukoencefalopatii po zastosowaniu leku Tiotepa-Vista u dorosłych i pacjentach pediatrycznych, którzy wcześniej otrzymywali wielokrotną chemioterapię, w tym metotreksat i radioterapię. Niektóre przypadki kończyły się śmiercią.

Wykaz działań niepożądanych przedstawiono w poniższych tabelach.

Dorośli.

Działania niepożądane, które przynajmniej możliwe jest uznania za związane z leczeniem tiotepą, zgłaszane u dorosłych pacjentów jako pojedyncze przypadki, wymienione są poniżej według klas narządów i częstości. W każdej grupie działania niepożądane są uporządkowane według zmniejszającego się stopnia ciężkości. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Pacjenci pediatryczni.

Reakcje niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązanie z zastosowaniem leku Tiotepa-Vista, zgłaszane u pacjentów pediatrycznych jako pojedyncze przypadki, wymieniono poniżej według klas układów narządów i częstości. W każdej grupie częstość reakcji niepożądanych przedstawiono w kolejności zmniejszającej się powagi. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), niezbyt często (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych.

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni donosić o wszystkich przypadkach podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności. 24 miesiące.

Po odtworzeniu.

Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie użytkowania po rozcieńczeniu została potwierdzona przez okres 8 godzin.

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C.

Po rozcieńczeniu.

Stabilność chemiczna i fizyczna w czasie użytkowania po rozcieńczeniu została potwierdzona przez okres 24 godziny przy przechowywaniu w temperaturze 2–8 °C oraz przez 4 godziny przy przechowywaniu w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy zastosować natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli lek nie jest stosowany natychmiast, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania przed użyciem ponosi lekarz; zazwyczaj czas ten nie powinien przekraczać wyżej wymienionych okresów po rozcieńczeniu w kontrolowanych, warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie pierwotnym w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamarzać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Tiotepa jest niestabilna w środowisku kwasowym.

Nie wolno mieszać leku z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawka”.

Opakowanie.

100 mg proszku w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

HWi Pharma Services GmbH

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Strassburger Strasse 77, Urloffen, Appenweier, Badenia-Wirtembergia, 77767, Niemcy