ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Timoxi (Tymoxy®) Composizione: principio attivo: moxifloxacina; 1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di moxifloxacina (come cloridrato di moxifloxacina); eccipienti: nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, amido di mais parzialmente pregelatinizzato, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, laurilsolfato sodico, stearilfumarato sodico; rivestimento: Opadry II orange [alcool polivinilico; diossido di titanio (E 171); glicole polietilenico; talco; colorante giallo tramonto (E 110)]. Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film. Principali proprietà fisico-chimiche: compresse biconvesse allungate, rivestite con film, di colore arancio chiaro con una linea su un lato. La linea non è destinata alla divisione in due parti. Gruppo farmacoterapico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo dei chinoloni. Codice ATC J01M A14. Proprietà farmacologiche. Farmacodinamica. Meccanismo d'azione La moxifloxacina è un agente fluorochinolonico 8-metossi con ampio spettro di azione battericida. In vitro la moxifloxacina è efficace contro molti microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. È stato dimostrato che la moxifloxacina è efficace nei confronti di batteri resistenti ai farmaci β-lattamici e macrolidi. L'azione battericida della moxifloxacina è dovuta all'inibizione di entrambi i tipi di topoisomerasi II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e il ripristino del DNA batterico. Si ritiene che il residuo metossi in posizione C8 migliori l'attività e riduca la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram-positivi rispetto al residuo C8-H. La presenza di un grande residuo diacilamminico in posizione C-7 previene l'efflusso attivo mediato dai geni norA o pmrA, riscontrati in alcuni batteri Gram-positivi. La moxifloxacina possiede un'attività battericida dipendente dalla concentrazione. Le concentrazioni battericide minime (CBM) corrispondono generalmente alle concentrazioni inibitorie minime (MIC). Effetto sulla flora intestinale nell'uomo Sono state osservate le seguenti modifiche della flora intestinale nei volontari dopo somministrazione orale di moxifloxacina: Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus e Klebsiella spp., nonché anaerobi Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium e Peptostreptococcus. È stato osservato un aumento del numero di Bacteroides fragilis. Il numero di questi microrganismi è tornato entro i limiti normali entro due settimane. Resistenza I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non influiscono sull'efficacia antibatterica della moxifloxacina. Altri meccanismi di resistenza, come barriere di permeabilità (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso, possono influire sulla sensibilità alla moxifloxacina. La formazione di resistenza alla moxifloxacina in vitro è stata osservata come un processo graduale, costituito da mutazioni puntiformi in entrambi i tipi di topoisomerasi II, DNA girasi e topoisomerasi IV. La moxifloxacina è un debole substrato per i meccanismi di efflusso attivo nei microrganismi Gram-positivi. Si osserva resistenza crociata con altri fluorochinoloni. Tuttavia, poiché la moxifloxacina inibisce entrambe le topoisomerasi II e IV con attività simile in alcuni batteri Gram-positivi, questi batteri possono essere resistenti ad altri chinoloni ma sensibili alla moxifloxacina. Punti di cutoff MIC cliniche e punti di cutoff del test di diffusione su disco per la moxifloxacina (01.01.2012) secondo EUCAST (Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica) Tabella 1

* I punti di interruzione non specifici per specie sono stati stabiliti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e non dipendono dalla distribuzione delle MIC per specie specifiche. Questi dati vanno utilizzati solo per le specie per cui non sono stati definiti punti di interruzione specifici e non vanno utilizzati per le specie per cui i criteri interpretativi devono ancora essere determinati.

Sensibilità microbica
La frequenza di resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e nel tempo, per determinati microrganismi. È auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza microbica, soprattutto nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare un esperto in materia di resistenza agli antibiotici quando la prevalenza locale della resistenza è così elevata da mettere in dubbio l’efficacia di un determinato farmaco almeno su alcuni agenti infettivi.

Microrganismi sensibili
Aerobi Gram-positivi
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus* (meticillino-sensibile)
Streptococcus agalactiae (gruppo B)
Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes* (gruppo A)
Streptococcus viridans group (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Aerobi Gram-negativi
Acinetobacter baumannii
Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae*
Legionella pneumophila
Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Anaerobi
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.

Altri microrganismi
Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
Chlamydia trachomatis*
Coxiella burnetii
Mycoplasma genitalium
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae*

Microrganismi con possibile resistenza acquisita
Aerobi Gram-positivi
Enterococcus faecalis*
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus (meticillino-resistente)+

Aerobi Gram-negativi
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*#
Klebsiella pneumoniae*#
Klebsiella oxytoca
Neisseria gonorrhoeae*+
Proteus mirabilis*

Anaerobi
Bacteroides fragilis*
Peptostreptococcus spp.*

Microrganismi resistenti
Aerobi Gram-negativi
Pseudomonas aeruginosa

* Attività soddisfacente dimostrata contro ceppi sensibili negli studi clinici condotti per le indicazioni cliniche approvate.

Ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono generalmente resistenti ai fluorochinoloni.

• Prevalenza di resistenza > 50 % in uno o più paesi.

Dati di sicurezza
Effetti ematopoietici (modesta riduzione dei globuli rossi e delle piastrine) sono stati osservati in ratti e scimmie. Come per altri chinoloni, sono stati osservati effetti epatotossici (aumento degli enzimi epatici e degenerazione vacuolare) in ratti, scimmie e cani. In scimmie sono stati osservati effetti neurotossici (lesioni del SNC – convulsioni). Tali effetti sono stati osservati solo dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacina o dopo un uso prolungato del farmaco.

La moxifloxacina, come altri chinoloni, ha mostrato genotossicità nei test in vitro con batteri o cellule di mammiferi. Poiché tale effetto è attribuibile all’interazione con la girasi batterica e, a concentrazioni più elevate, con la topoisomerasi II nelle cellule di mammiferi, si può presumere l’esistenza di una concentrazione soglia per la genotossicità. Nei test in vivo non sono stati osservati segni di genotossicità, nonostante l’uso di alte dosi di moxifloxacina. Pertanto, il farmaco ha mostrato un adeguato potenziale di sicurezza quando somministrato alla dose terapeutica per l’uomo.

La moxifloxacina non ha mostrato effetti cancerogeni negli studi condotti su ratti. Molti chinoloni sono fotoattivi e possono indurre reazioni di fototossicità, nonché effetti fotomutageni e fotocancerogeni. Tuttavia, dati disponibili indicano l’assenza di proprietà fototossiche e fotogenotossiche della moxifloxacina, testata in un programma completo di studi in vitro e in vivo. In condizioni analoghe, altri chinoloni hanno mostrato tali effetti.

A concentrazioni elevate, la moxifloxacina agisce come inibitore del componente rapido della corrente di potassio di ripolarizzazione cardiaca (IKr) e può quindi causare un allungamento dell’intervallo QT. Studi tossicologici condotti su cani, con somministrazione orale di dosi ≥ 90 mg/kg, che determinavano concentrazioni ≥ 16 mg/l, hanno mostrato un allungamento dell’intervallo QT senza aritmie. Aritmie ventricolari reversibili e non letali sono state osservate solo dopo somministrazione endovenosa di una dose cumulativa elevata, superiore a 50 volte la dose prevista per l’uomo (> 300 mg/kg), che determinava concentrazioni plasmatiche ≥ 200 mg/l (oltre 40 volte superiori al livello terapeutico).

È noto che i chinoloni possono causare lesioni della cartilagine nelle grandi articolazioni sinoviali negli animali giovani. La dose orale più bassa di moxifloxacina che induce effetti artrotossici in cani giovani è quattro volte superiore alla dose terapeutica massima raccomandata di 400 mg (prevista per un peso corporeo di 50 kg), calcolata in base al rapporto dose/peso corporeo (mg/kg), con concentrazioni plasmatiche da due a tre volte superiori a quelle previste con la dose terapeutica massima.

Studi di tossicità condotti su ratti e scimmie (somministrazione ripetuta per un periodo fino a 6 mesi) non hanno evidenziato rischi per gli organi della vista. Negli studi su cani, solo l’uso di alte dosi orali (≥ 60 mg/kg), che determinavano concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, ha causato alterazioni dell’elettroretinogramma e, in singoli casi, atrofia della retina.

Negli studi sull’effetto della moxifloxacina sulla funzione riproduttiva negli animali, si è dimostrato che la moxifloxacina attraversa la placenta. Studi condotti su ratti (somministrazione orale e endovenosa di moxifloxacina) e su scimmie (somministrazione orale di moxifloxacina) non hanno evidenziato effetti teratogeni né effetti sulla fertilità. Tuttavia, con la somministrazione endovenosa di moxifloxacina a una dose di 20 mg/kg in conigli, è stata osservata una malformazione scheletrica. È stato osservato un aumento degli aborti spontanei in scimmie e conigli con l’uso di moxifloxacina alla dose terapeutica. Nei ratti, con dosi di moxifloxacina 63 volte superiori a quelle raccomandate, si è osservata una riduzione del peso fetale, un aumento della frequenza degli aborti, un lieve prolungamento della durata della gravidanza e un aumento dell’attività spontanea della prole.

Farmacocinetica

Assorbimento e biodisponibilità
Dopo somministrazione orale, la moxifloxacina viene rapidamente ed quasi completamente assorbita. La biodisponibilità assoluta raggiunge circa il 91%. Nell’intervallo di dosi da 50 a 800 mg con somministrazione singola e a 600 mg al giorno per 10 giorni, la farmacocinetica è lineare. Dopo somministrazione orale di una dose di 400 mg, la concentrazione massima nel sangue viene raggiunta tra 0,5 e 4 ore ed è pari a 3,1 mg/l. Le concentrazioni massime e minime nel plasma allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente 3,2 e 0,6 mg/l. Allo stato stazionario, l’esposizione nell’intervallo di dosaggio è quasi il 30% superiore rispetto a quella dopo la prima dose.

Distribuzione
La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Dopo somministrazione di una dose di 400 mg, l’AUC è di 35 µg/l·h. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 2 l/kg. Come stabilito negli esperimenti in vitro ed ex vivo, il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 40-42% e non dipende dalla concentrazione del farmaco.

Concentrazione massima (media geometrica) dopo somministrazione orale di una dose singola di moxifloxacina 400 mg:
Tabella 2

* Somministrazione endovenosa di una dose singola di 400 mg. 1 10 ore dopo la somministrazione. 2 Concentrazione libera. 3 Dalle 3 alle 36 ore dopo la somministrazione della dose. 4 Alla fine dell'infusione. Metabolismo La moxifloxacina subisce biotrasformazione di fase II ed è eliminata attraverso i reni, nonché con le feci/la bile sia in forma invariata che come composti solfati inattivi (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono i soli metaboliti rilevanti nell'uomo; entrambi sono microbiologicamente inattivi. Negli studi in vitro e negli studi clinici di Fase I non è stata osservata interazione farmacocinetica metabolica con altri farmaci coinvolti nella biotrasformazione di fase I mediata dagli enzimi del sistema citocromo P450. Non vi sono segni di metabolismo ossidativo. Eliminazione Il tempo di dimezzamento del farmaco è di circa 12 ore. La clearance totale media dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. La clearance renale è di circa 24–53 ml/min e indica un riassorbimento tubulare parziale del farmaco da parte dei reni. Dopo la somministrazione di una dose da 400 mg, l'eliminazione attraverso le urine (circa il 19% - farmaco in forma invariata, circa il 2,5% – M1 e circa il 14% – M2) e attraverso le feci (circa il 25% – farmaco in forma invariata, circa il 36% – M1 e assenza di eliminazione come M2) ha raggiunto complessivamente circa il 96%. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica la clearance renale del farmaco. Farmacocinetica in diverse popolazioni di pazienti. Pazienti anziani e pazienti con basso peso corporeo In volontari sani con basso peso corporeo (in particolare nelle donne) e in volontari sani anziani è stata osservata una maggiore concentrazione plasmatica del farmaco. Insufficienza renale. Non sono state riscontrate alterazioni significative della farmacocinetica della moxifloxacina nei pazienti con compromissione della funzione renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Tuttavia, con il peggioramento della funzione renale, la concentrazione plasmatica del metabolita M2 (glucuronide) aumenta fino a 2,5 volte (in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²). Compromissione della funzione epatica. Sulla base dei dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A-C secondo la classificazione di Child-Pugh), non è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani. La compromissione epatica è stata associata a un maggiore esposizione plasmatica del metabolita M1, mentre l'esposizione al principio attivo originale è risultata paragonabile a quella dei volontari sani. Non vi è sufficiente esperienza clinica nell'uso della moxifloxacina per il trattamento di pazienti con compromissione della funzione epatica. Caratteristiche cliniche. Indicazioni. Trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili al farmaco (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»), in pazienti di età pari o superiore a 18 anni. La moxifloxacina deve essere prescritta solo quando l'uso di agenti antibatterici generalmente raccomandati per il trattamento iniziale delle seguenti infezioni non è appropriato o quando tale trattamento si è dimostrato inefficace.

• Sinusite batterica acuta (diagnosticata con elevata probabilità).
• Riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite (diagnosticata con elevata probabilità).
• Polmonite comunitaria, ad eccezione della polmonite comunitaria con decorso grave.
• Infezioni infiammatorie dell'apparato genitale pelvico di grado moderato e medio (incluso il coinvolgimento infettivo delle vie genitali superiori nelle donne, come salpingite ed endometrite), non associate ad ascesso tubo-ovarico o ad ascessi pelvici. Il medicinale Timoxi non è raccomandato per l'uso come monoterapia nelle infezioni infiammatorie dell'apparato genitale pelvico di grado moderato e medio, ma può essere utilizzato in associazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio cefalosporine) a causa dell'aumentata resistenza della moxifloxacina nei confronti di Neisseria gonorrhoeae (ad eccezione dei ceppi di N. gonorrhoeae resistenti alla moxifloxacina) (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il farmaco Timoxi può essere utilizzato per completare un ciclo di trattamento in cui la terapia iniziale con forma parenterale di moxifloxacina si è dimostrata efficace ed è stata prescritta per le seguenti indicazioni:

• polmonite acquisita in ambito comunitario;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sottocutanei.

Il medicinale Timoxi non è raccomandato per l'inizio del trattamento di alcuna infezione della cute e dei tessuti molli né in caso di polmoniti comunitarie gravi. Si raccomanda di consultare le linee guida ufficiali relative all'uso appropriato degli agenti antibatterici. Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al moxifloxacino, ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Età pediatrica inferiore a 18 anni.
• Gravidanza o allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Pazienti con anamnesi di patologie tendinee associate al trattamento con chinoloni.

Durante gli studi preclinici e clinici, dopo l'applicazione di moxifloxacina sono state osservate alterazioni dell'elettrofisiologia cardiaca sotto forma di allungamento dell'intervallo QT. Pertanto, per motivi di sicurezza, il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• allungamento congenito o acquisito diagnosticato dell'interval
• squilibrio elettrolitico, in particolare ipokaliemia non corretta;
• bradicardia clinicamente significativa;
• insufficienza cardiaca clinicamente significativa con frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta;
• aritmie sintomatiche in anamnesi.

Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dei dati clinici limitati, l'uso del medicinale è inoltre controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e in pazienti con livelli elevati di transaminasi (superiori di 5 volte rispetto al limite superiore della norma). Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Non può essere escluso un effetto additivo tra moxifloxacina ed altri medicinali che possono causare il prolungamento dell'intervallo QT. Tale interazione può portare ad un aumento del rischio di sviluppare aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes). Per tale motivo, l'uso della moxifloxacina in associazione con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicato (vedere anche la sezione «Controindicazioni»):

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sultopride);
• antidepressivi triciclici;
• alcuni agenti antimicrobici (saquinavir, sparfloxacina, eritromicina per somministrazione endovenosa, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantrina);
• alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• altri (cisapride, vincamina IV, bepridile, difemanile).

Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono medicinali in grado di ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell'ansa e tiazidici, clisteri e lassativi (in dosi elevate), corticosteroidi, anfotericina B) o medicinali il cui effetto è associato a bradicardia clinicamente significativa. È necessario un intervallo di circa 6 ore tra l'assunzione di medicinali contenenti cationi bivalenti o trivalenti (come antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina in compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e il moxifloxacino. Quando il carbone attivo viene somministrato per via orale contemporaneamente al moxifloxacino alla dose di 400 mg, la biodisponibilità sistemica del farmaco diminuisce di oltre l'80% a causa dell'inibizione del suo assorbimento. Per questo motivo, l'uso contemporaneo di questi due medicinali non è raccomandato (tranne nei casi di sovradosaggio, vedere anche la sezione «Sovradosaggio»). Dopo somministrazioni ripetute di moxifloxacino in volontari sani, è stato osservato un aumento della Cmax di digossina di circa il 30% a stato stazionario, senza effetto sull'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) o sui livelli più bassi. Pertanto, non sono necessarie precauzioni particolari in caso di assunzione concomitante di digossina. Negli studi condotti su volontari e pazienti diabetici, l'assunzione contemporanea di moxifloxacino per via orale e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica massima di glibenclamide di circa il 21%. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacino potrebbe teoricamente causare una lieve iperglicemia transitoria. Tuttavia, le variazioni farmacocinetiche osservate non hanno determinato modifiche dei parametri farmacodinamici (glicemia, livelli di insulina). Di conseguenza, non è stata osservata un'interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacino e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)
In pazienti trattati con anticoagulanti orali in associazione ad agenti antibatterici, inclusi fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcuni cefalosporini, sono stati riportati numerosi casi di aumento dell'attività anticoagulante. I fattori di rischio includono infezioni (e il processo infiammatorio concomitante), età e condizioni generali del paziente. Alla luce di tali circostanze, è difficile stabilire se siano l'infezione o il trattamento a causare le variazioni dell'INR. Come misura precauzionale, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'INR. Se necessario, si deve procedere a un'opportuna regolazione della dose dell'anticoagulante orale.

Medicinali per i quali è stata dimostrata l'assenza di interazioni clinicamente significative con il moxifloxacino: ranitidina, integratori di calcio, teofillina, contraccettivi orali, ciclosporina, itraconazolo, morfina per somministrazione parenterale, probenecid. Studi in vitro sugli enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato quanto sopra. Alla luce di questi risultati, un'interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

L'assorbimento del moxifloxacino non dipende dall'assunzione di cibo (inclusi prodotti lattiero-caseari); pertanto, il moxifloxacino può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Particolarità d'uso
È necessario evitare l'uso di moxifloxacino in pazienti che in precedenza hanno manifestato gravi reazioni avverse al trattamento con chinolonici o prodotti contenenti fluorochinoloni (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con moxifloxacino in questi pazienti deve essere avviato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere sezione «Controindicazioni»). I vantaggi del trattamento con moxifloxacino, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere attentamente valutati alla luce delle informazioni contenute in questa sezione.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili
In pazienti che hanno ricevuto chinolonici e fluorochinolonici, indipendentemente dall'età, sono stati riportati casi molto rari di reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei, talvolta multipli (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, psiche e organi di senso) e con fattori di rischio associati. Il moxifloxacino deve essere interrotto immediatamente alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave; si raccomanda ai pazienti di consultare immediatamente il medico.

Prolungamento dell'intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi un prolungamento dell'intervallo QT
Con l'uso di moxifloxacino, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. L'analisi dei risultati dell'ECG ottenuti nell'ambito dei programmi di studi clinici ha mostrato che il prolungamento dell'intervallo QTc con moxifloxacino è stato di 6 ms ± 26 ms - 1,4% rispetto al valore basale. Poiché nelle donne l'intervallo QT è più lungo rispetto agli uomini, esse potrebbero risultare più sensibili ai farmaci che prolungano l'intervallo QT. Anche i pazienti anziani possono risultare più suscettibili agli effetti del farmaco sull'intervallo QT.

Ai pazienti che assumono moxifloxacino, si deve prestare cautela nell'uso di medicinali che possono causare una riduzione dei livelli di potassio (vedere sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche prolungate (in particolare donne e pazienti anziani), come ischemia miocardica acuta o prolungamento dell'intervallo QT, poiché ciò può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes) e arresto cardiaco (vedere sezione «Controindicazioni»). Il grado di prolungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumentare della concentrazione del farmaco. Pertanto, non si deve superare la dose raccomandata. Se durante il trattamento con il farmaco compaiono sintomi di aritmia, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un ECG.

Ipersensibilità/reazioni allergiche
Sono stati riportati casi di ipersensibilità e reazioni allergiche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, incluso il moxifloxacino. Le reazioni anafilattiche possono manifestarsi come shock potenzialmente letale anche dopo la prima somministrazione del farmaco. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di moxifloxacino deve essere interrotto e deve essere iniziata un'adeguata terapia (ad esempio terapia antishock).

Gravi disturbi epatici
Durante il trattamento con moxifloxacino sono stati riportati casi di epatite fulminante, che può portare a insufficienza epatica (inclusi casi letali) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia rapida e progressiva associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare il medico prima di proseguire il trattamento. Alla comparsa di segni di alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee indesiderate
Sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate (SCARs), inclusa necrolisi epidermica tossica (TEN, nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), pustolosi esantematica acuta generalizzata (GEP) e eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il moxifloxacino deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa una reazione grave come SSJ, TEN, GEP o DRESS durante il trattamento con moxifloxacino, il trattamento con moxifloxacino non deve mai essere ripreso per questo paziente.

Pazienti predisposti alle convulsioni
È noto che i chinolonici possono causare convulsioni. Devono essere somministrati con cautela a pazienti con alterazioni del sistema nervoso centrale o altri fattori di rischio che possono indurre convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, l'uso di moxifloxacino deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure.

Neuropatia periferica
In pazienti che hanno ricevuto chinolonici e fluorochinolonici, inclusi il moxifloxacino, sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che determina parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti che assumono moxifloxacino si raccomanda di informare il medico in caso di comparsa di sintomi neurologici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di proseguire il trattamento, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni potenzialmente irreversibili (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni psichiche
Reazioni psichiche possono verificarsi anche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, incluso il moxifloxacino. In rari casi, la depressione o le reazioni psichiche possono progredire fino a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi come tentativi di suicidio (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente sviluppa tali reazioni, il trattamento con moxifloxacino deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure. È necessario prestare cautela quando si prescrive moxifloxacino a pazienti con anamnesi di malattie psichiatriche o che attualmente soffrono di disturbi psichici.

Diaria associata all'uso di antibiotici, inclusa colite
Casi di diarrea associata all'uso di antibiotici (AAD) e colite associata all'uso di antibiotici (AAC), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, sono stati osservati in seguito all'uso di antibiotici a spettro ampio, tra cui il moxifloxacino. La gravità di questi eventi può variare da diarrea lieve a colite con esiti letali. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacino. In caso di sospetta o confermata AAD o AAC, il trattamento con agenti antimicrobici, incluso il moxifloxacino, deve essere interrotto e deve essere immediatamente iniziata un'adeguata terapia. Inoltre, devono essere adottate opportune misure per il controllo dell'infezione al fine di ridurre il rischio di trasmissione. Ai pazienti che sviluppano diarrea grave sono controindicati i farmaci che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con grave miastenia
Il moxifloxacino deve essere usato con cautela nei pazienti con miastenia grave (myasthenia gravis), poiché i sintomi possono peggiorare.

Tendinite, rottura del tendine
Tendinite e rottura del tendine (in particolare, ma non esclusivamente del tendine d'Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi già entro 48 ore dall'inizio del trattamento con chinolonici e fluorochinolonici, inclusi il moxifloxacino, anche entro 48 ore dall'inizio del trattamento e, come riportato, anche fino a diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. Il rischio di tendinite e rottura del tendine aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con disfunzione renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi e in quelli trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi. Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con moxifloxacino deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. L'arto(i) interessato(i) deve essere adeguatamente trattato (ad esempio immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Pazienti con disfunzione renale
Nei pazienti anziani con disturbi renali che non sono in grado di mantenere un adeguato volume di liquidi corporei, il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Disturbi degli organi visivi
In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi effetto sugli organi visivi, è necessario consultare immediatamente un medico oculista (vedere sezioni «Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari», «Effetti indesiderati»).

Disglicemia
Come con tutti i fluorochinoloni, durante il trattamento con moxifloxacino sono stati riportati casi di alterazioni dei livelli di glucosio nel sangue, sia come ipoglicemia che come iperglicemia. La disglicemia si è verificata prevalentemente in pazienti anziani e diabetici che ricevevano contemporaneamente al trattamento con moxifloxacino ipoglicemizzanti orali (ad esempio sulfoniluree) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti diabetici si raccomanda un rigoroso controllo della glicemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione
Con l'uso di chinolonici si possono verificare reazioni di fotosensibilizzazione nei pazienti. Tuttavia, studi hanno dimostrato che il moxifloxacino presenta un rischio inferiore di fotosensibilizzazione. Nonostante ciò, si raccomanda ai pazienti di evitare sia l'esposizione ai raggi ultravioletti che l'esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare durante il trattamento con moxifloxacino (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi
I pazienti con carenza di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, così come quelli con anamnesi familiare di tale patologia, sono predisposti allo sviluppo di reazioni emolitiche durante il trattamento con chinolonici. Pertanto, il moxifloxacino deve essere usato con cautela in questa categoria di pazienti.

Pazienti con malattia infiammatoria pelvica
Nei pazienti con malattia infiammatoria pelvica complicata (ad esempio associata ad ascesso tubo-ovarico o ascesso pelvico), per i quali si ritiene necessaria una terapia endovenosa, non è raccomandato il trattamento con il medicinale Timoxi in compresse rivestite con film da 400 mg. La malattia infiammatoria pelvica può essere causata dal batterio Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Pertanto, in tali casi, l'uso empirico di moxifloxacino deve essere prescritto contemporaneamente a un altro antibiotico appropriato (ad esempio una cefalosporina), se non è possibile escludere completamente la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente al moxifloxacino. Se dopo 3 giorni di trattamento non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere rivalutata.

Pazienti con infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate specifiche
L'efficacia clinica della somministrazione endovenosa di moxifloxacino nel trattamento di infezioni gravi, come quelle associate a ustioni, fascite e piede diabetico con osteomielite concomitante, non è stata stabilita.

Effetto sui test biologici
Il trattamento con moxifloxacino può interferire con l'analisi colturale per il rilevamento di Mycobacterium spp. a causa dell'inibizione della crescita microbica, il che può portare a risultati falsi negativi nei campioni di pazienti attualmente in trattamento con moxifloxacino.

Pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)
Il moxifloxacino non è raccomandato per il trattamento di infezioni causate da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). In caso di sospetta o confermata infezione da MRSA, si deve iniziare il trattamento con un adeguato agente antibatterico (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini
Il moxifloxacino causa lesioni della cartilagine in animali giovani (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»); pertanto, l'uso del farmaco nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza della valvola cardiaca
Studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che hanno ricevuto fluorochinoloni (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche in pazienti con anamnesi familiare positiva per aneurisma o con malformazioni congenite delle valvole cardiache, o in pazienti con diagnosi preesistente di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti:

• sia per aneurisma e dissecazione dell'aorta che per rigurgito/insufficienza della valvola cardiaca (ad esempio, disturbi del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide) oppure in aggiunta

• per aneurisma e dissecazione dell'aorta (ad esempio, disturbi vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren) oppure in aggiunta

• per rigurgito/insufficienza della valvola cardiaca (ad esempio, endocardite infettiva). Il rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta e della loro rottura può essere aumentato nei pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso il reparto di emergenza. I pazienti devono essere istruiti a cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo episodio di palpitazioni o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori. Il medicinale contiene il colorante giallo tramonto (E 110), che può causare reazioni allergiche. Uso durante la gravidanza o l’allattamento. Gravidanza La sicurezza d’uso della moxifloxacina durante la gravidanza non è stata stabilita. I risultati degli studi sugli animali indicano una tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell’uomo non è stato stabilito. A causa del rischio di danni alle articolazioni di giovani animali causati dai fluorochinoloni (dati sperimentali) e delle lesioni articolari reversibili descritte nei bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»). Periodo di allattamento La moxifloxacina, come altri chinoloni, ha dimostrato di causare lesioni alla cartilagine delle articolazioni di giovani animali. I risultati degli studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina può essere escreta nel latte materno. Non vi sono dati sull’uso del medicinale nelle donne che allattano. Per questo motivo, durante l’allattamento, l’uso della moxifloxacina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). Fertilità Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari. Non sono stati condotti studi sull’impatto della moxifloxacina sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, incluso la moxifloxacina, possono compromettere la capacità di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari a causa di reazioni a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio, capogiri, perdita visiva acuta temporanea, vedere la sezione «Effetti indesiderati») o perdita acuta e transitoria di coscienza (sincope, vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si raccomanda di osservare la propria reazione alla moxifloxacina prima di guidare autoveicoli o lavorare con macchinari. Modalità e dosaggio di somministrazione. Dosaggio (adulti) Si raccomanda di assumere 1 compressa (400 mg) di moxifloxacina al giorno. Insufficienza renale/epatica Per i pazienti con insufficienza renale di grado moderato o severo, nonché per i pazienti sottoposti a emodialisi continua o dialisi peritoneale ambulatoriale prolungata, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Anziani/pazienti con basso peso corporeo Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per i pazienti anziani o con basso peso corporeo. Modalità di somministrazione Le compresse devono essere assunte intere, senza masticare, con una quantità sufficiente di acqua. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. Durata della terapia La durata della terapia con Timoxi dipende dal tipo di infezione ed è la seguente:

• riacutizzazione della malattia polmonare ostruttiva cronica, inclusa la bronchite – 5-10 giorni;
• polmonite acquisita in comunità – 10 giorni;
• sinusite batterica acuta – 7 giorni;
• infezioni infiammatorie dell’apparato genitale di grado moderato o severo – 14 giorni.

Secondo i dati degli studi clinici, la durata del trattamento con moxifloxacina (compresse) è stata fino a 14 giorni.

Terapia sequenziale (somministrazione endovenosa seguita da passaggio alla somministrazione orale)
Negli studi clinici sulla terapia sequenziale, la maggior parte dei pazienti è passata dalla somministrazione endovenosa a quella orale di moxifloxacina entro 4 giorni (polmonite acquisita in comunità) oppure entro 6 giorni (infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate).
La durata raccomandata del trattamento complessivo con compresse e soluzione per infusione di moxifloxacina è di 7-14 giorni per la polmonite acquisita in comunità e di 7-21 giorni per le infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate.
Non è raccomandato superare la dose indicata (400 mg una volta al giorno) né la durata del trattamento per ciascuna indicazione.
Bambini.
La moxifloxacina è controindicata nei bambini (di età inferiore ai 18 anni). L'efficacia e la sicurezza d'uso della moxifloxacina nei bambini non sono state stabilite (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).
Sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio accidentale, non si raccomandano misure specifiche. In caso di sovradosaggio, occorre basarsi sulla sintomatologia clinica e attuare una terapia di supporto sintomatica e il monitoraggio ECG a causa della possibile prolungamento dell'intervallo QT.
L'assunzione concomitante di carbone attivo con una dose orale di moxifloxacina da 400 mg determina una riduzione della disponibilità sistemica del farmaco di oltre l'80%. In caso di sovradosaggio conseguente all'assunzione orale del medicinale, l'uso precoce di carbone attivo nella fase iniziale di assorbimento può essere efficace nel prevenire l'aumento dell'azione sistemica della moxifloxacina.
Effetti indesiderati.
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nelle segnalazioni post-commercializzazione con l'uso di moxifloxacina 400 mg (terapia orale e sequenziale) e la loro frequenza.
Tutti gli effetti indesiderati sono stati osservati con frequenza inferiore al 3%, ad eccezione di nausea e diarrea.
All'interno di ciascun gruppo, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.
La frequenza è definita come segue: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10000, <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota.
Tabella 3

* Casi molto rari di reazioni avverse gravi, potenzialmente irreversibili e invalidanti, di durata prolungata (fino a mesi o anni), che interessano diversi, talvolta multipli, sistemi organici e organi di senso (incluse reazioni come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione; in alcuni casi sono state riportate neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno e alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), associate all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente da fattori di rischio preesistenti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»), nonché ansia, pensieri suicidi, attacchi di panico, neuralgia e disturbi della concentrazione come potenziali aspetti di reazioni avverse prolungate e invalidanti indotte dai fluorochinoloni. ** Nei pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati riportati casi di aneurismi e dissecazioni dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). In rari casi, dopo trattamento con altri fluorochinoloni, sono state osservate reazioni avverse come aumento della pressione intracranica (inclusa ipertensione intracranica idiopatica), ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica, che potrebbero verificarsi anche con l’uso di moxifloxacina. La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: http://aisf.dec.gov.ua. Periodo di validità. 3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sulla confezione. Condizioni di conservazione. Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione in relazione alla temperatura. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Confezione. Compresse rivestite con film in blister di alluminio. 5 o 7 compresse per blister. 1 blister (5 compresse) o 1 blister (7 compresse) in una confezione di cartone. Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica. Produttore. ALKALOID AD Skopje. ALKALOID AD Skopje. Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita l’attività. Bulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica di Macedonia del Nord. Bulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.