Тимокси

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Тiмоксi (Tymoxy®) Состав: действующее вещество: моксифлоксацин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит моксифлоксацина 400 мг (в виде моксифлоксацина гидрохлорида); вспомогательные вещества: ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая, частично прежелатинизированный крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат; оболочка: opadry II orange [спирт поливиниловый; диоксид титана (Е 171); полиэтиленгликоль; тальк; краситель желтый закат (Е 110)]. Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-оранжевого цвета с риской с одной стороны. Риска не предназначена для деления таблетки пополам. Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Антибактериальные средства группы хинолонов. Код АТХ J01M A14. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия Моксифлоксацин — 8-метоксифторхинолоновое средство с широким спектром бактерицидного действия. In vitro моксифлоксацин эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Установлено, что моксифлоксацин эффективен в отношении бактерий, устойчивых к β-лактамным и макролидным препаратам. Бактерицидное действие моксифлоксацина обусловлено ингибированием обоих типов топоизомеразы II (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV), необходимых для репликации, транскрипции и восстановления бактериальной ДНК. Считается, что С8-метокси-остаток способствует улучшению активности и ослабляет отбор резистентных мутантов грамположительных бактерий по сравнению с С8-Н-остатком. Наличие большого дициклоамина в положении С-7 предотвращает активный отток, связанный с генами norA или pmrA, выявленными у некоторых грамположительных бактерий. Моксифлоксацин обладает зависимой от концентрации бактерицидной активностью. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно соответствуют минимальным подавляющим концентрациям (МПК). Влияние на кишечную флору у человека Отмечались следующие изменения в кишечной флоре добровольцев после перорального применения моксифлоксацина: E.coli, Bacillus spp., Enterococcus и Klebsiella spp., а также анаэробов Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium и Peptostreptococcus. Наблюдалось повышение количества Bacteroides fragilis. Количество указанных выше микроорганизмов возвращалось в пределы нормы в течение двух недель. Резистентность Механизмы резистентности, за счёт которых инактивируются пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, макролиды и тетрациклины, не влияют на антибактериальную эффективность моксифлоксацина. Другие механизмы резистентности, такие как барьеры проникновения (распространённые у Pseudomonas aeruginosa) и механизмы оттока, могут влиять на чувствительность к моксифлоксацину. Формирование резистентности к моксифлоксацину in vitro наблюдали как постепенный процесс, заключающийся в точечных мутациях обоих типов топоизомеразы II — ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Моксифлоксацин является слабым субстратом для механизмов активного оттока у грамположительных микроорганизмов. Наблюдается перекрёстная резистентность с другими фторхинолонами. Однако поскольку моксифлоксацин ингибирует обе топоизомеразы II и IV с одинаковой активностью у некоторых грамположительных бактерий, эти бактерии могут быть устойчивы к другим хинолонам, но чувствительны к моксифлоксацину. Контрольные точки Клинические МПК и контрольные точки дисковой диффузии для моксифлоксацина (01.01.2012) по данным EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) Таблица 1

* Контрольные точки, не связанные с видом, были определены главным образом на основании данных фармакокинетики/фармакодинамики и не зависят от распространения МИК специфических видов. Эти данные используют только в отношении видов, для которых не установлены контрольные точки по отдельным видам, и не используют в отношении видов, у которых интерпретационные критерии подлежат определению. Микробиологическая чувствительность Частота приобретённой резистентности может изменяться в зависимости от географического расположения региона и со временем, определённого для определённых видов микроорганизмов. Желательно иметь доступ к местной информации о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует обращаться за консультацией к эксперту по вопросам антибиотикорезистентности, когда местное доминирование резистентности оказывается настолько сильным, что эффективность определённого лекарственного средства по меньшей мере в отношении некоторых видов инфекционных возбудителей остаётся под сомнением. Чувствительные виды Аэробные грамположительные микроорганизмы Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus* (чувствительный к метициллину) Streptococcus agalactiae (группа B) Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius) Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* (группа A) Streptococcus viridans группа (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumanii Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Legionella pneumophila Moraxella (Branhamella) catarrhalis* Анаэробные микроорганизмы Fusobacterium spp. Prevotella spp. Другие микроорганизмы Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Coxiella burnetii Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Виды с возможной приобретённой резистентностью Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus (метициллинрезистентный)+ Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Enterobacter cloacae* Escherichia coli*# Klebsiella pneumoniae*# Klebsiella oxytoca Neisseria gonorrhoeae*+ Proteus mirabilis* Анаэробные микроорганизмы Bacteroides fragilis* Peptostreptococcus spp.* Резистентные виды Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Pseudomonas aeruginosa * Продемонстрирована удовлетворительная активность в отношении воздействия на чувствительные штаммы в ходе клинических исследований в рамках утверждённых клинических показаний. #Штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL), обычно резистентны к фторхинолонам. +Показатель резистентности > 50 % в одной или более странах. Данные о безопасности Влияние на кроветворную систему (незначительное снижение количества эритроцитов и тромбоцитов) наблюдалось у крыс и обезьян. Как и при применении других хинолонов, гепатотоксичность (повышение уровня ферментов печени и вакуольная дегенерация) отмечалась у крыс, обезьян и собак. У обезьян фиксировались случаи нейротоксичности (поражение ЦНС — судороги). Указанные эффекты наблюдались только после приёма высоких доз моксифлоксацина или после длительного применения препарата. Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, показал генотоксичность при тестах in vitro с бактериями или клетками млекопитающих. Поскольку указанный эффект объясняется взаимодействием с бактериальной гиразой и при более высокой концентрации — взаимодействием с топоизомеразой II в клетках млекопитающих, можно предположить наличие пороговой концентрации для генотоксичности. При тестах in vivo не было выявлено признаков генотоксичности, несмотря на применение высоких доз моксифлоксацина. Таким образом, препарат показал достаточный потенциал безопасности при применении терапевтической дозы для человека. Моксифлоксацин не показал канцерогенного эффекта при исследовании, проведённом на крысах. Многие хинолоны являются фотореактивными и могут провоцировать реакции фототоксичности, проявлять фотомутагенные и фотоканцерогенные эффекты. При этом имеются данные об отсутствии фототоксических и фотогенотоксических свойств у моксифлоксацина при его тестировании в рамках комплексной программы при исследованиях in vitro и in vivo. В тех же условиях хинолоны демонстрировали указанные эффекты. В высоких концентрациях моксифлоксацин действует как ингибитор быстрого компонента кардиального медленного компонента реполяризующего калиевого тока и, следовательно, может привести к удлинению интервала QT. Токсикологические исследования, проведённые на собаках, при которых препарат применяли перорально в дозах ≥ 90 мг/кг, что обеспечивало концентрацию ≥ 16 мг/л, выявили удлинение интервала QT без аритмий. Обратимую нелетальную желудочковую аритмию наблюдали только после внутривенного введения высокой кумулятивной дозы, превышающей более чем в 50 раз дозу, предназначенную для человека (> 300 мг/кг), что обеспечивало концентрацию в плазме крови ≥ 200 мг/л (что более чем в 40 раз превышало терапевтический уровень). Известно, что хинолоны вызывают поражение хрящей крупных диартродиальных суставов у молодых животных. Наименьшая пероральная доза моксифлоксацина, приводящая к артритоксическому эффекту у молодых собак, в четыре раза превышала максимальную рекомендованную терапевтическую дозу 400 мг (предназначенную для массы тела 50 кг), рассчитанную на основе соотношения доза/масса тела (мг/кг), с концентрацией в плазме крови в два или три раза выше, чем концентрация, ожидаемая при применении максимальной терапевтической дозы. Тесты на токсичность, проведённые на крысах и обезьянах (повторное введение в течение периода до 6 месяцев), не выявили признаков риска для органов зрения. При исследованиях на собаках применение только высоких доз перорально (≥ 60 мг/кг) приводило к концентрации в плазме крови ≥ 20 мг/л, что вызывало изменения электроретинограммы и в отдельных случаях приводило к атрофии сетчатки. При изучении влияния моксифлоксацина на репродуктивную функцию животных доказано, что моксифлоксацин проникает через плаценту. Исследования, проведённые на крысах (при применении моксифлоксацина перорально и внутривенно) и обезьянах (при применении моксифлоксацина перорально), не выявили тератогенного действия моксифлоксацина и его влияния на фертильность. При внутривенном применении моксифлоксацина в дозе 20 мг/кг у кроликов отмечалась мальформация скелета. Обнаружено увеличение количества выкидышей у обезьян и кроликов при применении моксифлоксацина в терапевтической дозе. У крыс отмечалось уменьшение массы плода, увеличение частоты выкидышей, незначительное увеличение продолжительности периода беременности и увеличение спонтанной активности потомства при применении моксифлоксацина, дозировка которого в 63 раза превышала рекомендованную. Фармакокинетика. Всасывание и биодоступность При пероральном приёме моксифлоксацин быстро и почти полностью всасывается. Абсолютная биодоступность достигает почти 91 %. В диапазоне доз от 50 до 800 мг при однократном приёме и в дозе 600 мг в сутки в течение 10 суток фармакокинетика является линейной. После приёма пероральной дозы 400 мг пиковая концентрация в крови достигается в течение 0,5–4 часов и составляет 3,1 мг/л. Максимальная и минимальная плазменные концентрации в равновесном состоянии (400 мг 1 раз в сутки) составляют 3,2 и 0,6 мг/л соответственно. В равновесном состоянии экспозиция в пределах интервала дозирования составляет почти на 30 % выше, чем после применения первой дозы. Распределение Моксифлоксацин быстро распределяется во внекапиллярном пространстве, после применения дозы 400 мг AUC составляет 35 мкг/л. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 2 л/кг. Как установлено в экспериментах in vitro и ex vivo, связывание с белками крови составляет приблизительно 40–42 % и не зависит от концентрации препарата. Пиковая концентрация (среднее геометрическое) после перорального приёма однократной дозы моксифлоксацина 400 мг: Таблица 2

* Внутривенное применение однократной дозы 400 мг. 1 Через 10 часов после введения. 2 Свободная концентрация. 3 От 3 часов до 36 часов после введения дозы. 4 В конце инфузии. Метаболизм Моксифлоксацин подвергается биотрансформации II фазы и выводится из организма почками, а также с фекалиями/желчью как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (М1) и глюкуронидов (М2). М1 и М2 являются только метаболитами, релевантными для человека, оба они являются микробиологически неактивными. В ходе исследований in vitro и клинических исследований фазы I не наблюдалось метаболической фармакокинетической взаимодействия с другими препаратами, участвующими в биотрансформации фазы I с участием ферментов системы цитохрома Р450. Признаков окислительного метаболизма нет. Выведение из организма Период полувыведения препарата составляет приблизительно 12 часов. Средний общий клиренс после введения 400 мг составляет от 179 до 246 мл/мин. Почечный клиренс составляет приблизительно 24–53 мл/мин и свидетельствует о частичной канальцевой реабсорбции препарата из почек. После приема дозы 400 мг выведение с мочой (около 19 % — препарат в неизмененном виде, около 2,5 % — М1 и около 14 % — М2) и калом (около 25 % — препарат в неизмененном виде, около 36 % — М1 и отсутствие выведения в виде М2) в целом составило около 96 %. Совместное применение ранитидина и пробенецида не изменяет почечный клиренс препарата. Фармакокинетика у различных групп пациентов. Пациенты пожилого возраста и пациенты с низкой массой тела У здоровых добровольцев с низкой массой тела (в частности, у женщин) и у здоровых добровольцев пожилого возраста наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме крови. Почечная недостаточность. Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина ˃ 20 мл/мин/1,73 м²). По мере снижения функции почек концентрация метаболита М2 (глюкуронида) увеличивается до показателя 2,5 (у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 м²). Нарушение функции печени. На основании данных исследований фармакокинетики, проведенных с участием пациентов с печеночной недостаточностью (классы А-С по классификации Чайлда-Пью), невозможно определить, есть ли разница по сравнению со здоровыми добровольцами. Нарушение функции печени было связано с более высоким действием М1 в плазме крови, тогда как действие исходного лекарственного вещества было сопоставимо с действием у здоровых добровольцев. Недостаточно клинического опыта применения моксифлоксацина для лечения пациентов с нарушением функции печени. Клинические характеристики. Показания. Лечение нижеперечисленных бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения», «Побочные реакции»), у пациентов в возрасте от 18 лет. Моксифлоксацин следует назначать только тогда, когда применение антибактериальных средств, которые обычно рекомендуют для начального лечения нижеперечисленных инфекций, является нецелесообразным или когда указанное лечение оказалось неэффективным.

• Острый бактериальный синусит (диагностированный с высокой степенью вероятности).
• Обострение хронической обструктивной болезни легких, включая бронхит (диагностированный с высокой степенью вероятности).
• Внебольничная пневмония, за исключением внебольничной пневмонии с тяжелым течением.
• Воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести (включая инфекционное поражение верхних отделов половой системы у женщин, в том числе сальпингит и эндометрит), не ассоциированные с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессами органов малого таза. Препарат Тимокси не рекомендуется для применения в качестве монотерапии при воспалительных заболеваниях органов малого таза умеренной и средней степени тяжести, но его можно применять в комбинации с другими соответствующими антибактериальными средствами (например, цефалоспоринами) из-за растущей резистентности моксифлоксацина к Neisseria gonorrhoeae (за исключением моксифлоксацинрезистентных штаммов N. gonorrhoeae) (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особенности применения»).

Препарат Тимокси можно применять для завершения курса лечения, в котором начальная терапия парентеральной формой моксифлоксацина была эффективной и назначена по следующим показаниям:

• внебольничная пневмония;
• осложненные инфекции кожи и подкожных структур.

Препарат Тимокси не рекомендуется для начальной терапии любых инфекций кожи и подкожных структур или при тяжелом течении внебольничных пневмоний. Следует обратить внимание на официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств. Противопоказания.

• Известная гиперчувствительность к моксифлоксацину или другим хинолонам или любой из вспомогательных веществ препарата.
• Детский возраст до 18 лет.
• Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
• Пациенты с заболеваниями сухожилий, связанными с лечением хинолонами, в анамнезе.

В ходе доклинических исследований и клинических исследований после применения моксифлоксацина наблюдались изменения в электрофизиологии сердца в виде удлинения интервала QT. Поэтому с точки зрения безопасности препарат противопоказан пациентам с:

• врожденным или диагностированным приобретенным удлинением интервала QT;
• нарушениями электролитного баланса, в частности при некорригированной гипокалиемии;
• клинически значимой брадикардией;
• клинически значимой сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
• симптоматическими аритмиями в анамнезе.

Препарат не следует применять одновременно с другими препаратами, которые удлиняют интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с ограниченными клиническими данными применения препарата также противопоказан пациентам с нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлда-Пью) и пациентам с повышенным уровнем трансаминаз (в 5 раз выше верхней границы нормы). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Нельзя исключить аддитивный эффект моксифлоксацина и других лекарственных средств, которые могут вызвать удлинение интервала QT. Указанное взаимодействие может привести к увеличению риска развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes). По этой причине применение моксифлоксацина в комбинации с любым из нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано (см. также раздел «Противопоказания»):

• антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• антипсихотические препараты (например, фенотиазины, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);
• трициклические антидепрессанты;
• некоторые противомикробные средства (саквинавир, спарфлоксацин, эритромицин для внутривенного введения, пентамидин, противомалярийные препараты, в частности галофантрин);
• некоторые антигистамины (терфенадин, астемизол, мизоластин);
• другие (цизаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил).

Моксифлоксацин следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают препараты, которые могут снижать уровень калия (например, петлевые и тиазидные диуретики, клизмы и слабительные средства (в высоких дозах), кортикостероиды, амфотерицин В) или препараты, действие которых связано с клинически значимой брадикардией. Интервал между приемом препаратов, содержащих двухвалентные или трехвалентные катионы (таких как антациды, содержащие магний или алюминий, диданозин в таблетках, сульфасалазин и средства, содержащие железо или цинк), и моксифлоксацином необходим интервал около 6 часов. При одновременном применении активированного угля и моксифлоксацина перорально в дозе 400 мг системная биодоступность препарата снижается более чем на 80 % в результате подавления его абсорбции. В связи с этим одновременное применение этих двух препаратов не рекомендуется (за исключением случаев передозировки, см. также раздел «Передозировка»). После многократного применения моксифлоксацина у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение Сmax дигоксина приблизительно на 30 % в равновесном состоянии без влияния на AUC (площадь под кривой соотношения «концентрация–время») или на более низкие уровни. Следовательно, необходимости в предосторожных мерах при сопутствующем приеме дигоксина нет. В ходе исследований с участием добровольцев, больных диабетом, одновременное применение моксифлоксацина перорально и глибенкламида приводило к снижению концентрации глибенкламида на пиковом уровне приблизительно на 21 %. Комбинация глибенкламида с моксифлоксацином теоретически может привести к незначительной кратковременной гипергликемии. Однако изменения в фармакокинетике, которые наблюдались, не приводили к изменениям фармакодинамических параметров (уровень глюкозы в крови, уровень инсулина). Таким образом, клинически релевантного взаимодействия между моксифлоксацином и глибенкламидом не выявлено. Изменение значения международного нормализованного отношения (МНО) У пациентов, которые получали пероральные антикоагулянты в сочетании с антибактериальными препаратами, в том числе с фторхинолонами, макролидами, тетрациклинами, ко-тримоксазолом и некоторыми цефалоспоринами, отмечались многочисленные случаи повышения антикоагулянтной активности. Факторами риска являются инфекционные заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. В связи с этими обстоятельствами трудно оценить, вызывает ли инфекция или лечение отклонения показателя МНО. В качестве предосторожной меры возможен более частый мониторинг МНО. В случае необходимости следует провести надлежащую коррекцию дозы перорального антикоагулянта. Лекарственные средства, для которых была доказана отсутствие клинически значимой взаимодействия с моксифлоксацином: ранитидин, кальциевые добавки, теофиллин, пероральные контрацептивы, циклоспорин, итраконазол, морфин при парентеральном введении, пробенецид. Исследования in vitro ферментов цитохрома Р450 у человека подтвердили вышеуказанное. С учетом указанных результатов, метаболическая взаимодействие через ферменты цитохрома Р450 маловероятна. Абсорбция моксифлоксацина не зависит от приема пищи (включая молочные продукты), в связи с чем моксифлоксацин можно применять независимо от приема пищи. Особенности применения. Следует избегать применения моксифлоксацина пациентам, которые имели серьезные побочные реакции в прошлом при применении хинолона или продуктов, содержащих фторхинолон (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение этих пациентов моксифлоксацином следует начинать только в случае отсутствия альтернативных вариантов лечения и после тщательной оценки соотношения пользы/риска (см. раздел «Противопоказания»). Преимущества от лечения моксифлоксацином, особенно в случае нетяжелых инфекций, необходимо оценивать, принимая во внимание информацию, содержащуюся в этом разделе. Пролонгированные, инвалидизирующие и потенциально необратимые серьезные побочные реакции У пациентов, которые получали хинолоны и фторхинолоны независимо от возраста, были зарегистрированы очень редкие случаи длительных (в течение месяцев или лет) инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций, влияющих на различные, иногда множественные системы организма (опорно-двигательную, нервную, психическую и органы чувств) и наличие факторов риска. Моксифлоксацин следует немедленно прекратить при первых признаках или симптомах любой серьезной побочной реакции, пациентам следует посоветовать обратиться за консультацией к врачу. Удлинение интервала QТс и клинические условия, при которых возможно удлинение интервала QТс При применении моксифлоксацина у некоторых пациентов возможно увеличение интервала QT на электрокардиограмме. Анализ результатов ЭКГ, полученных в рамках программы клинических исследований, показал, что удлинение интервала QTc при применении моксифлоксацина составило 6 мс ± 26 мс - 1,4 % по сравнению с исходным уровнем. Поскольку у женщин отмечается более длительный интервал QT по сравнению с мужчинами, они могут оказаться более чувствительными к препаратам, которые удлиняют интервал QT. Пациенты пожилого возраста также могут быть более восприимчивыми к ассоциированным с препаратом эффектам на интервал QT. Пациентам, которые принимают моксифлоксацин, следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению уровня калия (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать моксифлоксацин пациентам с длительными проаритмогенными состояниями (особенно женщинам и пациентам пожилого возраста), такими как острая миокардиальная ишемия или удлинение интервала QT, поскольку это может приводить к повышению риска развития желудочковых аритмий, включая «пируэтную» желудочковую тахикардию (torsade de pointes), и остановки сердца (см. раздел «Противопоказания»). Степень удлинения интервала QT может повышаться с увеличением концентрации препарата. Поэтому не следует превышать рекомендованную дозу. Если во время лечения препаратом возникают симптомы аритмии, следует прекратить лечение и сделать ЭКГ. Повышенная чувствительность/аллергические реакции Сообщали о случаях развития гиперчувствительности и аллергических реакций после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. Анафилактические реакции могут принимать форму угрожающего жизни шока даже после первого применения препарата. В случаях клинического проявления тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить применение моксифлоксацина и начать соответствующую терапию (например, противошоковую). Тяжелые нарушения печени При применении моксифлоксацина сообщали о случаях фульминантного гепатита, который может приводить к развитию печеночной недостаточности (включая летальные случаи) (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения симптомов фульминантного гепатита, таких как быстрая слабость, сопровождающаяся желтухой, темная моча, склонность к кровотечениям или печеночная энцефалопатия, пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом перед продолжением лечения. При появлении признаков нарушения функции печени необходимо провести исследование функции печени. Тяжелые кожные побочные реакции Сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (SCARs), включая токсический эпидермальный некролиз (ТЕН, также известный как синдром Лайелла), синдром Стивенса – Джонсона (ССД), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS), которые могут быть угрожающими жизни или быть летальными (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе назначения пациентов следует предупредить о признаках и симптомах выраженных кожных реакций и тщательно их контролировать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о этих реакциях, моксифлоксацин следует немедленно прекратить, а также следует рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как ССД, ТЕН, ОГЭП или DRESS, при применении моксифлоксацина, лечение моксифлоксацином для этого пациента ни в коем случае не должно возобновляться. Пациенты, склонные к развитию судорог Известно, что хинолоны могут вызывать судороги. Следует с осторожностью назначать их пациентам, которые имеют нарушения со стороны ЦНС или другие факторы риска, которые могут провоцировать возникновение судорог или снижать порог судорожной готовности. При появлении судорог необходимо прекратить применение моксифлоксацина и принять соответствующие меры. Периферическая нейропатия У пациентов, которые получали хинолоны и фторхинолоны, включая моксифлоксацин, были зарегистрированы случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентам, которые применяют моксифлоксацин, рекомендуется сообщать врачу в случае развития у них таких симптомов нейропатии, как боль, жжение, покалывание, онемение или слабость, прежде чем продолжать лечение для предотвращения развития потенциально необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции со стороны психики Психические реакции могут возникать даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В редких случаях депрессия или психические реакции прогрессировали до развития суицидальных мыслей и таких проявлений самоагрессии, как попытки самоубийства (см. раздел «Побочные реакции»). Если у пациента развиваются такие реакции, лечение моксифлоксацином следует прекратить и принять соответствующие меры. Необходимо соблюдать осторожность, назначая моксифлоксацин пациентам, которые болели в прошлом или болеют на данный момент психическими заболеваниями. Диарея, ассоциированная с применением антибиотиков, включая колит Случаи диареи, ассоциированной с применением антибиотиков (ААД), и колита, ассоциированного с применением антибиотиков (ААК), включая псевдомембранозный колит и диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, наблюдались в связи с применением антибиотиков широкого спектра действия, в том числе моксифлоксацина. Степень проявлений этих явлений может колебаться от диареи легкой степени до колита с летальными исходами. Поэтому важно учитывать вероятность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения моксифлоксацина развивается тяжелая диарея. При подозреваемой или подтвержденной ААД или ААК лечение с применением противомикробных средств, включая моксифлоксацин, следует прекратить и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. Кроме этого, необходимо принять соответствующие меры, направленные на контроль инфекции, с целью снижения риска ее передачи. Пациентам, у которых развивается тяжелая диарея, противопоказаны препараты, которые подавляют перистальтику. Пациенты, больные тяжелой миастенией Моксифлоксацин следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой миастенией (myasthenia gravis), поскольку ее симптомы могут усиливаться. Воспаление сухожилий, разрыв сухожилий Воспаление сухожилий и разрыв сухожилий (особенно, но не ограничиваясь ахилловым сухожилием), иногда двусторонний, возможно уже через 48 часов после начала лечения хинолонами и фторхинолонами, включая моксифлоксацин, даже в течение 48 часов после начала лечения и, как сообщалось, происходит даже до нескольких месяцев после прекращения лечения. Риск развития тендинита и разрыва сухожилий увеличивается у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек, пациентов с трансплантацией твердых органов и у тех, кто лечился одновременно с кортикостероидами. Поэтому следует избегать одновременного применения кортикостероидов. При первых признаках тендинита (например, болезненный отек, воспаление) лечение моксифлоксацином следует прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Пораженную(ые) конечность(и) следует лечить надлежащим образом (например, иммобилизация). Кортикостероиды не следует применять, если возникают признаки тендинопатии. Пациенты с нарушением функции почек Пациентам пожилого возраста, которые имеют расстройства со стороны почек, следует с осторожностью назначать моксифлоксацин, если они не способны поддерживать надлежащий объем жидкости в организме, поскольку обезвоживание увеличивает риск возникновения почечной недостаточности. Нарушения со стороны органов зрения В случае ухудшения зрения или любого влияния на органы зрения необходимо немедленно обратиться за консультацией к врачу-офтальмологу (см. разделы «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами», «Побочные реакции»). Дисгликемия Как и при применении всех фторхинолонов, во время лечения моксифлоксацином сообщали о случаях отклонения от нормы показателей глюкозы крови как в виде гипогликемии, так и в форме гипергликемии. Дисгликемия развивалась преимущественно у пациентов пожилого возраста, больных диабетом, которые получали одновременно с лечением моксифлоксацином пероральные гипогликемические средства (например, сульфонилмочевину) или инсулин. Сообщали о случаях гипогликемической комы. Больным сахарным диабетом рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови (см. раздел «Побочные реакции»). Профилактика реакций фотосенсибилизации При применении хинолонов у пациентов наблюдаются реакции фотосенсибилизации. Однако исследования показали, что моксифлоксацин отличается более низким риском возникновения фотосенсибилизации. Несмотря на это, следует рекомендовать пациентам избегать как ультрафиолетового облучения, так и продолжительного и/или интенсивного воздействия солнечного света во время лечения моксифлоксацином (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, страдающие дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы Пациенты с недостаточностью активности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, а также пациенты, у которых эта патология есть в семейном анамнезе, склонны к развитию гемолитических реакций во время лечения хинолонами. Таким образом, моксифлоксацин следует применять с осторожностью этой категории пациентов. Пациенты с воспалительным заболеванием органов малого таза Пациентам с осложненным воспалительным заболеванием органов малого таза (например, ассоциированным с трубно-яичниковым абсцессом или абсцессом малого таза), для которых считается необходимым проведение внутривенной терапии, лечение препаратом Тимокси в форме таблеток, покрытых оболочкой, по 400 мг не рекомендуется. Воспалительное заболевание органов малого таза может быть вызвано бактерией Neisseria gonorrhoeae, резистентной к фторхинолонам. Поэтому в таких случаях эмпирическое применение моксифлоксацина необходимо назначать одновременно с другим соответствующим антибиотиком (например, цефалоспорином), если невозможно полностью исключить наличие Neisseria gonorrhoeae, резистентной к моксифлоксацину. Если после 3 дней лечения не происходит улучшения клинического состояния, терапию следует пересмотреть. Пациенты со специфическими осложненными инфекциями кожи и подкожной клетчатки Клиническая эффективность внутривенного применения моксифлоксацина при лечении тяжелой инфекции, связанной с ожогами, фасциитом и диабетической стопой, сопровождающейся остеомиелитом, не установлена. Влияние на биологические тесты Лечение с применением моксифлоксацина может препятствовать проведению культурального анализа в отношении выявления Mycobacterium spp. в связи с подавлением микробиологического роста, что, в свою очередь, может привести к ложноотрицательным результатам в образцах от пациентов, которые в данный момент принимают моксифлоксацин. Пациенты с инфекциями, вызванными метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA) Моксифлоксацин не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных метициллин-резистентным золотистым стафилококком (МРЗС). В случае подозреваемой или подтвержденной инфекции, вызванной МРЗС, необходимо начать лечение соответствующим антибактериальным средством (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети Моксифлоксацин вызывает поражение хрящей у молодых животных (см. раздел «Фармакологические свойства»), поэтому применение препарата детям (в возрасте до 18 лет) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Аневризма и диссекция аорты и регургитация/недостаточность сердечного клапана сердца Эпидемиологические исследования сообщают о повышенном риске аневризмы и диссекции аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, и регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов. Сообщали о случаях аневризмы и диссекции аорты, иногда осложненные разрывом (включая летальные случаи), и о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца у пациентов, которые получали фторхинолоны (см. раздел «Побочные реакции»). Следовательно, фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения пользы/риска и после рассмотрения других терапевтических вариантов лечения пациентов с положительным семейным анамнезом аневризмы или врожденной патологией сердечных клапанов, или у пациентов с существующим диагнозом аневризмы и/или диссекции аорты, или заболеванием сердечного клапана, или при наличии других факторов риска или благоприятных условий

• как и для аневризмы и диссекции аорты, так и при регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, нарушения соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, гипертония, ревматоидный артрит) или дополнительно

• при аневризме и диссекции аорты (например, сосудистые расстройства, такие как артериит Такаясу или гигантоклеточный артериит, или известный атеросклероз, или синдром Шегрена) или дополнительно

• при регургитации/недостаточности сердечного клапана (например, инфекционный эндокардит). Риск аневризмы и диссекции аорты и их разрыва может быть повышен у пациентов, которые одновременно получают системные кортикостероиды.

В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи. Пациентам следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае острой одышки, нового приступа сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей. Препарат содержит краситель желтый закат (Е 110), который может вызывать аллергические реакции. Применение в период беременности или кормления грудью. Беременность Безопасность применения моксифлоксацина в период беременности не установлена. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека не установлен. В связи с риском повреждения фторхинолонами опорных суставов молодых животных (по экспериментальным данным) и с обратимыми поражениями суставов, описанными у детей, которые получали лечение некоторыми фторхинолонами, моксифлоксацин нельзя назначать беременным женщинам (см. раздел «Противопоказания»). Период кормления грудью Моксифлоксацин, как и другие хинолоны, как показано, вызывает поражение хрящей суставов молодых животных. Результаты доклинических исследований свидетельствуют, что небольшое количество моксифлоксацина может попадать в грудное молоко. Нет данных о применении препарата женщинам, которые кормят грудью. Вследствие этого в период кормления грудью применение моксифлоксацина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Исследования на животных не выявили влияния на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследований влияния моксифлоксацина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом или работать с другими механизмами из-за возникновения реакций со стороны ЦНС (например, головокружение, острая временная потеря зрения, см. раздел «Побочные реакции») или острой кратковременной потери сознания (обморок, см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует рекомендовать наблюдать за своей реакцией на моксифлоксацин перед тем, как управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Способ применения и дозы. Дозировка (взрослые) Рекомендуется принимать по 1 таблетке (400 мг) моксифлоксацина в сутки. Нарушение функции почек/печени Для пациентов с почечной недостаточностью умеренной и средней степени тяжести, а также для пациентов, которые находятся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для пациентов с нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется (см. также раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста/пациенты с низкой массой тела Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста/пациентов с низкой массой тела не требуется. Способ применения Таблетки следует принимать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат можно принимать независимо от времени приема пищи. Продолжительность терапии Продолжительность терапии препаратом Тимокси зависит от типа инфекции и составляет:

• обострение хронической обструктивной болезни легких, включая бронхит, – 5-10 дней;
• внебольничная пневмония – 10 дней;
• острый бактериальный синусит – 7 дней;
• воспалительные заболевания органов малого таза умеренной и средней степени тяжести – 14 дней.

По данным клинических исследований продолжительность лечения моксифлоксацином (таблетки) составляла до 14 дней. Ступенчатая терапия (внутривенное введение с последующим переходом на пероральный прием) В ходе клинических исследований последовательной терапии большинство пациентов переходили с внутривенного на пероральный путь введения моксифлоксацина в течение 4 дней (внебольничная пневмония) или 6 дней (осложненные инфекции кожи и подкожных тканей). Рекомендуемая общая продолжительность лечения таблетками и раствором для инфузий моксифлоксацином составляет 7-14 дней для внебольничных пневмоний и 7-21 день для осложненных инфекций кожи и подкожных тканей. Превышать указанную дозу (400 мг 1 раз в сутки) и продолжительность лечения для каждого показания не рекомендуется. Дети. Моксифлоксацин противопоказан детям (в возрасте до 18 лет). Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина детям не установлены (см. также раздел «Противопоказания»). Передозировка. В случае случайной передозировки никаких специфических мер не рекомендуют принимать. В случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию и ЭКГ-мониторинг в связи с возможностью удлинения интервала QT. Одновременное применение активированного угля с дозой моксифлоксацина 400 мг перорально приведет к сокращению системной доступности лекарственного средства более чем на 80 %. В случае передозировки в результате перорального приема лекарственного средства применение активированного угля на начальной стадии абсорбции может быть эффективным для предотвращения увеличения системного действия моксифлоксацина. Побочные реакции. Ниже приведены побочные эффекты, которые получены из клинических исследований и послерегистрационных сообщений с применением моксифлоксацина 400 мг (пероральная и ступенчатая терапия), и их частота. Все побочные реакции наблюдались с частотой менее 3 %, за исключением тошноты и диареи. В каждой группе нежелательные явления определены в порядке уменьшения их тяжести. Частота определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), единичные (≥1/10000, <1/1000), редкие (<1/10000), частота неизвестна. Таблица 3

* Очень редкие случаи продолжительных (до месяцев или лет) инвалидизирующих и потенциально необратимых серьезных побочных реакций на лекарственные средства, затрагивающих несколько, иногда множественных, классов систем органов и органов чувств (включая такие реакции, как тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, боль в конечностях, нарушение походки, в некоторых случаях сообщалось о нейропатиях, связанных с парестезией, депрессией, утомляемостью, нарушением памяти, нарушениями сна и нарушением слуха, зрения, вкуса и обоняния), которые связаны с применением хинолонов и фторхинолонов независимо от ранее существовавших факторов риска (см. раздел «Особенности применения»), а также тревожность, суицидальные мысли, панические атаки, невралгия и нарушения концентрации внимания как потенциальные аспекты продолжительных и инвалидизирующих побочных реакций, индуцированных фторхинолонами. ** У пациентов, получавших фторхинолоны, сообщалось о случаях аневризм и расслоения аорты, иногда осложнявшихся разрывом (включая летальные случаи), а также о регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца (см. раздел «Особенности применения»). В редких случаях после лечения другими фторхинолонами были зарегистрированы такие побочные реакции, которые, возможно, также могут наблюдаться при применении моксифлоксацина: повышение внутричерепного давления (включая идиопатическую внутричерепную гипертензию), гипернатриемия, гиперкальциемия, гемолитическая анемия. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua. Срок годности. 3 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке. Условия хранения. Данный препарат не требует особых условий температурного режима хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в блистерах из алюминиевой фольги. По 5 или 7 таблеток в блистере. По 1 блистеру (по 5 таблеток) или по 1 блистеру (по 7 таблеток) в картонной коробке. Категория отпуска. По рецепту. Производитель. АЛКАЛОЇД АД Скопье. ALKALOID AD Skopje. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Bоulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.