Тиотепа для инъекций: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТИОТЕПА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ (THIOTEPA FOR INJECTION)

Состав:

действующее вещество: тиотепа;

1 флакон содержит тиотепы 100 мг.

Лекарственная форма. Лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: до восстановления: белый лиофилизированный порошок.

После восстановления: прозрачный или мутный раствор, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Алкилирующие агенты. Этиленимины. Тиотепа. Код АТХ L01A C01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тиотепа является полифункциональным цитотоксическим средством, химически и фармакологически родственным азотистому иприту. Считается, что радиомиметическое действие тиотепы обусловлено высвобождением этилениминовых радикалов, которые, подобно лучевой терапии, нарушают связи ДНК, например, путем алкилирования гуанина по N-7, разрывая связь между пуриновым основанием и сахаром и высвобождая алкилированный гуанин.

Клиническая безопасность и эффективность

Лечение обеспечивает циторедукцию и реверсию заболевания. Тиотепа обладает дозолимитирующей токсичностью. При аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) терапия должна быть достаточно иммуносупрессивной и миелоаблативной, чтобы преодолеть отторжение трансплантата. Благодаря высоким миелоаблативным характеристикам тиотепа усиливает иммуносупрессию и миелоаблацию реципиента, способствуя приживлению; это компенсирует потерю эффектов «трансплантат против хозяина», связанных с эффектами «трансплантат против лейкемии». Как алкилирующий агент, тиотепа обеспечивает наиболее глубокое подавление роста опухолевых клеток in vitro при минимальном увеличении концентрации препарата. Из-за отсутствия экстрамедуллярной токсичности, несмотря на повышение дозы выше пределов миелотоксических доз, тиотепа применяется на протяжении десятилетий в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами при аутологичной и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Фармакокинетика

Всасывание

Тиотепа плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта: кислотная нестабильность препятствует пероральному применению тиотепы.

Распределение

Тиотепа является высоколипофильным соединением. После внутривенного введения концентрации активного вещества в плазме соответствуют двухкомпонентной модели с фазой быстрого распределения. Объем распределения тиотепы значителен и составляет от 40,8 до 75 л/м2, что указывает на распределение в общий объем воды в организме. Очищенный объем распределения тиотепы не зависит от введенной дозы. Доля, не связанная с белками плазмы крови, составляет 70–90 %; сообщалось о незначительном связывании тиотепы с гамма-глобулином и минимальном связывании с альбумином (10–30 %).

После внутривенного введения экспозиция препарата в спинномозговой жидкости почти эквивалентна экспозиции в плазме крови; среднее соотношение AUC в спинномозговой жидкости к плазме крови для тиотепы составляет 0,93. Концентрация триэтиленфосфорамида (ТЕФА), первого зарегистрированного активного метаболита тиотепы, в спинномозговой жидкости и плазме крови превышает концентрацию исходного соединения.

Биотрансформация

Тиотепа подвергается быстрому и интенсивному метаболизму в печени, метаболиты можно обнаружить в моче в течение одного часа после инфузии. Метаболиты являются активными алкилирующими агентами, однако роль, которую они играют в противоопухолевой активности тиотепы, до сих пор не установлена. Тиотепа подвергается окислительному десульфурированию с участием изоферментов цитохрома P450 CYP2B и CYP3A до основного и активного метаболита ТЕФА. Общее выведенное количество тиотепы и ее идентифицированных метаболитов составляет 54–100 % общей алкилирующей активности, что указывает на наличие других алкилирующих метаболитов. В ходе превращения конъюгатов гамма-глутамил-L-цистеинилглицина образуются конъюгаты N-ацетилцистеина, гамма-глутамил-L-цистеинилглицина, цистеинилглицина и цистеина. Эти метаболиты не обнаруживаются в моче и, если образуются, вероятно, выводятся с желчью или быстро превращаются в промежуточные метаболиты тиотепа-меркаптурата.

Выведение

Общий клиренс тиотепы составлял от 11,4 до 23,2 л/ч/м2. Период полувыведения варьировал от 1,5 до 4,1 часа. Идентифицированные метаболиты — ТЕФА, монохлортепа и тиотепа-меркаптарат — выводятся с мочой. Выведение тиотепы и ТЕФА с мочой почти завершается через 6 и 8 часов соответственно. Средний уровень выведения тиотепы и ее метаболитов с мочой составляет 0,5 % для неизмененного препарата и монохлортепы и 11 % для ТЕФА и тиотепа-меркаптурата.

Линейность / нелинейность

Нет четких доказательств насыщения механизмов метаболического клиренса при высоких дозах тиотепы.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика высоких доз тиотепы у детей в возрасте от 2 до 12 лет не отличается от фармакокинетики у детей, получавших 75 мг/м2, или у взрослых, получавших аналогичные дозы.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на экспозицию тиотепы неизвестно.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на экспозицию тиотепы неизвестно.

Клинические характеристики

Показания

В составе комбинированной терапии в сочетании с другими цитотоксическими препаратами:

в качестве подготовительной терапии при гематологических заболеваниях у взрослых и детей перед аллогенной и аутологичной трансплантацией гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с или без тотального облучения организма;
для лечения солидных опухолей у взрослых и детей в комбинации с высокими дозами цитотоксических препаратов, поддерживаемых ТГСК.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период беременности и лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки и с живыми вирусными и бактериальными вакцинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специфические взаимодействия с тиотепой

Пациентам, получающим иммуносупрессивные цитотоксические препараты, нельзя вводить живые вакцины, и между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее 3 месяцев.

Тиотепа метаболизируется с участием CYP2B6 и CYP3A4. Одновременное применение ингибиторов CYP2B6 (например, клопидогрела и тиклопидина) или CYP3A4 (например, азоловых противогрибковых препаратов, макролидов, таких как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, и ингибиторов протеазы) может повысить концентрацию тиотепы в плазме крови и потенциально снизить концентрацию активного метаболита ТЕФА. Одновременное применение индукторов цитохрома Р450 (таких как рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) может ускорить метаболизм тиотепы, что приводит к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови. Поэтому при одновременном применении тиотепы и этих препаратов необходимо тщательное наблюдение за пациентами. Тиотепа является слабым ингибитором CYP2B6 и, таким образом, может потенциально повышать концентрацию в плазме крови веществ, метаболизирующихся с участием CYP2B6, таких как ифосфамид, тамоксифен, бупропион, эфавиренз и циклофосфамид. CYP2B6 катализирует метаболическое превращение циклофосфамида в его активную форму — 4-гидроксициклофосфамид (4-OHCP), поэтому одновременное применение тиотепы может привести к снижению концентрации активного 4-OHCP. Следовательно, при одновременном применении тиотепы и этих препаратов необходимо проводить клинический мониторинг.

Противопоказано одновременное применение

Вакцина против жёлтой лихорадки: риск летального генерализованного заболевания, вызванного вакциной.

В целом живые вакцины нельзя вводить пациентам, получающим иммуносупрессивные цитотоксические препараты, и между прекращением терапии и вакцинацией должно пройти не менее 3 месяцев.

Одновременное применение не рекомендуется

Живые ослабленные вакцины (кроме жёлтой лихорадки): риск системного заболевания, возможно, летального. Этот риск возрастает у пациентов с уже сниженным иммунитетом вследствие основного заболевания. Вместо этого, если возможно, следует использовать инактивированную вирусную вакцину (например, против полиомиелита).

Фенитоин. Риск обострения судорог из-за снижения всасывания фенитоина в ЖКТ под действием цитотоксического препарата или риск усиления токсичности и потери эффективности цитотоксического препарата вследствие усиления метаболизма фенитоина в печени.

Следует учитывать возможность одновременного применения

Циклоспорин, такролимус. Избыточная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации. Алкилирующие цитотоксические препараты, включая тиотепу, ингибируют псевдохолинэстеразу плазмы на 35–70 %. Действие сукцинилхолина может быть удлинено на 5–15 минут.

Тиотепу нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба препарата входят в один лечебный комплекс. Тиотепу необходимо вводить после завершения любой инфузии циклофосфамида.

Одновременное применение тиотепы и других миелосупрессивных или миелотоксичных средств (например, циклофосфамида, мелфалана, бусульфана, флударабина, треосульфана) может усиливать риск гематологических побочных реакций из-за совпадения профилей токсичности этих препаратов.

Взаимодействие, общее для всех цитотоксических препаратов

В связи с повышенным риском тромбоза при злокачественных новообразованиях часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность состояния системы гемостаза при злокачественных опухолях и потенциальное взаимодействие между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требуют увеличения частоты мониторинга международного нормализованного отношения (МНО).

Особенности применения

Результатом лечения тиотепой в рекомендованных дозах является глубокая миелосупрессия, возникающая у всех пациентов. Может развиться тяжелая гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия или любая их комбинация. Во время лечения и до достижения выздоровления необходимо проводить контроль общего анализа крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов. Поддержку тромбоцитов и эритроцитов, а также использование факторов роста, таких как колониестимулирующий фактор гранулоцитов, следует применять по медицинским показаниям. Во время лечения тиотепой и после трансплантации в течение как минимум 30 дней рекомендуется ежедневный контроль количества лейкоцитов и тромбоцитов.

Профилактическое или эмпирическое применение противомикробных средств (антибактериальных, противогрибковых, противовирусных) следует рассмотреть для профилактики и лечения инфекций в период нейтропении.

Применение тиотепы не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью. Поскольку тиотепа метаболизируется в основном в печени, следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушениями функции печени, особенно при тяжелой печеночной недостаточности. При лечении таких пациентов рекомендуется регулярный контроль сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина после трансплантации для раннего выявления гепатотоксичности.

Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, более трех циклов химиотерапии или предыдущую трансплантацию стволовых клеток, могут иметь повышенный риск развития веноокклюзионного заболевания печени (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе применять тиотепу следует с осторожностью; рекомендуется регулярный контроль функции сердца на протяжении всего периода лечения.

Препарат рекомендуется применять с осторожностью пациентам с заболеваниями почек в анамнезе и проводить периодический контроль функции почек во время терапии тиотепой.

Тиотепа может вызвать токсическое поражение легких, которое может быть дополнительной проблемой на фоне уже имеющихся эффектов других цитотоксических средств (бусульфан, флударабин и циклофосфамид). Предыдущее облучение головного мозга или краниоспинальное облучение может вызвать серьезные токсические реакции (например, энцефалопатию).

Пациентам необходимо разъяснить возможный повышенный риск возникновения вторичных злокачественных опухолей при применении тиотепы.

Одновременное применение с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцин против желтой лихорадки), фенитоином и фосфенинтоином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат нельзя назначать одновременно с циклофосфамидом, если оба препарата входят в один лечебный комплекс. Тиотепу необходимо вводить после завершения любой инфузии циклофосфамида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении тиотепы и ингибиторов CYP2B6 или CYP3A4 следует тщательно наблюдать за пациентами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и большинство алкилирующих агентов, тиотепа может ухудшить мужскую или женскую фертильность. Мужчины-пациенты должны провести криоконсервацию спермы до начала терапии и не должны зачинать ребенка во время лечения и в течение года после прекращения лечения.

Применение в период беременности или лактации

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные методы во время лечения, а перед началом терапии необходимо провести тест на беременность. Мужчины-пациенты не должны зачинать ребенка во время лечения и в течение года после прекращения лечения.

Беременность

Данных о применении тиотепы во время беременности нет. В доклинических исследованиях было показано, что тиотепа, как и большинство алкилирующих агентов, вызывает эмбриональную летальность и тератогенность. Данный лекарственный препарат противопоказан во время беременности.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли тиотепа в грудное молоко. В связи с ее фармакологическими свойствами и потенциальной токсичностью для новорожденных грудное вскармливание противопоказано во время лечения тиотепой.

Фертильность

Как и большинство алкилирующих агентов, тиотепа может негативно влиять на мужскую и женскую фертильность. Мужчины-пациенты должны провести криоконсервацию спермы до начала терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тиотепа влияет на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Побочные реакции в виде головокружения, головной боли и помутнения зрения могут влиять на эти функции.

Способ применения и дозы

Перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток применение лекарственного средства должно контролироваться врачом, имеющим соответствующий опыт.

Дозировка

Лекарственное средство Тиотепа для инъекций назначается в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами пациентам с гематологическими заболеваниями или солидными опухолями перед ТГСК.

Дозировка лекарственного средства для взрослых и педиатрических пациентов определяется в зависимости от типа ТГСК (аутологичная или аллогенная) и заболевания.

Взрослые

АУТОЛОГИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 125 мг/м²/сут (3,38 мг/кг/сут) до 300 мг/м²/сут (8,10 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение от 2 до 4 дней подряд до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 900 мг/м² (24,32 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМА

Рекомендуемая доза составляет от 125 мг/м²/сут (3,38 мг/кг/сут) до 300 мг/м²/сут (8,10 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение от 2 до 4 дней подряд до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 900 мг/м² (24,32 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ (ЦНС)

Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 2 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 370 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Рекомендуемая доза составляет от 150 мг/м²/сут (4,05 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 3 дней подряд перед аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 750 мг/м² (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения.

Солидные опухоли

Рекомендуемая доза при солидных опухолях составляет от 120 мг/м²/сут (3,24 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут), разделённая на одну или две ежедневные инфузии, вводимые в течение от 2 до 5 дней подряд до проведения аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 800 мг/м² (21,62 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рекомендуемая доза составляет от 120 мг/м²/сут (3,24 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение от 3 до 5 дней подряд до аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 800 мг/м² (21,62 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ОПУХОЛИ ЦНС

Рекомендуемая доза составляет от 125 мг/м²/сут (3,38 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, вводимые в течение от 3 до 4 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 750 мг/м² (20,27 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РАК ЯИЧНИКОВ

Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м²/сут (6,76 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой за 2 дня подряд до аутологичной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 500 мг/м² (13,51 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ОПУХОЛИ ГЕРМИНАЛЬНЫХ КЛЕТОК

АЛЛОГЕННАЯ ТГСК

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 185 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) до 481 мг/м²/сут (13 мг/кг/сут), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, вводимые в течение от 1 до 3 дней подряд до аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 555 мг/м² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛИМФОМА

Рекомендуемая доза при лимфоме составляет 370 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 суточные инфузии перед аллогенной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 370 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА

Рекомендуемая доза составляет 185 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии перед аллогенной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 185 мг/м² (5 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛЕЙКЕМИЯ

Рекомендуемая доза составляет от 185 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) до 481 мг/м²/сут (13 мг/кг/сут), разделённая на одну или две ежедневные инфузии, вводимые в течение от 1 до 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 555 мг/м² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ТАЛАССЕМИЯ

Рекомендуемая доза составляет 370 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 ежедневные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 370 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

Педиатрические пациенты

АУТОЛОГИЧЕСКАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Солидные опухоли

Рекомендуемая доза при солидных опухолях составляет от 150 мг/м²/сут (6 мг/кг/сут) до 350 мг/м²/сут (14 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение от 2 до 3 последовательных дней до проведения аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 1050 мг/м² (42 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ОПУХОЛИ ЦНС

Рекомендуемая доза составляет от 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут) до 350 мг/м²/сут (14 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 3 дней подряд перед проведением аутологичной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 1050 мг/м² (42 мг/кг) в течение всего периода лечения.

АЛЛОГЕННАЯ ТГСК

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза при гематологических заболеваниях составляет от 125 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 1 или 2 ежедневные инфузии, вводимые в течение от 1 до 3 дней подряд до аллогенной ТГСК в зависимости от комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 375 мг/м² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ЛЕЙКЕМИЯ

Рекомендуемая доза составляет 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 суточные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 250 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ТАЛАССЕМИЯ

Рекомендуемая доза составляет от 200 мг/м²/сут (8 мг/кг/сут) до 250 мг/м²/сут (10 мг/кг/сут), разделённая на 2 ежедневные инфузии, вводимые перед аллогенной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 250 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

РЕФРАКТЕРНАЯ ЦИТОПЕНИЯ

Рекомендуемая доза составляет 125 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 3 дней подряд перед аллогенной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 375 мг/м² (15 мг/кг) в течение всего периода лечения.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Рекомендуемая доза составляет 125 мг/м²/сут (5 мг/кг/сут) в виде однократной суточной инфузии, вводимой в течение 2 дней подряд перед аллогенной ТГСК, без превышения общей максимальной кумулятивной дозы 250 мг/м² (10 мг/кг) в течение всего периода лечения.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

Особые популяции

Нарушение функции почек

Исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку тиотепа и её метаболиты плохо выводятся с мочой, коррекция дозы не требуется пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Поскольку тиотепа метаболизируется в основном в печени, следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам с нарушением функции печени, особенно при тяжёлой печеночной недостаточности. Не рекомендуется коррекция дозы при временных изменениях показателей функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Применение тиотепы у пациентов пожилого возраста специально не изучалось. Однако в клинических исследованиях доля пациентов в возрасте 65 лет и старше получала ту же кумулятивную дозу, что и другие пациенты. Коррекция дозы не считалась необходимой.

Способ применения

Лекарственное средство Тиотепа для инъекций должно вводиться квалифицированным медицинским персоналом в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 2 до 4 часов через центральный венозный катетер. Каждый флакон с 100 мг тиотепы необходимо развести в 10 мл стерильной воды для инъекций. Общий объём восстановленных флаконов для введения следует дополнительно развести в 500 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций, перед введением (1000 мл, если доза превышает 500 мг). У педиатрических пациентов, если доза ниже 250 мг, соответствующий объём хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), раствор для инъекций, может использоваться для получения конечной концентрации тиотепы. Инструкции по разведению и последующему разведению перед применением смотрите ниже.

Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед работой или введением лекарственного средства
Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием лекарственного средства Тиотепа для инъекций на кожу. Поэтому при приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор лекарственного средства Тиотепа для инъекций случайно попал на кожу, кожу необходимо немедленно тщательно промыть водой с мылом. Если раствор случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой (см. ниже).

Приготовление раствора лекарственного средства Тиотепа для инъекций

Необходимо соблюдать процедуры правильного обращения и утилизации при работе с противоопухолевыми лекарственными средствами. Все процедуры приготовления требуют строгого соблюдения асептических методов, предпочтительно с использованием защитного кожуха с вертикальным ламинарным потоком воздуха.

Как и при работе с другими цитотоксическими соединениями, необходимо соблюдать осторожность при работе и приготовлении растворов лекарственного средства Тиотепа для инъекций, чтобы избежать случайного контакта с кожей или слизистыми оболочками. Могут возникнуть местные реакции, связанные со случайным попаданием раствора лекарственного средства. При приготовлении раствора для инфузий рекомендуется использовать перчатки. Если раствор случайно попал на кожу, кожу необходимо немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если раствор лекарственного средства случайно попал на слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть водой.

Восстановление лекарственного средства Тиотепа для инъекций

Лекарственное средство Тиотепа для инъекций необходимо развести 10 мл стерильной воды для инъекций. С помощью шприца с иглой в асептических условиях следует набрать 10 мл стерильной воды для инъекций. Ввести содержимое шприца во флакон через резиновую пробку. Извлечь шприц и иглу и перемешать вручную путём многократных переворачиваний. Следует использовать только бесцветные растворы без каких-либо частиц. Восстановленные растворы иногда могут проявлять опалесценцию, такие растворы всё ещё можно вводить.

Дальнейшее разведение в инфузионном пакете / флаконе

Приготовленный раствор является гипотоническим, его необходимо дополнительно разбавить перед введением 500 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) раствора для инъекций (1000 мл, если доза превышает 500 мг) или соответствующим объёмом хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %), чтобы получить конечную концентрацию лекарственного средства от 0,5 до 1 мг/мл.

Применение

Перед введением раствор Тиотепа для инъекций необходимо визуально проверить на наличие твёрдых частиц. Растворы, содержащие осадок, подлежат утилизации.

Перед и после каждой инфузии катетерную магистраль следует промыть примерно 5 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций.

Инфузионный раствор необходимо вводить пациенту с помощью инфузионного набора, оснащённого встроенным фильтром 0,2 мкм. Фильтрация не влияет на эффективность раствора.

Утилизация

Лекарственное средство Тиотепа для инъекций предназначено только для однократного применения. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Дети

Лекарственное средство применяется для лечения детей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Передозировка

Опыт передозировки тиотепой отсутствует. Наиболее важными побочными реакциями, которые могут ожидаться при передозировке, являются миелоабляция и панцитопения. Антидота для лекарственного средства нет. Рекомендуется контролировать гематологический профиль крови пациентов и принимать соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Серьезные токсические эффекты, связанные с гематологической, печеночной и дыхательной системами, рассматривались как ожидаемые последствия лечения и процесса трансплантации. К ним относятся инфекции и болезнь «трансплантат против хозяина», которые, хотя и не связаны напрямую, были основными причинами заболеваемости и летальности, особенно при аллогенной ТГСК.

Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось: инфекции, цитопения, острая болезнь «трансплантат против хозяина» и хроническая болезнь «трансплантат против хозяина», желудочно-кишечные расстройства, геморрагический цистит и воспаление слизистой оболочки.

Лейкоэнцефалопатия

Наблюдались случаи лейкоэнцефалопатии после применения тиотепы у взрослых и педиатрических пациентов, ранее получавших многократную химиотерапию, включая метотрексат и лучевую терапию. Некоторые случаи имели летальный исход.

Перечень побочных реакций приведен ниже

Взрослые

Побочные реакции, которые, по меньшей мере, возможно, связаны с лечением тиотепой, о которых сообщалось у взрослых пациентов как об отдельных случаях, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Не часто	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	повышенная восприимчивость к инфекциям, сепсис		синдром токсического шока
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением
Со стороны крови и лимфатической системы	лейкопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения
Со стороны иммунной системы	острая болезнь «трансплантат против хозяина», хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»	гиперчувствительность
Со стороны эндокринной системы		гипопитуитаризм
Со стороны обмена веществ, метаболизма	анорексия, снижение аппетита, гипергликемия
Со стороны психики	спутанность сознания, изменения психического состояния	тревога	делерий, нервозность, галлюцинации, ажитация
Со стороны нервной системы	головокружение, головная боль, расплывчатость зрения, энцефалопатия, судороги, парестезии	внутричерепная аневризма, экстрапирамидные расстройства, когнитивные нарушения, кровоизлияние в мозг		лейкоэнцефалопатия
Со стороны органов зрения	конъюнктивит	катаракта
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	нарушение слуха, ототоксичность, шум в ушах
Со стороны сердца	аритмия	тахикардия, сердечная недостаточность	кардиомиопатия, миокардит
Со стороны сосудистой системы	лимфедема, артериальная гипертензия	кровоизлияния, эмболия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	синдром идиопатической пневмонии, эпистаксис	отек легких, кашель, пневмонит	гипоксия
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, стоматит, эзофагит, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе, энтерит, колит	запор, перфорация желудочно-кишечного тракта, илеус	язвы желудочно-кишечного тракта
Со стороны печени и желчевыводящих путей	венозооклюзионное заболевание печени, гепатомегалия, желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	высыпания, зуд, алопеция	эритема	нарушения пигментации, эритродермический псориаз	тяжелые токсические кожные реакции, включая случаи синдрома Стивенса–Джонсона и токсического эпидермального некролиза
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	боль в спине, миалгия, артралгия
Со стороны почек и мочевыделительной системы	геморрагический цистит	дизурия, олигурия, почечная недостаточность, цистит, гематурия
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез	азооспермия, аменорея, вагинальное кровотечение	симптомы менопаузы, женское бесплодие, мужское бесплодие
Общие нарушения и реакции в месте введения	пирексия, астения, озноб, генерализованный отек, воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, воспаление слизистой	полиорганная недостаточность, боль
Лабораторные показатели	увеличение массы тела, повышение билирубина крови, повышение трансаминаз, повышение амилазы крови	повышение уровня креатинина крови, повышение мочевины крови, повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение щелочной фосфатазы крови, повышение аспартатаминотрансферазы

Педиатрические пациенты

Побочные реакции, которые, по крайней мере, возможно, связаны с применением тиотепы, о которых сообщалось у педиатрических пациентов в виде единичных случаев, приведены ниже по классам систем органов и частоте. В каждой группе частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения степени тяжести. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	повышенная восприимчивость к инфекции, сепсис	тромбоцитопеническая пурпура
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)		вторичная злокачественная опухоль, связанная с лечением
Со стороны крови и лимфатической системы	тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия, панцитопения, гранулоцитопения
Со стороны иммунной системы	острая болезнь «трансплантат против хозяина», хроническая болезнь «трансплантат против хозяина»
Со стороны эндокринной системы	гипопитуитаризм, гипогонадизм, гипотиреоз
Со стороны обмена веществ, метаболизма	анорексия, гипергликемия
Со стороны психики	изменения психического состояния	психические расстройства
Со стороны нервной системы	головная боль, энцефалопатия, судороги, кровоизлияние в мозг, нарушение памяти, парезы	атаксия	лейкоэнцефалопатия
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	нарушение слуха
Со стороны сердца	остановка сердца	сердечно-сосудистая недостаточность, сердечная недостаточность
Со стороны сосудистой системы	кровотечение	артериальная гипертензия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	пневмонит	синдром идиопатической пневмонии, легочное кровотечение, отек легких, эпистаксис, гипоксия, остановка дыхания	лёгочная артериальная гипертензия
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, стоматит, рвота, диарея, боль в животе	энтерит, кишечная непроходимость
Со стороны печени и желчевыводящих путей	венозно-окклюзионное заболевание печени	печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	высыпания, эритема, десквамация, нарушение пигментации		тяжелые токсические кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	задержка роста
Со стороны почек и мочевыводящей системы	нарушения мочевого пузыря	почечная недостаточность, геморрагический цистит
Общие расстройства и реакции в месте введения	лихорадка, воспаление слизистой, боль, полиорганная недостаточность
Лабораторные показатели	повышение билирубина крови, повышение трансаминаз, повышение уровня креатинина в крови, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение аланинаминотрансферазы	повышение содержания мочевины в крови, нарушение уровня электролитов крови, повышение коэффициента протромбинового времени

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

После восстановления

Химическая и физическая стабильность при использовании после растворения была продемонстрирована в течение 8 часов.

Хранить при температуре 2–8 °C.

После разведения

Химическая и физическая стабильность при использовании после разведения была продемонстрирована в течение 24 часов при хранении при температуре 2–8 °C и в течение 4 часов при хранении при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно после разведения. Если препарат не используется немедленно, ответственность за условия и срок хранения перед применением лежит на враче; обычно они не должны превышать вышеуказанные условия после разведения при контролируемых асептических условиях.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. МСН Лабораторис Прайват Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Формулейшнз Дивижн, Юнит-ІІ, Севей № 1277 и с 1319 по 1324, Нандигама (Вилледж), Нандигама (Мандал), Рангаредди Дистрикт, Телангана, 509228, Индия.