Tiotepa do wstrzykiwań

INSTRUKCJA stosowania leku do zastosowań medycznych Tiotepa do wstrzykiwań (THIOTEPA FOR INJECTION)

Skład:

substancja czynna: tiotepa;

1 fiolka zawiera tiotepy 100 mg.

Postać farmaceutyczna. Liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przed odtworzeniem: biały proszek liofilizowany.

Po odtworzeniu: klarowny lub mętny roztwór, wolny od widocznych zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Cynujące środki. Etyminy. Tiotepa. Kod ATC L01A C01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Tiotepa jest wielofunkcyjnym środkiem cytotoksycznym, chemicznie i farmakologicznie pokrewnym do azotowego iperytu. Działanie radiomimetyczne tiotepy uważa się za wynikające z uwolnienia rodników etylenoiminowych, które, podobnie jak w przypadku terapii promieniowaniem, powodują uszkodzenie wiązań DNA, np. poprzez alkilację guaniny w pozycji N-7, co prowadzi do przerwania wiązania między zasadą purynową a cukrem oraz uwolnienia alkilowanego guaniny.

Bezpieczeństwo i skuteczność kliniczna

Leczenie zapewnia cytorredukcję i odwrócenie przebiegu choroby. Tiotepa wykazuje toksyczność ograniczającą dawkę. W przypadku allogenicznej transplantacji komórek macierzystych hematopoezy (TKM) terapia musi być wystarczająco immunosupresyjna i mieloablacyjna, aby pokonać odrzucenie przeszczepu. Dzięki swoim silnym właściwościom mieloablacyjnym tiotepa wzmacnia immunosupresję i mieloablastycję u biorcy, co sprzyja engraftmentowi; tym samym kompensuje utratę efektów choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” związanej z efektem „przeszczep przeciwko białaczce”. Jako środek alkilujący tiotepa zapewnia najgłębsze in vitro hamowanie wzrostu komórek nowotworowych przy najmniejszym wzroście stężenia leku. Ze względu na brak toksyczności pozapojawienniczej, pomimo podwyższenia dawki powyżej granic dawek mielotoksycznych, tiotepa była stosowana przez dziesięciolecia w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi w autologicznej i allogenicznej transplantacji komórek macierzystych hematopoezy.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Tiotepa słabo wchłania się z przewodu pokarmowego: niestabilność w środowisku kwasowym uniemożliwia doustne stosowanie tiotepy.

Rozkład

Tiotepa jest związkem o wysokiej lipofilowości. Po podaniu dożylnym stężenia substancji czynnej w osoczu odpowiadają dwuskładnikowemu modelowi z fazą szybkiego rozprowadzania. Objętość rozkładu tiotepy jest znaczna i wynosi od 40,8 do 75 l/m², co wskazuje na rozprowadzenie w całkowitej objętości wody w organizmie. Wydaje się, że pozorna objętość rozkładu tiotepy nie zależy od dawki podanej leku. Frakcja niezwiązana z białkami osocza wynosi 70–90%; donoszono o nieznacznym wiązaniu tiotepy z gamma-globuliną oraz minimalnym wiązaniu z albuminą (10–30%).

Po podaniu dożylnym ekspozycja leku w płynie mózgowo-rdzeniowym jest niemal równoważna ekspozycji w osoczu; średnie stężenie AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza dla tiotepy wynosi 0,93. Stężenie trietylenofosforamidu (TEPA), pierwszego znanego aktywnego metabolitu tiotepy, w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu przekracza stężenie związku wyjściowego.

Biotransformacja

Tiotepa ulega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, a jej metabolity można wykryć w moczu już w ciągu godziny po infuzji. Metabolity są aktywnymi środkami alkilującymi, ale rola, jaką odgrywają w działaniu przeciwnowotworowym tiotepy, nie jest do końca poznana. Tiotepa ulega oksydacyjnemu desulfurowaniu za pośrednictwem izoenzymów cytochromu P450 CYP2B i CYP3A do głównego i aktywnego metabolitu TEPA. Całkowita wydalona ilość tiotepy i jej zidentyfikowanych metabolitów stanowi 54–100% całkowitej aktywności alkilującej, co wskazuje na obecność innych alkilujących metabolitów. W trakcie przekształcania koniugatów gamma-glutamyl-L-cysteinyloglicyny w koniugaty N-acetylocysteiny powstają koniugaty gamma-glutamyl-L-cysteinyloglicyny, cysteinyloglicyny i cysteiny. Te metabolity nie są wykrywane w moczu i jeśli powstają, prawdopodobnie są wydalane z żółcią lub szybko przekształcają się w pośrednie metabolity w tiotepamerkapturan.

Wydalanie

Całkowity klirens tiotepy wynosił od 11,4 do 23,2 l/h/m². Okres półtrwania wydalania wahał się od 1,5 do 4,1 godziny. Identyfikowalne metabolity TEPA, monochlortepa i tiotepa-merkapturan są wydalane z moczem. Wydalanie tiotepy i TEPA z moczem kończy się praktycznie po 6 i 8 godzinach odpowiednio. Średnie stężenie wydalania tiotepy i jej metabolitów z moczem wynosi 0,5% dla niezmienionego leku i monochlortepy oraz 11% dla TEPA i tiotepy-merkapturanu.

Liniowość / nieliniowość

Nie ma jednoznacznych dowodów na nasycenie mechanizmów metabolicznego klirensu przy wysokich dawkach tiotepy.

Grupy specjalne

Dzieci

Farmakokinetyka wysokich dawek tiotepy u dzieci w wieku od 2 do 12 lat nie różni się od farmakokinetyki u dzieci otrzymujących 75 mg/m² ani u dorosłych otrzymujących analogiczne dawki.

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na ekspozycję tiotepy jest nieznany.

Niewydolność nerek

Wpływ niewydolności nerek na ekspozycję tiotepy jest nieznany.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

W ramach terapii skojarzonej, w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi:

• jako terapia przygotowawcza u dorosłych i dzieci z chorobami hematologicznymi przed allogeniczną i autologiczną transplantacją komórek macierzystych krwiotwórczych (TKMK) z lub bez całkowitego napromieniania organizmu;
• w leczeniu nowotworów litych u dorosłych i dzieci w połączeniu z wysokimi dawkami leków przeciwnowotworowych wspomaganymi TKMK.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Okres ciąży i karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie z szczepionką przeciw żółtej gorączce oraz z żywymi wirusowymi i bakteryjnymi szczepionkami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Specyficzne interakcje z tiotepą

Pacjentom otrzymującym leki immunosupresyjne nie wolno podawać żywych szczepionek, a pomiędzy zakończeniem terapii a szczepieniem powinien upłynąć co najmniej 3-miesięczny okres.

Tiotepa jest metabolizowana przez CYP2B6 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP2B6 (np. klopidogrel, tiklopidyna) lub inhibitorów CYP3A4 (np. azole przeciwgrybkowe, makrolidy takie jak erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna oraz inhibitory proteazy) może zwiększyć stężenie tiotepy w osoczu i potencjalnie zmniejszyć stężenie aktywnego metabolitu TEPA. Jednoczesne stosowanie induktorów cytochromu P450 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenylobutyrazon) może zwiększyć metabolizm tiotepy, co prowadzi do podwyższenia stężenia aktywnego metabolitu w osoczu. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tiotepy i tych leków należy dokładnie monitorować stan pacjenta. Tiotepa jest słabym inhibitorem CYP2B6 i w związku z tym może potencjalnie zwiększyć stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez CYP2B6, takich jak ifosfamida, tamoksyfen, bupropion, efawiernz i cyklofosfamid. CYP2B6 katalizuje przemianę metaboliczną cyklofosfamidu do jego aktywnej formy – 4-hydroksycyklofosfamidu (4-OHCP), dlatego jednoczesne stosowanie tiotepy może prowadzić do obniżenia stężenia aktywnego 4-OHCP. Należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania tiotepy i tych leków.

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Szczepionka przeciw żółtej gorączce: ryzyko śmiertelnej choroby uogólnionej wywołanej szczepionką.

Ogólnie, żywych szczepionek nie wolno podawać pacjentom otrzymującym leki immunosupresyjne, a pomiędzy zakończeniem terapii a szczepieniem powinien upłynąć co najmniej 3-miesięczny okres.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Żywych osłabionych szczepionek (z wyjątkiem żółtej gorączki): ryzyko choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej. Ryzyko to wzrasta u pacjentów, którzy już mają osłabiony układ odpornościowy z powodu choroby podstawowej. Zamiast tego, jeśli to możliwe, należy stosować inaktywowaną szczepionkę wirusową (polio).

Fenytoina. Ryzyko nasilenia drgawek spowodowane zmniejszeniem wchłaniania jelitowego fenytoiny przez lek cytotoksyczny lub ryzyko nasilenia toksyczności i utraty skuteczności leku cytotoksycznego z powodu zwiększonego metabolizmu fenytoiny w wątrobie.

Należy wziąć pod uwagę jednoczesne stosowanie

Cyklosporyna, takerolimus. Nadmierna immunosupresja z ryzykiem limfoproliferacji. Alkylujące leki przeciwnowotworowe, w tym tiotepa, hamują pseudocholinesterazę osocza o 35–70%. Działanie sukcynycholina może być wydłużone o 5–15 minut.

Tiotepy nie wolno podawać jednocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba leki są zawarte w tym samym schemacie terapii. Tiotepę należy podać po zakończeniu infuzji cyklofosfamidu.

Jednoczesne stosowanie tiotepy i innych środków mielosupresyjnych lub mielotoksycznych (np. cyklofosfamid, meloflan, busulfan, fludarabina, treosulfan) może nasilić ryzyko hematologicznych działań niepożądanych z powodu nakładania się profili toksyczności tych leków.

Interakcja charakterystyczna dla wszystkich leków cytotoksycznych

Z uwagi na zwiększone ryzyko zakrzepicy w przypadku nowotworów złośliwych często stosuje się terapię przeciwzakrzepową. Wysoka indywidualna zmienność stanu krzepnięcia krwi przy nowotworach złośliwych oraz potencjalna interakcja między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a chemioterapią przeciwnowotworową wymagają zwiększenia częstotliwości monitorowania międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania

Leczenie tiotepą w zalecanych dawkach powoduje głęboką mielosupresję, która występuje u wszystkich pacjentów. Może rozwinąć się ciężka granulocytopenia, trombocytopenia, anemia lub dowolna kombinacja tych stanów. W trakcie leczenia i aż do osiągnięcia remisji należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym różnicowy skład białych krwinek oraz liczbę płytek krwi. Wskazane jest wspomaganie trombocytów i erytrocytów oraz stosowanie czynników wzrostu, takich jak czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytów, zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W trakcie leczenia tiotepą oraz po przeszczepieniu przez co najmniej 30 dni zaleca się codzienną kontrolę liczby leukocytów i płytek krwi.

Należy rozważyć profilaktyczne lub empiryczne stosowanie środków przeciwinfekcyjnych (antybakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych) w celu zapobiegania i leczenia infekcji w okresie neutropenii.

Nie przeprowadzono badań stosowania tiotepy u pacjentów z niewydolnością wątroby. Ponieważ tiotepa jest metabolizowana głównie w wątrobie, należy zachować ostrożność przy jej stosowaniu u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W przypadku leczenia tych pacjentów zaleca się regularną kontrolę stężenia aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny w surowicy po przeszczepieniu w celu wczesnego wykrycia hepatotoksyczności.

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię, więcej niż trzy cykle chemioterapii lub poprzednie przeszczepienie komórek macierzystych, mogą mieć zwiększony ryzyko rozwoju choroby wątrobowej typu weno-okluzyjnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Tiotepę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie; zalecana jest regularna kontrola funkcji serca w całym okresie leczenia.

Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z chorobami nerek w wywiadzie oraz okresową kontrolę czynności nerek w trakcie terapii tiotepą.

Tiotepa może powodować toksyczność płucną, która może stanowić dodatkowy problem na tle istniejących skutków innych środków cytotoksycznych (busulfan, fludarabina i cyklofosfamid). Poprzednie napromienienie mózgu lub napromienienie kraniospinalne może powodować ciężkie reakcje toksyczne (np. encefalopatię).

Pacjentom należy wyjaśnić potencjalnie zwiększony ryzyko wystąpienia wtórnych nowotworów złośliwych podczas stosowania tiotepy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z osłabionymi szczepionkami żywymi (z wyjątkiem szczepionki przeciw żółtej gorączce), fenytoiną i fosfenytoiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie można podawać tego leku jednocześnie z cyklofosfamidem, jeśli oba leki są częścią tego samego schematu leczenia. Tiotepę należy podać po zakończeniu dowolnej infuzji cyklofosfamidu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku jednoczesnego stosowania tiotepy i inhibitorów CYP2B6 lub CYP3A4 należy dokładnie monitorować stan pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jak większość środków alkilujących, tiotepa może pogorszyć płodność mężczyzn i kobiet. Mężczyźni powinni przed rozpoczęciem terapii poddać się kriokonserwacji nasienia i nie powinni zapładniać kobiet w trakcie leczenia oraz przez rok po jego zakończeniu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia, a przed rozpoczęciem terapii należy wykonać test ciążowy. Mężczyźni nie powinni zapładniać kobiet w trakcie leczenia oraz przez rok po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania tiotepy w czasie ciąży. W badaniach przedklinicznych wykazano, że tiotepa, podobnie jak większość środków alkilujących, powoduje śmiertelność embrionalną i teratogenność. Ten lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy tiotepa wydzielana jest z mlekiem matki. Ze względu na jej właściwości farmakologiczne i potencjalną toksyczność dla noworodków karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie leczenia tiotepą.

Płodność

Jak większość środków alkilujących, tiotepa może negatywnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Mężczyźni powinni przed rozpoczęciem terapii poddać się kriokonserwacji nasienia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Tiotepa wpływa na zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwanie innych maszyn. Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, ból głowy i zamazanie widzenia, mogą wpływać na te funkcje.

Sposób stosowania i dawki

Przed przeszczepieniem komórek macierzystych hematopoezy lek powinien być stosowany pod kontrolą lekarza posiadającego odpowiednie doświadczenie.

Dozowanie

Lek Tiotepa do wstrzykiwań stosuje się w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi u pacjentów z chorobami hematologicznymi lub nowotworami stałymi przed przeszczepieniem komórek macierzystych hematopoezy (TKMH).

Dawkowanie leku dla dorosłych i pacjentów pediatrycznych zależy od typu TKMH (autologiczna lub allogeniczna) oraz choroby.

Dorośli

PRZESZCZEP AUTOMICZNY KOMÓREK MACZYSTYCH HEMATOPOEZY

Choroby hematologiczne

Zalecana dawka w chorobach hematologicznych wynosi od 125 mg/m²/dobę (3,38 mg/kg/dobę) do 300 mg/m²/dobę (8,10 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2–4 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 900 mg/m² (24,32 mg/kg) w całym okresie leczenia.

CHŁONIAK

Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m²/dobę (3,38 mg/kg/dobę) do 300 mg/m²/dobę (8,10 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2–4 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 900 mg/m² (24,32 mg/kg) w całym okresie leczenia.

CHŁONIAK UKŁADU NERWOWEGO ŚRODKOWEGO (UKŁADU CNS)

Zalecana dawka wynosi 185 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 370 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

MIĘSIAK WIELOSZYJNY

Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m²/dobę (4,05 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 750 mg/m² (20,27 mg/kg) w całym okresie leczenia.

Nowotwory stałe

Zalecana dawka w nowotworach stałych wynosi od 120 mg/m²/dobę (3,24 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę), podzielona na jedną lub dwie dobowe infuzje podawane przez 2–5 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 800 mg/m² (21,62 mg/kg) w całym okresie leczenia.

RAK PIERSI

Zalecana dawka wynosi od 120 mg/m²/dobę (3,24 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3–5 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 800 mg/m² (21,62 mg/kg) w całym okresie leczenia.

NOWOTWORY CNS

Zalecana dawka wynosi od 125 mg/m²/dobę (3,38 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę), podzielona na 1 lub 2 dobowe infuzje podawane przez 3–4 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 750 mg/m² (20,27 mg/kg) w całym okresie leczenia.

RAK JAJNIKA

Zalecana dawka wynosi 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 500 mg/m² (13,51 mg/kg) w całym okresie leczenia.

NOWOTWORY KOMÓREK ZARODKOWYCH

Zalecana dawka wynosi od 150 mg/m²/dobę (4,05 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (6,76 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 750 mg/m² (20,27 mg/kg) w całym okresie leczenia.

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY KOMÓREK MACZYSTYCH HEMATOPOEZY

Choroby hematologiczne

Zalecana dawka w chorobach hematologicznych wynosi od 185 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) do 481 mg/m²/dobę (13 mg/kg/dobę), podzielona na 1 lub 2 dobowe infuzje podawane przez 1–3 dni z rzędu przed allogenicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 555 mg/m² (15 mg/kg) w całym okresie leczenia.

CHŁONIAK

Zalecana dawka w chłoniaku wynosi 370 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje przed allogenicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 370 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

MIĘSIAK WIELOSZYJNY

Zalecana dawka wynosi 185 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji przed allogenicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 185 mg/m² (5 mg/kg) w całym okresie leczenia.

LEUKEMIA

Zalecana dawka wynosi od 185 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) do 481 mg/m²/dobę (13 mg/kg/dobę), podzielona na jedną lub dwie dobowe infuzje podawane przez 1–2 dni z rzędu przed allogenicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 555 mg/m² (15 mg/kg) w całym okresie leczenia.

TALASEMIA

Zalecana dawka wynosi 370 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje przed allogenicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 370 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

Pacjenci pediatryczni

PRZESZCZEP AUTOMICZNY KOMÓREK MACZYSTYCH HEMATOPOEZY

Nowotwory stałe

Zalecana dawka w nowotworach stałych wynosi od 150 mg/m²/dobę (6 mg/kg/dobę) do 350 mg/m²/dobę (14 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2–3 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 1050 mg/m² (42 mg/kg) w całym okresie leczenia.

NOWOTWORY CNS

Zalecana dawka wynosi od 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę) do 350 mg/m²/dobę (14 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3 dni z rzędu przed autologicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 1050 mg/m² (42 mg/kg) w całym okresie leczenia.

PRZESZCZEP ALLOGENICZNY KOMÓREK MACZYSTYCH HEMATOPOEZY

Choroby hematologiczne

Zalecana dawka w chorobach hematologicznych wynosi od 125 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 1 lub 2 dobowe infuzje podawane przez 1–3 dni z rzędu przed allogenicznym TKMH, w zależności od kombinacji z innymi lekami chemioterapeutycznymi, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 375 mg/m² (15 mg/kg) w całym okresie leczenia.

LEUKEMIA

Zalecana dawka wynosi 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje przed allogenicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 250 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

TALASEMIA

Zalecana dawka wynosi od 200 mg/m²/dobę (8 mg/kg/dobę) do 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje przed allogenicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 250 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

OPORNA CYTOPENIA

Zalecana dawka wynosi 125 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 3 dni z rzędu przed allogenicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 375 mg/m² (15 mg/kg) w całym okresie leczenia.

CHOROBY GENETYCZNE

Zalecana dawka wynosi 125 mg/m²/dobę (5 mg/kg/dobę) w postaci jednorazowej dobowej infuzji podawanej przez 2 dni z rzędu przed allogenicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 250 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

ANEMIA SIKLOWATA

Zalecana dawka wynosi 250 mg/m²/dobę (10 mg/kg/dobę), podzielona na 2 dobowe infuzje przed allogenicznym TKMH, bez przekroczenia całkowitej maksymalnej dawki kumulacyjnej 250 mg/m² (10 mg/kg) w całym okresie leczenia.

Grupy specjalne

Upośledzenie funkcji nerek

Badania u pacjentów z niewydolnością nerek nie były prowadzone. Ponieważ tiotepa i jej metabolity słabo wydzielają się z moczem, nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek. Jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Badania u pacjentów z niewydolnością wątroby nie były prowadzone. Ponieważ tiotepa jest głównie metabolizowana w wątrobie, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, szczególnie u tych z ciężką niewydolnością wątroby. Nie zaleca się zmiany dawki w przypadku tymczasowych zmian parametrów wątrobowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Stosowania tiotepy u pacjentów w wieku podeszłym nie badano specjalnie. Jednak w badaniach klinicznych część pacjentów w wieku 65 lat i starszych otrzymywała taką samą dawkę kumulacyjną jak inni pacjenci. Korekty dawki nie uznano za konieczną.

Sposób stosowania

Lek Tiotepa do wstrzykiwań powinien być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny w postaci 2–4-godzinnej infuzji dożylnej przez centralny kaniul w żyłę. Każdy fiolka z 100 mg tiotepy powinna być rozcieńczona 10 ml wody do wstrzykiwań. Całkowitą objętość odtworzonego roztworu należy dodatkowo rozcieńczyć w 500 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań, przed podaniem (1000 ml, jeśli dawka przekracza 500 mg). U pacjentów pediatrycznych, jeśli dawka jest niższa niż 250 mg, można użyć odpowiedniej objętości chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań, aby uzyskać końcową stężenie tiotepy. Instrukcje dotyczące rozcieńczania i dalszego rozcieńczania przed zastosowaniem znajdują się poniżej.

Środki ostrożności, które należy podjąć przed pracą lub podaniem leku
Mogą wystąpić miejscowe reakcje związane z przypadkowym skontaktowaniem się leku Tiotepa do wstrzykiwań z skórą. Dlatego przy przygotowywaniu roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic. Jeśli roztwór leku Tiotepa do wstrzykiwań przypadkowo trafi na skórę, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór przypadkowo trafi na błony śluzowe, należy je dokładnie przemyć wodą (patrz poniżej).

Przygotowanie roztworu leku Tiotepa do wstrzykiwań

Należy stosować odpowiednie procedury dotyczące bezpiecznego obchodzenia się i usuwania leków przeciwnowotworowych. Wszystkie procedury przygotowania wymagają ścisłego przestrzegania metod aseptycznych, najlepiej z wykorzystaniem osłony o pionowym laminarnym przepływie powietrza.

Tak jak w przypadku innych związków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas pracy i przygotowywania roztworów leku Tiotepa do wstrzykiwań, aby uniknąć przypadkowego kontaktu z skórą lub błonami śluzowymi. Mogą wystąpić miejscowe reakcje związane z przypadkowym skontaktowaniem się roztworu leku. Przy przygotowywaniu roztworu do infuzji zaleca się stosowanie rękawic. Jeśli roztwór przypadkowo trafi na skórę, należy ją natychmiast i dokładnie przemyć wodą z mydłem. Jeśli roztwór leku przypadkowo trafi na błony śluzowe, należy je dokładnie przemyć wodą.

Odtworzenie leku Tiotepa do wstrzykiwań

Lek Tiotepa do wstrzykiwań należy rozpuścić w 10 ml wody do wstrzykiwań. W warunkach aseptycznych za pomocą strzykawki z igłą należy nabrać 10 ml wody do wstrzykiwań. Wprowadzić zawartość strzykawki do fiolki przez gumową przeciwnicę. Wyciągnąć strzykawkę i igłę oraz wymieszać ręcznie przez wielokrotne odwracanie. Należy stosować wyłącznie bezbarwne roztwory bez żadnych cząstek. Odtworzone roztwory czasem mogą wykazywać opalescencję – takie roztwory nadal można podawać.

Dalsze rozcieńczenie w worku lub fiolce do infuzji

Przygotowany roztwór jest hipotoniczny i należy go dodatkowo rozcieńczyć przed podaniem w 500 ml chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), roztwór do wstrzykiwań (1000 ml, jeśli dawka przekracza 500 mg) lub odpowiednią objętością chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %), aby uzyskać końcowe stężenie leku od 0,5 do 1 mg/ml.

Zastosowanie

Przed podaniem roztwór Tiotepy do wstrzykiwań należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych. Roztwory zawierające osad należy zniszczyć.

Przed i po każdej infuzji linię kaniul należy przepłukać około 5 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań.

Roztwór do infuzji należy podawać pacjentom za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w wbudowany filtr 0,2 μm. Filtracja nie wpływa na skuteczność roztworu.

Unieszkodliwienie

Lek Tiotepa do wstrzykiwań przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszystkie niewykorzystane leki lub odpady należy unieszkodliwić zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci

Lek stosuje się w leczeniu dzieci (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie

Doświadczenie z przedawkowaniem tiotepy jest ograniczone. Najważniejszymi oczekiwanymi reakcjami niepożądanymi w przypadku przedawkowania są mieloablacja i pancytopenia. Nie istnieje antydotum na ten lek. Zaleca się monitorowanie obrazu krwi pacjentów i stosowanie odpowiednich środków wspomagających.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Poważne toksyczne skutki związane z układem hematologicznym, wątrobą i układem oddechowym uznawane były za oczekiwane konsekwencje leczenia oraz procesu transplantacji. Do takich skutków należą infekcje oraz choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, które, choć nie są bezpośrednio powiązane, stanowiły główne przyczyny zachorowalności i śmiertelności, szczególnie przy alogenicznej TKM.

Najczęstsze zgłaszane reakcje niepożądane: infekcje, cytopenia, ostra choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi” i przewlekła choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, zaburzenia przewodu pokarmowego, zapalenie pęcherza krwawe oraz zapalenienie błony śluzowej.

Leukoencefalopatia

Obserwowano przypadki leukoencefalopatii po podaniu tiotepy u dorosłych i dzieci, które wcześniej otrzymywały wielokrotną chemioterapię, w tym metotreksat i radioterapię. Niektóre przypadki kończyły się śmiercią.

Lista reakcji niepożądanych przedstawiona poniżej

Dorośli

Reakcje niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązać z leczeniem tiotepą, zgłaszane u dorosłych pacjentów jako pojedyncze przypadki, wymienione poniżej według klas narządów i częstości. W każdej grupie reakcje niepożądane uporządkowane są według malejącego stopnia ciężkości. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Pacjenci pediatryczni

Efekty uboczne, które przynajmniej możliwe jest powiązanie z zastosowaniem tiotepy, zgłaszane u pacjentów pediatrycznych jako pojedyncze przypadki, wymieniono poniżej według klas układów narządów i częstości występowania. W każdej grupie częstość reakcji ubocznych przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia. Częstość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to prowadzenie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Po odtworzeniu

Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania po rozpuszczeniu została wykazana przez okres 8 godzin.

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C.

Po rozcieńczeniu

Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania po rozcieńczeniu została wykazana przez okres 24 godzin przy przechowywaniu w temperaturze 2–8 °C oraz przez okres 4 godzin przy przechowywaniu w temperaturze 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli lek nie jest stosowany natychmiast, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania przed użyciem spoczywa na lekarzu; zazwyczaj nie powinny one przekraczać powyższych wskazanych warunków po rozcieńczeniu w kontrolowanych warunkach bezpiecznych.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. MSN Laboratories Private Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności

Formulations Division, Unit-II, Survey No 1277 & from 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, Indie.