Tiotepa para inyección
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TIOTEPA PARA INYECCIÓN (THIOTEPA FOR INJECTION)
Composición:
Principio activo: tiotepa;
1 frasco contiene 100 mg de tiotepa.
Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para preparar solución inyectable.
Características físico-químicas principales: antes de la reconstitución: polvo liofilizado blanco.
Después de la reconstitución: solución transparente o ligeramente turbia, libre de partículas mecánicas visibles.
Grupo farmacoterapéutico
Medicamentos antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Agentes alquilantes. Etilenaminas. Tiotepa. Código ATC L01A C01.
Propiedades farmacodinámicas
Farmacodinámica
Mecanismo de acción
La tio-tepa es un agente citotóxico polifuncional, química y farmacológicamente relacionado con el mostaza nitrogenada. Se considera que la acción radiomimética de la tio-tepa se produce mediante la liberación de radicales etilenimina, que, al igual que en la radioterapia, alteran los enlaces del ADN, por ejemplo mediante la alquilación de la guanina en la posición N-7, rompiendo el enlace entre la base purínica y el azúcar y liberando guanina alquilada.
Seguridad y eficacia clínicas
El tratamiento proporciona citorreducción y reversión de la enfermedad. La tio-tepa presenta una toxicidad limitante por dosis. En el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH), la terapia debe ser suficientemente inmunosupresora y mieloablativa para superar el rechazo del injerto. Debido a sus marcadas propiedades mieloablativas, la tio-tepa potencia la inmunosupresión y la mieloablación del receptor, favoreciendo así el enraizamiento; esto compensa la pérdida de los efectos de enfermedad del injerto contra el huésped asociados con el efecto del injerto contra la leucemia. Como agente alquilante, la tio-tepa proporciona la mayor supresión del crecimiento de células tumorales in vitro con el menor incremento en la concentración del fármaco. Debido a la ausencia de toxicidad extramedular, a pesar del aumento de la dosis por encima de los límites de dosis mielotóxicas, la tio-tepa se ha utilizado durante décadas en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el trasplante autólogo y alogénico de células madre hematopoyéticas.
Farmacocinética
Absorción
La tio-tepa es mal absorbida por el tracto gastrointestinal: la inestabilidad ácida impide la administración oral de la tio-tepa.
Distribución
La tio-tepa es un compuesto altamente lipofílico. Tras la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas de la sustancia activa siguen un modelo bicompartmental con una fase de distribución rápida. El volumen de distribución de la tio-tepa es considerable y oscila entre 40,8 y 75 l/m², lo que indica una distribución en el volumen total de agua corporal. El volumen aparente de distribución de la tio-tepa no depende de la dosis administrada. La fracción no unida a proteínas plasmáticas es del 70-90 %; se ha informado de una unión insignificante de la tio-tepa a la gammaglobulina y una unión mínima a la albúmina (10-30 %).
Tras la administración intravenosa, la exposición del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es casi equivalente a la exposición en plasma sanguíneo; la relación media del AUC entre líquido cefalorraquídeo y plasma para la tio-tepa es de 0,93. La concentración del trietilenofosforamida (TEPA), primer metabolito activo identificado de la tio-tepa, en líquido cefalorraquídeo y plasma supera la concentración del compuesto original.
Biotransformación
La tio-tepa sufre un metabolismo rápido e intenso en el hígado, y sus metabolitos pueden detectarse en la orina dentro de la primera hora tras la infusión. Los metabolitos son agentes alquilantes activos, pero el papel que desempeñan en la actividad antineoplásica de la tio-tepa aún no se ha aclarado. La tio-tepa sufre una desulfuración oxidativa mediada por las isoformas del citocromo P450 CYP2B y CYP3A, formando el metabolito principal y activo TEPA. La cantidad total excretada de tio-tepa y sus metabolitos identificados representa entre el 54 y el 100 % de la actividad alquilante total, lo que sugiere la existencia de otros metabolitos alquilantes. Durante la transformación, los conjugados de gamma-glutamil-L-cisteinilglicina se convierten en conjugados de N-acetilcisteína, formando conjugados de gamma-glutamil-L-cisteinilglicina, cisteinilglicina y cisteína. Estos metabolitos no se detectan en la orina y, si se forman, probablemente se excretan por vía biliar o se transforman rápidamente en intermediarios a tiotepe-mercapturato.
Eliminación
El aclaramiento total de la tio-tepa osciló entre 11,4 y 23,2 l/h/m². El periodo de semieliminación varió entre 1,5 y 4,1 horas. Los metabolitos identificados TEPA, monoclorotepa y tiotepe-mercapturato se excretan por orina. La excreción urinaria de tio-tepa y TEPA se completa casi por completo a las 6 y 8 horas, respectivamente. El porcentaje medio de excreción urinaria de tio-tepa y sus metabolitos es del 0,5 % para el fármaco sin cambios y la monoclorotepa, y del 11 % para TEPA y tiotepe-mercapturato.
Linealidad / no linealidad
No existen pruebas claras de mecanismos de saturación del aclaramiento metabólico a dosis elevadas de tio-tepa.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
La farmacocinética de altas dosis de tio-tepa en niños de 2 a 12 años no difiere de la farmacocinética en niños que reciben 75 mg/m² ni de la observada en adultos que reciben dosis análogas.
Insuficiencia hepática
El impacto de la insuficiencia hepática sobre la exposición a la tio-tepa es desconocido.
Insuficiencia renal
El impacto de la insuficiencia renal sobre la exposición a la tio-tepa es desconocido.
Características clínicas
Indicaciones
En el marco del tratamiento combinado, en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos:
- Como terapia de preparación en enfermedades hematológicas en adultos y niños antes del trasplante alogénico y autólogo de células madre hematopoyéticas (TCHM), con o sin irradiación corporal total.
- Para el tratamiento de tumores sólidos en adultos y niños en combinación con altas dosis de agentes quimioterapéuticos, apoyado por TCHM.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Periodo de embarazo y lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Uso concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla y con vacunas virales o bacterianas vivas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).
Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo
Interacciones específicas con tioTEPA
No se deben administrar vacunas vivas a los pacientes que reciben agentes quimioterapéuticos inmunosupresores. Entre la interrupción del tratamiento y la vacunación debe transcurrir un período mínimo de 3 meses.
La tioTEPA es metabolizada por CYP2B6 y CYP3A4. La administración concomitante con inhibidores de CYP2B6 (por ejemplo, clopidogrel y ticlopidina) o con inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina, claritromicina, telitromicina e inhibidores de la proteasa) puede aumentar la concentración plasmática de tioTEPA y potencialmente reducir la concentración del metabolito activo TEPA. La administración concomitante con inductores del citocromo P450 (como rifampicina, carbamazepina, fenobarbital) puede aumentar el metabolismo de la tioTEPA, lo que conduce a un incremento en la concentración plasmática del metabolito activo. Por lo tanto, debe observarse cuidadosamente a los pacientes cuando se administre tioTEPA junto con estos medicamentos. La tioTEPA es un inhibidor débil de CYP2B6 y, por lo tanto, puede aumentar potencialmente la concentración plasmática de sustancias metabolizadas por CYP2B6, como ifosfamida, tamoxifeno, bupropión, efavirenz y ciclofosfamida. Dado que CYP2B6 cataliza la transformación metabólica de la ciclofosfamida en su forma activa, 4-hidroxiciclofosfamida (4-OHCP), la administración concomitante de tioTEPA puede provocar una disminución en la concentración de 4-OHCP activo. Por consiguiente, se debe realizar un monitoreo clínico cuando se administren conjuntamente tioTEPA y estos medicamentos.
Contraindicaciones para la administración concomitante
Vacuna contra la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad generalizada fatal inducida por la vacuna.
En general, no se deben administrar vacunas vivas a pacientes que reciben agentes quimioterapéuticos inmunosupresores, y debe transcurrir un período mínimo de 3 meses entre la interrupción del tratamiento y la vacunación.
No se recomienda la administración concomitante
Vacunas vivas atenuadas (excepto la fiebre amarilla): riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente fatal. Este riesgo aumenta en pacientes con inmunosupresión ya existente debido a la enfermedad de base. En su lugar, si es posible, se debe utilizar una vacuna inactivada (por ejemplo, vacuna contra la poliomielitis).
Fenitoína. Riesgo de empeoramiento de las convulsiones debido a la reducción de la absorción gastrointestinal de la fenitoína por el agente citotóxico, o riesgo de aumento de la toxicidad y pérdida de eficacia del agente citotóxico debido al incremento del metabolismo hepático de la fenitoína.
Debe considerarse la administración concomitante
Ciclosporina, tacrolimus. Inmunosupresión excesiva con riesgo de linfoproliferación. Los agentes quimioterapéuticos alquilantes, incluyendo la tioTEPA, inhiben la pseudocolinesterasa plasmática en un 35–70 %. La acción del suxametonio puede prolongarse entre 5 y 15 minutos.
No debe administrarse tioTEPA simultáneamente con ciclofosfamida si ambos medicamentos están presentes en el mismo régimen terapéutico. La tioTEPA debe administrarse tras finalizar cualquier infusión de ciclofosfamida.
La administración concomitante de tioTEPA y otros agentes mielosupresores o mielotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, melflameno, busulfán, fludarabina, treosulfano) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas hematológicas debido a la superposición de los perfiles de toxicidad de estos medicamentos.
Interacción común a todos los medicamentos citotóxicos
Debido al mayor riesgo de trombosis en pacientes con tumores malignos, frecuentemente se utiliza terapia anticoagulante. La alta variabilidad individual en el estado de coagulación en tumores malignos y la posible interacción entre anticoagulantes orales y quimioterapia antineoplásica requieren un aumento en la frecuencia del monitoreo de la razón normalizada internacional (INR).
Características de uso
El tratamiento con tiotepa en las dosis recomendadas produce una profunda mielosupresión en todos los pacientes. Puede desarrollarse granulocitopenia grave, trombocitopenia, anemia o cualquier combinación de estas. Durante el tratamiento y hasta la recuperación, debe realizarse un control periódico del hemograma completo, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos y plaquetas. El soporte con plaquetas y eritrocitos, así como el uso de factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias de granulocitos, debe emplearse según indicación médica. Durante el tratamiento con tiotepa y tras el trasplante, se recomienda el control diario del recuento de leucocitos y plaquetas durante al menos 30 días.
Se debe considerar la administración profiláctica o empírica de agentes antiinfecciosos (antibacterianos, antifúngicos, antivirales) para prevenir y tratar infecciones durante el período de neutropenia.
No se han realizado estudios sobre el uso de tiotepa en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la tiotepa se metaboliza principalmente en el hígado, debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, especialmente en aquellos con insuficiencia hepática grave. En el tratamiento de estos pacientes, se recomienda el control periódico de transaminasas séricas, fosfatasa alcalina y bilirrubina tras el trasplante, con el fin de detectar precozmente la hepatotoxicidad.
Los pacientes que hayan recibido radioterapia previa, tres o más ciclos de quimioterapia, o un trasplante previo de células madre, pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar enfermedad veno-oclusiva hepática (véase la sección «Reacciones adversas»).
La tiotepa debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca, y se recomienda el control regular de la función cardíaca durante todo el período de tratamiento.
Se recomienda administrar este medicamento con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad renal, y realizar un control periódico de la función renal durante la terapia con tiotepa.
La tiotepa puede causar toxicidad pulmonar, que puede sumarse a los efectos ya presentes de otros agentes citotóxicos (busulfán, fludarabina y ciclofosfamida). La irradiación previa del cerebro o la irradiación craneoespinal puede provocar reacciones tóxicas graves (por ejemplo, encefalopatía).
Debe informarse a los pacientes sobre el posible riesgo aumentado de desarrollar neoplasias malignas secundarias con el uso de tiotepa.
No se recomienda la administración concomitante de vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla), fenitoína y fosfenitoína (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
El medicamento no debe administrarse simultáneamente con ciclofosfamida si ambos fármacos están incluidos en el mismo régimen terapéutico. La tiotepa debe administrarse tras finalizar cualquier infusión de ciclofosfamida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
En caso de administración concomitante de tiotepa e inhibidores del CYP2B6 o del CYP3A4, debe observarse cuidadosamente al paciente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Como la mayoría de los agentes alquilantes, la tiotepa puede afectar negativamente la fertilidad masculina o femenina. Los pacientes varones deben realizar criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento y no deben embarazar a una pareja durante el tratamiento ni durante un año tras la finalización del mismo.
Uso durante el embarazo o la lactancia
Mujeres en edad fértil / anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento, y debe realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar la terapia. Los pacientes varones no deben embarazar a una pareja durante el tratamiento ni durante un año tras la finalización del mismo.
Embarazo
No existen datos sobre el uso de tiotepa durante el embarazo. En estudios preclínicos se ha demostrado que la tiotepa, al igual que la mayoría de los agentes alquilantes, provoca letalidad embrionaria y teratogenicidad. Este medicamento está contraindicado durante el embarazo.
Período de lactancia
No se sabe si la tiotepa se excreta en la leche materna. Debido a sus propiedades farmacológicas y su potencial toxicidad para los recién nacidos, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con tiotepa.
Fertilidad
Como la mayoría de los agentes alquilantes, la tiotepa puede afectar negativamente la fertilidad masculina y femenina. Los pacientes varones deben realizar criopreservación de esperma antes de iniciar la terapia.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas
La tiotepa afecta la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. Las reacciones adversas como mareo, cefalea y visión borrosa pueden influir en estas funciones.
Vía de administración y dosis
Antes del trasplante de células madre hematopoyéticas, la administración del medicamento debe ser supervisada por un médico con experiencia adecuada.
Dosificación
El medicamento Tiopexa para inyección se administra en combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos a pacientes con enfermedades hematológicas o tumores sólidos antes del TCH.
La dosis del medicamento para adultos y pacientes pediátricos se determina según el tipo de TCH (autólogo o alogénico) y la enfermedad.
Adultos
TRASPLANTE AUTOLOGO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS
Enfermedades hematológicas
La dosis recomendada en enfermedades hematológicas oscila entre 125 mg/m²/día (3,38 mg/kg/día) y 300 mg/m²/día (8,10 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 2 a 4 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 900 mg/m² (24,32 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LINfOMA
La dosis recomendada oscila entre 125 mg/m²/día (3,38 mg/kg/día) y 300 mg/m²/día (8,10 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 2 a 4 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 900 mg/m² (24,32 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LINfOMA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)
La dosis recomendada es de 185 mg/m²/día (5 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 2 días consecutivos antes del TCH autólogo, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 370 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
MIELOMA MÚLTIPLE
La dosis recomendada oscila entre 150 mg/m²/día (4,05 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
Tumores sólidos
La dosis recomendada en tumores sólidos oscila entre 120 mg/m²/día (3,24 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día), dividida en una o dos infusiones diarias, administradas durante 2 a 5 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 800 mg/m² (21,62 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
CÁNCER DE MAMA
La dosis recomendada oscila entre 120 mg/m²/día (3,24 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 3 a 5 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 800 mg/m² (21,62 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TUMORES DEL SNC
La dosis recomendada oscila entre 125 mg/m²/día (3,38 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día), dividida en 1 o 2 infusiones diarias, administradas durante 3 a 4 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
CÁNCER DE OVARIO
La dosis recomendada es de 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 2 días consecutivos antes del TCH autólogo, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 500 mg/m² (13,51 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES
La dosis recomendada oscila entre 150 mg/m²/día (4,05 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (6,76 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 750 mg/m² (20,27 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS
Enfermedades hematológicas
La dosis recomendada en enfermedades hematológicas oscila entre 185 mg/m²/día (5 mg/kg/día) y 481 mg/m²/día (13 mg/kg/día), dividida en 1 o 2 infusiones diarias, administradas durante 1 a 3 días consecutivos antes del TCH alogénico, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 555 mg/m² (15 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LINfOMA
La dosis recomendada en linfoma es de 370 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 infusiones diarias antes del TCH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 370 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
MIELOMA MÚLTIPLE
La dosis recomendada es de 185 mg/m²/día (5 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria antes del TCH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 185 mg/m² (5 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LEUCEMIA
La dosis recomendada oscila entre 185 mg/m²/día (5 mg/kg/día) y 481 mg/m²/día (13 mg/kg/día), dividida en una o dos infusiones diarias, administradas durante 1 a 2 días consecutivos antes del TCH alogénico, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 555 mg/m² (15 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TALASEMIA
La dosis recomendada es de 370 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 infusiones diarias antes del TCH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 370 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
Pacientes pediátricos
TRASPLANTE AUTOLOGO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS
Tumores sólidos
La dosis recomendada en tumores sólidos oscila entre 150 mg/m²/día (6 mg/kg/día) y 350 mg/m²/día (14 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 2 a 3 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 1050 mg/m² (42 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TUMORES DEL SNC
La dosis recomendada oscila entre 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día) y 350 mg/m²/día (14 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes del TCH autólogo, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 1050 mg/m² (42 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TRASPLANTE ALOGÉNICO DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS
Enfermedades hematológicas
La dosis recomendada en enfermedades hematológicas oscila entre 125 mg/m²/día (5 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 1 o 2 infusiones diarias, administradas durante 1 a 3 días consecutivos antes del TCH alogénico, según la combinación con otros medicamentos quimioterapéuticos, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 375 mg/m² (15 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
LEUCEMIA
La dosis recomendada es de 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 infusiones diarias antes del TCH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 250 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
TALASEMIA
La dosis recomendada oscila entre 200 mg/m²/día (8 mg/kg/día) y 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 infusiones diarias antes del TCH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 250 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
CITOPENIA REFRACtARIA
La dosis recomendada es de 125 mg/m²/día (5 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 3 días consecutivos antes del TCH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 375 mg/m² (15 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
ENFERMEDADES GENÉTICAS
La dosis recomendada es de 125 mg/m²/día (5 mg/kg/día) en forma de infusión única diaria, administrada durante 2 días consecutivos antes del TCH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 250 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES
La dosis recomendada es de 250 mg/m²/día (10 mg/kg/día), dividida en 2 infusiones diarias antes del TCH alogénico, sin exceder la dosis acumulada máxima total de 250 mg/m² (10 mg/kg) durante todo el período de tratamiento.
Poblaciones especiales
Alteraciones renales
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Dado que tiotepa y sus metabolitos se eliminan mal por orina, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución al administrar el medicamento (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).
Alteraciones hepáticas
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que tiotepa se metaboliza principalmente en el hígado, debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, especialmente con insuficiencia hepática grave. No se recomienda ajustar la dosis por cambios transitorios en los parámetros hepáticos (ver sección «Precauciones de uso»).
Pacientes de edad avanzada
No se ha estudiado específicamente el uso de tiotepa en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, en estudios clínicos, los pacientes de 65 años o más recibieron la misma dosis acumulada que otros pacientes. No se consideró necesario ajustar la dosis.
Vía de administración
El medicamento Tiopexa para inyección debe ser administrado por personal médico cualificado mediante infusión intravenosa de 2 a 4 horas a través de un catéter venoso central. Cada frasco de 100 mg de tiotepa debe reconstituirse con 10 ml de agua estéril para inyecciones. El volumen total de los frascos reconstituidos debe diluirse adicionalmente en 500 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), solución para inyección, antes de la administración (1000 ml si la dosis supera los 500 mg). En pacientes pediátricos, si la dosis es inferior a 250 mg, puede utilizarse un volumen adecuado de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), solución para inyección, para obtener una concentración final de tiotepa. Ver instrucciones de dilución y dilución adicional antes de la administración a continuación.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento Pueden ocurrir reacciones locales por exposición accidental del medicamento Tiopexa para inyección a la piel. Por lo tanto, se recomienda el uso de guantes durante la preparación de la solución para infusión. Si la solución del medicamento Tiopexa para inyección entra accidentalmente en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si la solución entra accidentalmente en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua (ver a continuación).
Preparación de la solución del medicamento Tiopexa para inyección
Se deben observar los procedimientos adecuados de manipulación y eliminación para medicamentos antineoplásicos. Todos los procedimientos de preparación deben seguir estrictamente métodos asépticos, preferiblemente utilizando una cabina de flujo laminar vertical.
Como con otros compuestos citotóxicos, debe tenerse precaución durante la manipulación y preparación de soluciones del medicamento Tiopexa para inyección para evitar el contacto accidental con la piel o membranas mucosas. Pueden ocurrir reacciones locales por exposición accidental a la solución del medicamento. Se recomienda el uso de guantes durante la preparación de la solución para infusión. Si la solución entra accidentalmente en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si la solución del medicamento entra accidentalmente en contacto con membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con agua.
Reconstitución del medicamento Tiopexa para inyección
El medicamento Tiopexa para inyección debe reconstituirse con 10 ml de agua estéril para inyecciones. En condiciones asépticas, con una jeringa y aguja, se deben aspirar 10 ml de agua estéril para inyecciones. Se debe inyectar el contenido de la jeringa en el frasco a través del tapón de goma. Se debe retirar la jeringa y la aguja y agitar manualmente mediante inversiones repetidas. Solo deben usarse soluciones incoloras y libres de partículas. Las soluciones reconstituidas pueden presentar ocasionalmente opalescencia, pero aún pueden administrarse.
Dilución adicional en bolsa o frasco de infusión
La solución preparada es hipotónica y debe diluirse adicionalmente antes de la administración con 500 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección (1000 ml si la dosis supera los 500 mg) o con un volumen adecuado de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para obtener una concentración final del medicamento entre 0,5 y 1 mg/ml.
Administración
Antes de la administración, la solución de Tiopexa para inyección debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas. Las soluciones que contengan precipitado deben desecharse.
La vía del catéter debe lavarse con aproximadamente 5 ml de solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección antes y después de cada infusión.
La solución para infusión debe administrarse al paciente mediante un sistema de infusión equipado con un filtro integrado de 0,2 μm. La filtración no afecta la eficacia de la solución.
Eliminación
El medicamento Tiopexa para inyección está destinado únicamente para uso único. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Niños
El medicamento está indicado para el tratamiento de niños (ver sección «Vía de administración y dosis»).
Sobredosificación
No existe experiencia clínica con sobredosificación de tiotepa. Las reacciones adversas más importantes esperadas en caso de sobredosificación son mieloablación y pancitopenia. No existe antídoto para el medicamento. Se recomienda monitorear el perfil hematológico del paciente y tomar medidas de soporte adecuadas.
Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Los efectos tóxicos graves relacionados con los sistemas hematológico, hepático y respiratorio se consideraron consecuencias esperadas del tratamiento y del procedimiento de trasplante. Entre ellos se incluyen infecciones y la enfermedad del injerto contra el huésped, que, aunque no directamente relacionadas, fueron las principales causas de morbilidad y mortalidad, especialmente en el trasplante alogénico de CTH.
Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron: infecciones, citopenia, enfermedad del injerto contra el huésped aguda y crónica, trastornos gastrointestinales, cistitis hemorrágica e inflamación de la mucosa.
Leucoencefalopatía
Se han observado casos de leucoencefalopatía tras la administración de treosulfano en pacientes adultos y pediátricos que previamente habían recibido quimioterapia múltiple, incluyendo metotrexato y radioterapia. Algunos de estos casos tuvieron resultado fatal.
La lista de reacciones adversas se presenta a continuación
Adultos
Las reacciones adversas que al menos podrían estar relacionadas con el tratamiento con treosulfano, notificadas en pacientes adultos como casos aislados, se indican a continuación clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada categoría, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Clasificación por órganos y sistemas |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
No frecuentes |
Frecuencia desconocida |
| Infecciones e infestaciones |
aumento de la susceptibilidad a infecciones, sepsis |
síndrome de shock tóxico |
||
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
neoplasia maligna secundaria relacionada con el tratamiento |
|||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
leucopenia, trombocitopenia, neutropenia febril, anemia, pancitopenia, granulocitopenia |
|||
| Trastornos del sistema inmunitario |
enfermedad del injerto contra el huésped aguda, enfermedad del injerto contra el huésped crónica |
hipersensibilidad |
||
| Trastornos del sistema endocrino |
hipopituitarismo |
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| Trastornos del metabolismo y nutrición |
anorexia, disminución del apetito, hiperglucemia |
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| Trastornos psiquiátricos |
confusión, cambios en el estado mental |
ansiedad |
délie, nerviosismo, alucinaciones, agitación |
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| Trastornos del sistema nervioso |
mareo, dolor de cabeza, visión borrosa, encefalopatía, convulsiones, parestesias |
aneurisma intracraneal, trastornos extrapiramidales, trastornos cognitivos, hemorragia cerebral |
leucoencefalo-patía |
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| Trastornos oculares |
conjuntivitis |
catarata |
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| Trastornos del oído y del laberinto |
alteraciones auditivas, ototoxicidad, acúfenos |
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| Trastornos cardíacos |
arritmia |
taquicardia, insuficiencia cardíaca |
cardiomiopatía, miocarditis |
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| Trastornos vasculares |
linfedema, hipertensión arterial |
hemorragias, embolia |
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| Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico |
síndrome de neumonitis idiopática, epistaxis |
edema pulmonar, tos, neumonitis |
hipoxia |
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| Trastornos gastrointestinales |
náuseas, estomatitis, esofagitis, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, enteritis, colitis |
estreñimiento, perforación gastrointestinal, íleo |
úlceras gastrointestinales |
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| Trastornos hepáticos y biliares |
enfermedad veno-oclusiva hepática, hepatomegalia, ictericia |
|||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
erupción cutánea, picor, alopecia |
eritema |
alteraciones de la pigmentación, psoriasis eritrodérmica |
reacciones cutáneas tóxicas graves, incluyendo casos de síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica |
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
dolor de espalda, mialgia, artralgia |
|||
| Trastornos renales y urinarios |
cistitis hemorrágica |
disuria, oliguria, insuficiencia renal, cistitis, hematuria |
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| Trastornos de la glándula reproductora y mamaria |
azoospermia, amenorrea, sangrado vaginal |
síntomas de la menopausia, infertilidad femenina, infertilidad masculina |
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| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
fiebre, astenia, escalofríos, edema generalizado, inflamación en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, inflamación de la mucosa |
fallo multiorgánico, dolor |
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| Pruebas de laboratorio |
aumento de peso, aumento de bilirrubina en sangre, elevación de transaminasas, aumento de amilasa en sangre |
aumento de creatinina en sangre, aumento de urea en sangre, aumento de gamma-glutamil transferasa, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de aspartato aminotransferasa |
Pacientes pediátricos
Las reacciones adversas, que al menos posiblemente estén relacionadas con el uso de tiotepa, notificadas en pacientes pediátricos como casos aislados, se presentan a continuación clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia. Dentro de cada grupo, la frecuencia de las reacciones adversas se presenta en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy rara (< 1/10 000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).
| Clasificación por órganos y sistemas |
Muy frecuentes |
Frecuentes |
Frecuencia desconocida |
| Infecciones e infestaciones |
aumento de la susceptibilidad a infecciones, sepsis |
purpura trombocitopénica |
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| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
tumor maligno secundario relacionado con el tratamiento |
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| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
trombocitopenia, neutropenia febril, anemia, pancitopenia, granulocitopenia |
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| Trastornos del sistema inmunitario |
enfermedad del injerto contra el huésped aguda, enfermedad del injerto contra el huésped crónica |
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| Trastornos del sistema endocrino |
hipopituitarismo, hipogonadismo, hipotiroidismo |
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| Trastornos del metabolismo y nutrición |
anorexia, hiperglucemia |
||
| Trastornos psiquiátricos |
alteraciones del estado psíquico |
trastornos psíquicos |
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| Trastornos del sistema nervioso |
dolor de cabeza, encefalopatía, convulsiones, hemorragia cerebral, alteración de la memoria, paresias |
ataxia |
leucoencefalopatía |
| Trastornos del oído y del laberinto |
alteraciones auditivas |
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| Trastornos cardíacos |
paro cardíaco |
insuficiencia cardiovacular, insuficiencia cardíaca |
|
| Trastornos vasculares |
sangrado |
hipertensión arterial |
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| Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino |
neumonitis |
síndrome de neumonía idiopática, hemorragia pulmonar, edema pulmonar, epistaxis, hipoxia, paro respiratorio |
hipertensión arterial pulmonar |
| Trastornos gastrointestinales |
náuseas, estomatitis, vómitos, diarrea, dolor abdominal |
enteritis, obstrucción intestinal |
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| Trastornos hepáticos y biliares |
enfermedad venooclusiva hepática |
insuficiencia hepática |
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| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
erupción cutánea, eritema, descamación, alteraciones de la pigmentación |
reacciones cutáneas tóxicas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
retraso del crecimiento |
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| Trastornos renales y urinarios |
trastornos de la vejiga |
insuficiencia renal, cistitis hemorrágica |
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| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
pirexia, inflamación de la mucosa, dolor, insuficiencia multiorgánica |
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| Alteraciones en pruebas de laboratorio |
aumento de bilirrubina en sangre, aumento de transaminasas, aumento de creatinina en sangre, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de alanina aminotransferasa |
aumento de urea en sangre, alteraciones en los niveles de electrolitos sanguíneos, aumento del coeficiente del tiempo de protrombina |
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar la vigilancia del balance beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 2 años.
Después de la reconstitución
La estabilidad química y física durante el uso tras la disolución se ha demostrado durante 8 horas.
Conservar a una temperatura de 2–8 °C.
Después de la dilución
La estabilidad química y física durante el uso tras la dilución se ha demostrado durante 24 horas cuando se conserva a 2–8 °C y durante 4 horas cuando se conserva a 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente después de la dilución. Si no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre las condiciones y el tiempo de conservación antes del uso recae en el médico, y generalmente no deben exceder los plazos y condiciones mencionados anteriormente tras la dilución, en condiciones asépticas controladas.
Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura de 2 a 8 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.
Envase. 1 vial por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. M.S.D. Laboratories Private Limited.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad
Formulations Division, Unit-II, Survey Nos. 1277 & 1319 to 1324, Nandigama (Village), Nandigama (Mandal), Rangareddy District, Telangana, 509228, India.