INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Tymoxy® (Tymoxy)

Composición:
Sustancia activa: moxifloxacino;
1 comprimido recubierto con película contiene moxifloxacino 400 mg (en forma de clorhidrato de moxifloxacino).

Sustancias auxiliares:
Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, almidón de maíz parcialmente pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, laurilsulfato de sodio, estearilfumarato de sodio.
Recubrimiento: Opadry II naranja [alcohol polivinílico; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol; talco; colorante amarillo de anilina (E 110)].

Forma farmacéutica:
Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:
Comprimidos alargados, biconvexos, recubiertos con película, de color naranja claro, con una ranura en un lado. La ranura no está destinada para dividir el comprimido por la mitad.

Grupo farmacoterapéutico:
Agentes antimicrobianos para uso sistémico.
Antibacterianos del grupo de las quinolonas.
Código ATC: J01MA14.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción
El moxifloxacino es un agente fluorquinolónico 8-metoxi con amplio espectro de acción bactericida. In vitro, el moxifloxacino es eficaz frente a numerosos microorganismos grampositivos y gramnegativos. Se ha demostrado que el moxifloxacino es eficaz frente a bacterias resistentes a antibióticos β-lactámicos y macrólidos.
La acción bactericida del moxifloxacino se debe a la inhibición de ambos tipos de topoisomerasa II (ADN girasa y topoisomerasa IV), enzimas necesarias para la replicación, transcripción y reparación del ADN bacteriano.
Se considera que el resto metoxi en posición C8 mejora la actividad y reduce la selección de mutantes resistentes en bacterias grampositivas, en comparación con el resto C8-H.
La presencia de un gran resto dicianilamino en la posición C-7 previene la expulsión activa mediada por los genes norA o pmrA, presentes en algunas bacterias grampositivas.
El moxifloxacino posee una actividad bactericida dependiente de la concentración.
Las concentraciones bactericidas mínimas (CBM) suelen corresponder a las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM).

Efecto sobre la flora intestinal en humanos
Se han observado los siguientes cambios en la flora intestinal de voluntarios tras la administración oral de moxifloxacino: disminución de E. coli, Bacillus spp., Enterococcus y Klebsiella spp., así como de anaerobios como Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium y Peptostreptococcus.
Se observó un aumento en la cantidad de Bacteroides fragilis.
Los niveles de los microorganismos mencionados regresaron a los valores normales dentro de las dos semanas siguientes.

Resistencia
Los mecanismos de resistencia que inactivan penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos, macrólidos y tetraciclinas no afectan la eficacia antibacteriana del moxifloxacino.
Otros mecanismos de resistencia, tales como barreras de penetración (comunes en Pseudomonas aeruginosa) y mecanismos de expulsión activa, pueden influir en la sensibilidad al moxifloxacino.
La formación de resistencia al moxifloxacino in vitro se observa como un proceso gradual mediante mutaciones puntuales en ambos tipos de topoisomerasa II: ADN girasa y topoisomerasa IV.
El moxifloxacino es un sustrato débil para los mecanismos de expulsión activa en microorganismos grampositivos.
Existe resistencia cruzada con otras fluorquinolonas.
Sin embargo, dado que el moxifloxacino inhibe tanto la topoisomerasa II como la IV con actividad similar en algunas bacterias grampositivas, estas bacterias pueden ser resistentes a otras quinolonas pero sensibles al moxifloxacino.

Puntos de corte
Valores de CIM clínicas y puntos de corte para la prueba de difusión con disco para moxifloxacino (01.01.2012) según EUCAST (Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad Antimicrobiana).
Tabla 1

* Los puntos de corte no específicos por especie se determinaron principalmente sobre la base de datos de farmacocinética/farmacodinámica y no dependen del rango de MIC de especies específicas. Estos datos se aplican únicamente a especies para las que no se han establecido puntos de corte específicos y no se utilizan para especies cuyos criterios interpretativos están por definir.

Sensibilidad microbiana

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar según la ubicación geográfica y con el tiempo, para microorganismos específicos. Es recomendable disponer de información local sobre resistencia microbiana, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe consultar a un experto en resistencia a antibióticos, especialmente si la resistencia local predominante es tan alta que la eficacia de un fármaco determinado queda al menos en duda para ciertos patógenos infecciosos.

Especies sensibles

Microorganismos aerobios grampositivos

• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus* (sensible a meticilina)
• Streptococcus agalactiae (grupo B)
• Grupo Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus y S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae*
• Streptococcus pyogenes* (grupo A)
• Grupo Streptococcus viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microorganismos aerobios gramnegativos

• Acinetobacter baumannii
• Haemophilus influenzae*
• Haemophilus parainfluenzae*
• Legionella pneumophila
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Microorganismos anaerobios

• Fusobacterium spp.
• Prevotella spp.

Otros microorganismos

• Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
• Chlamydia trachomatis*
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma genitalium
• Mycoplasma hominis
• Mycoplasma pneumoniae*

Especies con posible resistencia adquirida

Microorganismos aerobios grampositivos

• Enterococcus faecalis*
• Enterococcus faecium*
• Staphylococcus aureus (resistente a meticilina)+

Microorganismos aerobios gramnegativos

• Enterobacter cloacae*
• Escherichia coli*#
• Klebsiella pneumoniae*#
• Klebsiella oxytoca
• Neisseria gonorrhoeae*+
• Proteus mirabilis*

Microorganismos anaerobios

• Bacteroides fragilis*
• Peptostreptococcus spp.*

Especies resistentes

Microorganismos aerobios gramnegativos

• Pseudomonas aeruginosa

* Se ha demostrado actividad satisfactoria frente a cepas sensibles en estudios clínicos dentro de las indicaciones clínicas aprobadas.

Las cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE) suelen ser resistentes a las fluoroquinolonas.

• Tasa de resistencia > 50 % en uno o más países.

Datos de seguridad

Se observó un efecto sobre el sistema hematopoyético (ligera disminución en el número de eritrocitos y plaquetas) en ratas y monos. Como con otros quinolonas, se observó hepatotoxicidad (elevación de enzimas hepáticas y degeneración vacuolar) en ratas, monos y perros. En monos se registraron casos de neurotoxicidad (lesión del SNC – convulsiones). Estos efectos solo se observaron tras la administración de altas dosis de moxifloxacino o tras un uso prolongado del fármaco.

La moxifloxacina, como otras quinolonas, mostró genotoxicidad en ensayos in vitro con bacterias o células de mamíferos. Dado que este efecto se explica por la interacción con la ADN girasa bacteriana y, a concentraciones más altas, con la topoisomerasa II en células de mamíferos, se puede suponer la existencia de una concentración umbral para la genotoxicidad. En ensayos in vivo no se observaron signos de genotoxicidad, a pesar del uso de altas dosis de moxifloxacino. Por lo tanto, el fármaco mostró un potencial de seguridad adecuado con la dosis terapéutica humana.

La moxifloxacina no mostró efecto carcinogénico en estudios realizados en ratas. Muchas quinolonas son fotoreactivas y pueden provocar reacciones de fototoxicidad, así como efectos fotomutagénicos y fotocarcinogénicos. Sin embargo, existen datos que indican la ausencia de propiedades fototóxicas y fotogenotóxicas de la moxifloxacina en pruebas dentro de un programa integral in vitro e in vivo. Bajo condiciones similares, otras quinolonas mostraron estos efectos.

A concentraciones altas, la moxifloxacina actúa como inhibidor del componente rápido de la corriente de potasio de repolarización cardíaca lenta (I_Kr) y, por lo tanto, puede provocar alargamiento del intervalo QT. Estudios toxicológicos en perros con administración oral de dosis ≥ 90 mg/kg, que produjeron concentraciones ≥ 16 mg/l, mostraron alargamiento del intervalo QT sin arritmias. Solo se observó arritmia ventricular reversible no letal tras la administración intravenosa de una dosis acumulativa alta, más de 50 veces superior a la dosis humana recomendada (> 300 mg/kg), que produjo concentraciones plasmáticas ≥ 200 mg/l (más de 40 veces el nivel terapéutico).

Se sabe que las quinolonas provocan lesión del cartílago en articulaciones diartrodiales grandes en animales jóvenes. La dosis oral más baja de moxifloxacina que provoca efecto artrotóxico en perros jóvenes es cuatro veces superior a la dosis terapéutica máxima recomendada de 400 mg (para un peso corporal de 50 kg), calculada según la relación dosis/peso corporal (mg/kg), con concentraciones plasmáticas dos o tres veces superiores a las previstas con la dosis terapéutica máxima.

Estudios de toxicidad en ratas y monos (administración repetida durante hasta 6 meses) no mostraron signos de riesgo para los órganos de la visión. En estudios con perros, solo la administración oral de dosis altas (≥ 60 mg/kg) produjo concentraciones plasmáticas ≥ 20 mg/l, lo que provocó cambios en la electroretinografía y, en casos aislados, atrofia de la retina.

En estudios sobre el efecto de la moxifloxacina en la función reproductiva animal, se demostró que la moxifloxacina atraviesa la placenta. Estudios en ratas (administración oral e intravenosa de moxifloxacina) y monos (administración oral de moxifloxacina) no mostraron efecto teratogénico ni impacto en la fertilidad. Con la administración intravenosa de moxifloxacina a una dosis de 20 mg/kg en conejos se observó malformación esquelética. Se observó un aumento en el número de abortos en monos y conejos con la administración de moxifloxacina a dosis terapéuticas. En ratas se observó reducción del peso fetal, mayor frecuencia de abortos, ligero aumento en la duración del embarazo y aumento de la actividad espontánea de la descendencia tras la administración de moxifloxacina a dosis 63 veces superiores a la recomendada.

Farmacocinética

Absorción y biodisponibilidad

Tras la administración oral, la moxifloxacina se absorbe rápidamente y casi completamente. La biodisponibilidad absoluta alcanza casi el 91 %. En el rango de dosis de 50 a 800 mg tras una dosis única y a 600 mg/día durante 10 días, la farmacocinética es lineal. Tras la administración oral de una dosis de 400 mg, la concentración máxima en sangre se alcanza entre 0,5 y 4 horas y es de 3,1 mg/l. Las concentraciones plasmáticas máxima y mínima en estado de equilibrio (400 mg una vez al día) son de 3,2 y 0,6 mg/l, respectivamente. En estado de equilibrio, la exposición durante el intervalo de dosificación es casi un 30 % mayor que tras la primera dosis.

Distribución

La moxifloxacina se distribuye rápidamente en el espacio extravascular. Tras la administración de una dosis de 400 mg, el AUC es de 35 μg/l·h. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 2 l/kg. Según estudios in vitro y ex vivo, la unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 40-42 % y no depende de la concentración del fármaco.

Concentración máxima (media geométrica) tras la administración oral única de 400 mg de moxifloxacina:
Tabla 2

* Administración intravenosa de una dosis única de 400 mg. 1 10 horas después de la administración. 2 Concentración libre. 3 De 3 a 36 horas después de la administración de la dosis. 4 Al final de la infusión. Metabolismo La moxifloxacina sufre biotransformación de fase II y se elimina del organismo por vía renal, así como también por heces/bilis, tanto sin cambios como en forma de compuestos sulfatos inactivos (M1) y glucurónidos (M2). M1 y M2 son los únicos metabolitos relevantes en humanos; ambos son microbiológicamente inactivos. En estudios in vitro y estudios clínicos de fase I no se observó interacción farmacocinética metabólica con otros medicamentos implicados en la biotransformación de fase I mediada por enzimas del sistema citocromo P450. No hay indicios de metabolismo oxidativo. Eliminación del organismo El período de semieliminación del medicamento es de aproximadamente 12 horas. El aclaramiento total medio tras la administración de 400 mg oscila entre 179 y 246 ml/min. El aclaramiento renal es de aproximadamente 24-53 ml/min, lo que indica una reabsorción tubular parcial del fármaco por los riñones. Tras la administración de una dosis de 400 mg, la eliminación por orina (aproximadamente 19 % del fármaco sin cambios, aproximadamente 2,5 % de M1 y aproximadamente 14 % de M2) y por heces (aproximadamente 25 % del fármaco sin cambios, aproximadamente 36 % de M1 y ausencia de eliminación como M2) fue globalmente de aproximadamente el 96 %. La administración concomitante de ranitidina y probenecid no altera el aclaramiento renal del fármaco. Farmacocinética en diferentes grupos de pacientes. Pacientes de edad avanzada y pacientes con bajo peso corporal En voluntarios sanos con bajo peso corporal (especialmente mujeres) y en voluntarios sanos de edad avanzada se observó una concentración plasmática más elevada del fármaco. Insuficiencia renal. No se han detectado cambios significativos en la farmacocinética de la moxifloxacina en pacientes con alteración de la función renal (incluidos pacientes con aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). A medida que disminuye la función renal, la concentración del metabolito M2 (glucurónido) aumenta hasta un factor de 2,5 (en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m²). Alteración de la función hepática. Basándose en los datos de estudios farmacocinéticos realizados con pacientes con insuficiencia hepática (clases A-C según la clasificación de Child-Pugh), no es posible determinar si existe diferencia en comparación con voluntarios sanos. La alteración de la función hepática se asoció con un mayor AUC del metabolito M1 en plasma, mientras que el AUC del principio activo original fue comparable al de voluntarios sanos. No existe experiencia clínica suficiente en el uso de moxifloxacina para el tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática. Características clínicas. Indicaciones. Tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas causadas por microorganismos sensibles al fármaco (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»), en pacientes a partir de 18 años de edad. La moxifloxacina debe administrarse solo cuando el uso de antibacterianos habitualmente recomendados para el tratamiento inicial de las siguientes infecciones no sea adecuado o cuando el tratamiento indicado haya sido ineficaz.

• Sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada con alto grado de certeza).
• Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis (diagnosticada con alto grado de certeza).
• Neumonía adquirida en la comunidad, excepto neumonía adquirida en la comunidad de gravedad severa.
• Enfermedades inflamatorias pélvicas de moderada a leve intensidad (incluyendo infección del tracto genital superior en mujeres, como salpingitis y endometritis), no asociadas con absceso tuboovárico ni con abscesos pélvicos. El medicamento Timoxi no se recomienda para su uso como monoterapia en enfermedades inflamatorias pélvicas de moderada a leve intensidad, pero puede utilizarse en combinación con otros antibacterianos adecuados (por ejemplo, cefalosporinas), debido al creciente nivel de resistencia de la moxifloxacina frente a Neisseria gonorrhoeae (excepto cepas de N. gonorrhoeae resistentes a moxifloxacino) (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Precauciones de uso»).

El medicamento Tymoxi puede utilizarse para completar un curso de tratamiento en el que la terapia inicial con la forma parenteral de moxifloxacino ha sido eficaz y fue indicada para las siguientes indicaciones:

• neumonía adquirida en la comunidad;
• infecciones complicadas de la piel y de los tejidos blandos subyacentes.

Timoxi no se recomienda como tratamiento inicial para ninguna infección de la piel y estructuras subcutáneas ni en casos graves de neumonía adquirida en la comunidad. Se debe prestar atención a las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos. Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida a la moxifloxacina o a otros fármacos de la clase de las quinolonas o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Edad pediátrica menor de 18 años.
• Periodo de embarazo o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos asociados al tratamiento con quinolonas.

Durante estudios preclínicos y estudios clínicos, tras la administración de moxifloxacino se observaron cambios en la electrofisiología cardíaca en forma de alargamiento del intervalo QT. Por lo tanto, por consideraciones de seguridad, el medicamento está contraindicado en pacientes con:

• alargamiento del intervalo QT congénito o diagnosticado adquirido;
• alteraciones del equilibrio electrolítico, particularmente hipokalemia no corregida;
• bradicardia clínicamente significativa;
• insuficiencia cardíaca clínicamente significativa con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida;
• arritmias sintomáticas en la historia clínica.

El medicamento no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debido a los datos clínicos limitados, el uso del medicamento también está contraindicado en pacientes con alteración de la función hepática (clase C según la clasificación de Child-Pugh) y en pacientes con niveles elevados de transaminasas (cinco veces por encima del límite superior de la normalidad). Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción. No puede descartarse un efecto aditivo entre la moxifloxacina y otros medicamentos que puedan provocar prolongación del intervalo QT. Esta interacción puede conducir a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular tipo torsade de pointes. Por esta razón, el uso de moxifloxacina en combinación con cualquiera de los siguientes medicamentos está contraindicado (véase también la sección «Contraindicaciones»):

• medicamentos antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• medicamentos antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• medicamentos antipsicóticos (por ejemplo, fenotiazinas, pimozida, sertindol, haloperidol, sulpirida);
• antidepresivos tricíclicos;
• algunos agentes antimicrobianos (saxinavir, sparfloxacino, eritromicina para administración intravenosa, pentamidina, medicamentos antimaláricos, particularmente halofantrina);
• algunos antihistamínicos (terfenadina, astemizol, mizolastina);
• otros (cisaprida, vinкамina IV, bepridilo, difemanilo).

La moxifloxacina debe administrarse con precaución en pacientes que toman medicamentos que pueden reducir los niveles de potasio (por ejemplo, diuréticos de asa y tiazídicos, enemas y laxantes (en dosis altas), corticosteroides, anfotericina B) o medicamentos cuya acción está asociada con bradicardia clínicamente significativa. Entre los medicamentos que contienen cationes divalentes o trivalentes (como antiácidos que contienen magnesio o aluminio, didanosina en tabletas, sucralfato y productos que contienen hierro o zinc) y la moxifloxacina debe mantenerse un intervalo de aproximadamente 6 horas. Cuando se administra carbón activado junto con moxifloxacina oral en dosis de 400 mg, la biodisponibilidad sistémica del medicamento se reduce en más del 80 % debido a la inhibición de su absorción. Por consiguiente, no se recomienda la administración simultánea de estos dos medicamentos (excepto en casos de sobredosis, véase también la sección «Sobredosis»). Tras la administración repetida de moxifloxacina en voluntarios sanos, se observó un aumento aproximado del 30 % en la C_máx de digoxina en estado de equilibrio, sin efecto sobre el AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) ni sobre los niveles más bajos. Por lo tanto, no se requieren precauciones especiales cuando se administra digoxina conjuntamente. En estudios con voluntarios y pacientes diabéticos, la administración simultánea de moxifloxacina oral y glibenclamida provocó una reducción aproximada del 21 % en la concentración máxima de glibenclamida. La combinación de glibenclamida con moxifloxacina podría teóricamente provocar una hiperglucemia leve y de corta duración. Sin embargo, los cambios observados en farmacocinética no provocaron alteraciones en los parámetros farmacodinámicos (nivel de glucosa en sangre, nivel de insulina). Por lo tanto, no se ha detectado una interacción clínicamente relevante entre moxifloxacina y glibenclamida. Cambios en el valor de la razón normalizada internacional (RNI) En pacientes que reciben anticoagulantes orales en combinación con agentes antibacterianos, incluyendo fluorquinolonas, macrólidos, tetraciclinas, cotrimoxazol y algunas cefalosporinas, se han notificado numerosos casos de aumento de la actividad anticoagulante. Los factores de riesgo incluyen enfermedad infecciosa (y el proceso inflamatorio asociado), edad y estado general del paciente. Debido a estas circunstancias, es difícil determinar si la infección o el tratamiento son los responsables de las alteraciones en el valor de RNI. Como medida de precaución, puede considerarse un monitoreo más frecuente del RNI. Si es necesario, se debe ajustar adecuadamente la dosis del anticoagulante oral. Medicamentos con los que se ha demostrado ausencia de interacción clínicamente significativa con moxifloxacina: ranitidina, suplementos de calcio, teofilina, anticonceptivos orales, ciclosporina, itraconazol, morfina por vía parenteral, probenecid. Estudios in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano confirman lo anterior. En vista de estos resultados, es poco probable una interacción metabólica mediada por enzimas del citocromo P450. La absorción de moxifloxacina no depende de la ingesta de alimentos (incluyendo productos lácteos), por lo que moxifloxacina puede administrarse independientemente de las comidas. Características de uso. Debe evitarse el uso de moxifloxacina en pacientes que han tenido reacciones adversas graves previas con quinolonas o productos que contienen fluorquinolonas (véase la sección «Reacciones adversas»). El tratamiento con moxifloxacina en estos pacientes solo debe iniciarse si no existen alternativas terapéuticas y tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo (véase la sección «Contraindicaciones»). Los beneficios del tratamiento con moxifloxacina, especialmente en infecciones leves, deben evaluarse considerando la información incluida en esta sección. Reacciones adversas graves, prolongadas, incapacitantes y potencialmente irreversibles En pacientes que han recibido quinolonas y fluorquinolonas, independientemente de la edad, se han notificado casos muy raros de reacciones adversas graves, prolongadas (durante meses o años), incapacitantes y potencialmente irreversibles, que afectan a diferentes sistemas del organismo (a veces múltiples), como el sistema músculo-esquelético, nervioso, psíquico y de los órganos sensoriales, así como factores de riesgo asociados. La moxifloxacina debe suspenderse inmediatamente ante los primeros signos o síntomas de cualquier reacción adversa grave, y se debe aconsejar al paciente que consulte a su médico. Prolongación del intervalo QTc y condiciones clínicas en las que puede ocurrir prolongación del intervalo QT Con el uso de moxifloxacina, algunos pacientes pueden presentar un aumento del intervalo QT en el electrocardiograma. El análisis de los resultados de ECG obtenidos en programas de estudios clínicos mostró que la prolongación del intervalo QTc con moxifloxacina fue de 6 ms ± 26 ms - 1,4 % en comparación con los valores iniciales. Dado que las mujeres presentan un intervalo QT más largo que los hombres, podrían ser más sensibles a los medicamentos que prolongan el intervalo QT. Los pacientes de edad avanzada también pueden ser más susceptibles a los efectos del medicamento sobre el intervalo QT. Debe tenerse precaución al administrar moxifloxacina a pacientes con condiciones proarritmogénicas prolongadas (especialmente mujeres y pacientes de edad avanzada), como isquemia miocárdica aguda o prolongación del intervalo QT, ya que esto podría aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular tipo torsade de pointes y paro cardíaco (véase la sección «Contraindicaciones»). El grado de prolongación del intervalo QT puede aumentar con concentraciones más elevadas del medicamento. Por lo tanto, no debe superarse la dosis recomendada. Si durante el tratamiento aparecen síntomas de arritmia, debe suspenderse el tratamiento y realizarse un ECG. Hipersensibilidad/reacciones alérgicas Se han notificado casos de hipersensibilidad y reacciones alérgicas tras la primera administración de fluorquinolonas, incluyendo moxifloxacina. Las reacciones anafilácticas pueden presentarse como un shock potencialmente mortal incluso tras la primera dosis. En caso de reacciones graves de hipersensibilidad, debe suspenderse el uso de moxifloxacina y comenzarse el tratamiento adecuado (por ejemplo, tratamiento anti-shock). Trastornos hepáticos graves Con el uso de moxifloxacina se han notificado casos de hepatitis fulminante, que pueden provocar insuficiencia hepática (incluyendo casos fatales) (véase la sección «Reacciones adversas»). Si aparecen síntomas de hepatitis fulminante, como astenia rápida, ictericia, orina oscura, tendencia a hemorragias o encefalopatía hepática, se recomienda al paciente consultar a su médico antes de continuar el tratamiento. Ante la aparición de signos de alteración de la función hepática, deben realizarse pruebas de función hepática. Reacciones cutáneas graves severas Se han notificado reacciones cutáneas adversas graves (SCARs), incluyendo necrólisis epidérmica tóxica (NET, también conocida como síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), erupción pustulosa exantemática aguda generalizada (EPAG) y eosinofilia inducida por fármacos con síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales (véase la sección «Reacciones adversas»). Los pacientes deben ser advertidos sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y deben ser vigilados cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, debe suspenderse inmediatamente la moxifloxacina y considerarse un tratamiento alternativo. Si un paciente desarrolla una reacción grave como SSJ, NET, EPAG o DRESS durante el tratamiento con moxifloxacina, el tratamiento con este medicamento no debe reanudarse en ningún caso. Pacientes con predisposición a convulsiones Se sabe que las quinolonas pueden provocar convulsiones. Deben administrarse con precaución en pacientes con trastornos del sistema nervioso central u otros factores de riesgo que puedan provocar convulsiones o reducir el umbral convulsivo. Si aparecen convulsiones, debe suspenderse la moxifloxacina y tomarse las medidas adecuadas. Neuropatía periférica En pacientes que han recibido quinolonas y fluorquinolonas, incluyendo moxifloxacina, se han notificado casos de polineuropatía sensorial o sensoriomotora que provocan parestesia, hipoestesia, disestesia o debilidad. A los pacientes que toman moxifloxacina se les recomienda informar a su médico si desarrollan síntomas neurológicos como dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento o debilidad, antes de continuar el tratamiento, para prevenir estados potencialmente irreversibles (véase la sección «Reacciones adversas»). Reacciones psiquiátricas Las reacciones psiquiátricas pueden ocurrir incluso tras la primera dosis de fluorquinolonas, incluyendo moxifloxacina. En casos raros, la depresión o reacciones psiquiátricas progresaron hasta pensamientos suicidas y conductas de autoagresión como intentos de suicidio (véase la sección «Reacciones adversas»). Si un paciente desarrolla tales reacciones, debe suspenderse el tratamiento con moxifloxacina y tomarse las medidas adecuadas. Debe tenerse precaución al prescribir moxifloxacina a pacientes con antecedentes o enfermedad psiquiátrica actual. Diarrea asociada al uso de antibióticos, incluyendo colitis Se han observado casos de diarrea asociada al uso de antibióticos (AAD) y colitis asociada al uso de antibióticos (AAC), incluyendo colitis pseudomembranosa y diarrea asociada con Clostridium difficile, relacionados con el uso de antibióticos de amplio espectro, incluyendo moxifloxacina. La gravedad de estos eventos puede variar desde diarrea leve hasta colitis con consecuencias fatales. Por lo tanto, es importante considerar la posibilidad de este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea grave durante o después del tratamiento con moxifloxacina. Si se sospecha o confirma AAD o AAC, debe suspenderse el tratamiento con agentes antimicrobianos, incluyendo moxifloxacina, y debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado. Además, deben tomarse medidas adecuadas para controlar la infección y reducir el riesgo de transmisión. Los medicamentos que inhiben la peristalsis están contraindicados en pacientes con diarrea grave. Pacientes con miastenia grave severa La moxifloxacina debe usarse con precaución en pacientes con miastenia grave, ya que sus síntomas pueden empeorar. Inflamación tendinosa y rotura tendinosa La inflamación tendinosa y la rotura tendinosa (especialmente, aunque no exclusivamente del tendón de Aquiles), a veces bilateral, pueden ocurrir ya a las 48 horas del inicio del tratamiento con quinolonas y fluorquinolonas, incluyendo moxifloxacina, incluso dentro de las primeras 48 horas del tratamiento, y se han notificado hasta varios meses después de la suspensión del tratamiento. El riesgo de tendinitis y rotura tendinosa aumenta en pacientes de edad avanzada, con disfunción renal, trasplantados de órganos sólidos y en aquellos que reciben corticosteroides simultáneamente. Por lo tanto, debe evitarse la administración simultánea de corticosteroides. Ante los primeros signos de tendinitis (por ejemplo, hinchazón dolorosa, inflamación), debe suspenderse el tratamiento con moxifloxacina y considerarse un tratamiento alternativo. La extremidad(s) afectada(s) debe(n) tratarse adecuadamente (por ejemplo, inmovilización). No deben usarse corticosteroides si aparecen signos de tendinopatía. Pacientes con disfunción renal En pacientes de edad avanzada con trastornos renales que no puedan mantener adecuadamente el volumen de líquidos corporales, debe administrarse moxifloxacina con precaución, ya que la deshidratación aumenta el riesgo de insuficiencia renal. Trastornos oculares Si se produce empeoramiento de la visión o cualquier efecto sobre los órganos de la vista, debe consultarse inmediatamente a un oftalmólogo (véanse las secciones «Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas» y «Reacciones adversas»). Disglucemia Como con otros fluorquinolonas, durante el tratamiento con moxifloxacina se han notificado casos de alteraciones en los niveles de glucosa sanguínea, tanto hipoglucemia como hiperglucemia. La disglucemia ocurre principalmente en pacientes de edad avanzada con diabetes que reciben simultáneamente agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, sulfonilureas) o insulina junto con moxifloxacina. Se han notificado casos de coma hipoglucémico. A los pacientes con diabetes se les recomienda monitorear cuidadosamente los niveles de glucosa en sangre (véase la sección «Reacciones adversas»). Prevención de reacciones de fotosensibilización Con el uso de quinolonas pueden presentarse reacciones de fotosensibilización en pacientes. Sin embargo, los estudios han demostrado que la moxifloxacina tiene un riesgo más bajo de provocar fotosensibilización. A pesar de ello, se debe recomendar a los pacientes evitar tanto la radiación ultravioleta como la exposición prolongada o intensa a la luz solar durante el tratamiento con moxifloxacina (véase la sección «Reacciones adversas»). Pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Los pacientes con deficiencia de actividad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, así como aquellos con antecedentes familiares de esta patología, son propensos a desarrollar reacciones hemolíticas durante el tratamiento con quinolonas. Por lo tanto, debe administrarse moxifloxacina con precaución en esta categoría de pacientes. Pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica Los pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica complicada (por ejemplo, asociada con absceso tubo-ovárico o absceso pélvico), para quienes se considera necesario el tratamiento intravenoso, no deben recibir el medicamento Timoxi en tabletas recubiertas con película de 400 mg. La enfermedad inflamatoria pélvica puede ser causada por Neisseria gonorrhoeae resistente a fluorquinolonas. Por lo tanto, en tales casos, el uso empírico de moxifloxacina debe prescribirse simultáneamente con otro antibiótico adecuado (por ejemplo, una cefalosporina), si no puede descartarse completamente la presencia de Neisseria gonorrhoeae resistente a moxifloxacina. Si no hay mejoría clínica tras 3 días de tratamiento, debe reevaluarse la terapia. Pacientes con infecciones complicadas específicas de la piel y tejidos blandos subyacentes No se ha establecido la eficacia clínica de la administración intravenosa de moxifloxacina en el tratamiento de infecciones graves asociadas con quemaduras, fascitis y pie diabético con osteomielitis. Efecto sobre pruebas biológicas El tratamiento con moxifloxacina puede interferir con el análisis microbiológico para detectar Mycobacterium spp., debido a la inhibición del crecimiento microbiano, lo que puede dar lugar a resultados falsos negativos en muestras de pacientes que están tomando actualmente moxifloxacina. Pacientes con infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) No se recomienda el uso de moxifloxacina para el tratamiento de infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). En caso de infección sospechada o confirmada por MRSA, debe iniciarse el tratamiento con un agente antibacteriano adecuado (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Niños La moxifloxacina causa lesión del cartílago en animales jóvenes (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), por lo que su uso está contraindicado en niños (menores de 18 años) (véase la sección «Contraindicaciones»). Aneurisma y disección de aorta y regurgitación/insuficiencia valvular cardíaca Estudios epidemiológicos informan de un mayor riesgo de aneurisma y disección de aorta, especialmente en pacientes de edad avanzada, y de regurgitación de las válvulas aórtica y mitral tras el uso de fluorquinolonas. Se han notificado casos de aneurisma y disección de aorta, a veces complicados con ruptura (incluyendo casos fatales), y de regurgitación/insuficiencia de cualquier válvula cardíaca en pacientes que han recibido fluorquinolonas (véase la sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, las fluorquinolonas deben usarse solo tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo y tras considerar otras opciones terapéuticas en pacientes con antecedentes familiares positivos de aneurisma o defectos congénitos de válvulas cardíacas, o en pacientes con diagnóstico previo de aneurisma y/o disección de aorta, o enfermedad valvular cardíaca, o con otros factores de riesgo o condiciones predisponentes:

• tanto para aneurisma y disección de aorta como para regurgitación/insuficiencia valvular (por ejemplo, trastornos del tejido conectivo como síndrome de Marfan o síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome de Turner, enfermedad de Behçet, hipertensión, artritis reumatoide), o adicionalmente

• para aneurisma y disección de aorta (por ejemplo, trastornos vasculares como arteritis de Takayasu o arteritis gigantocelular, aterosclerosis conocida o síndrome de Sjögren), o adicionalmente

• para regurgitación/insuficiencia valvular (por ejemplo, endocarditis infecciosa). El riesgo de aneurisma, disección de aorta y su ruptura puede aumentar en pacientes que reciben simultáneamente corticosteroides sistémicos.

En caso de aparición repentina de dolor abdominal, torácico o de espalda, los pacientes deben acudir inmediatamente al médico en el servicio de urgencias. Se debe recomendar a los pacientes que busquen atención médica de inmediato ante disnea aguda, nuevo episodio de palpitaciones o desarrollo de hinchazón abdominal o en las extremidades inferiores. El medicamento contiene el colorante amarillo del Oeste (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas. Uso durante el embarazo o la lactancia. Embarazo La seguridad del uso de moxifloxacino durante el embarazo no ha sido establecida. Los resultados de estudios en animales indican toxicidad reproductiva (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El riesgo potencial en humanos no ha sido determinado. Debido al riesgo de daño articular en animales jóvenes por fluorquinolonas (según datos experimentales) y a lesiones articulares reversibles descritas en niños tratados con ciertas fluorquinolonas, el moxifloxacino no debe administrarse a mujeres embarazadas (véase la sección «Contraindicaciones»). Período de lactancia El moxifloxacino, al igual que otras quinolonas, ha demostrado causar lesiones en el cartílago articular de animales jóvenes. Los resultados de estudios preclínicos indican que una pequeña cantidad de moxifloxacino puede pasar a la leche materna. No existen datos sobre el uso del medicamento en mujeres que amamantan. Por ello, durante la lactancia, el uso de moxifloxacino está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). Fertilidad Los estudios en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han realizado estudios sobre el efecto del moxifloxacino en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, las fluorquinolonas, incluyendo el moxifloxacino, pueden disminuir la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria debido a reacciones del sistema nervioso central (por ejemplo, mareo, pérdida visual aguda y transitoria, véase la sección «Reacciones adversas») o pérdida aguda y breve de conciencia (síncope, véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe recomendar a los pacientes que observen su respuesta al moxifloxacino antes de conducir vehículos o manejar maquinaria. Vía de administración y dosis. Dosis (adultos) Se recomienda tomar 1 comprimido (400 mg) de moxifloxacino al día. Alteraciones de la función renal/hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado, ni en pacientes sometidos a hemodiálisis continua o diálisis peritoneal ambulatoria prolongada (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función hepática (véase también la sección «Contraindicaciones»). Pacientes de edad avanzada/pacientes con bajo peso corporal No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada o con bajo peso corporal. Vía de administración Los comprimidos deben tomarse enteros, sin masticar, con una cantidad suficiente de agua. El medicamento puede tomarse independientemente de las comidas. Duración del tratamiento La duración del tratamiento con Timoxi depende del tipo de infección y es la siguiente:

• Exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluyendo bronquitis: 5-10 días;
• Neumonía adquirida en la comunidad: 10 días;
• Sinusitis bacteriana aguda: 7 días;
• Enfermedades inflamatorias pélvicas de grado leve a moderado: 14 días.

Según los estudios clínicos, la duración del tratamiento con moxifloxacino (comprimidos) fue de hasta 14 días.

Terapia escalonada (administración intravenosa seguida de paso a vía oral)
Durante los estudios clínicos de terapia secuencial, la mayoría de los pacientes pasaron de la administración intravenosa a la oral de moxifloxacino en un plazo de 4 días (neumonía adquirida en la comunidad) o 6 días (infecciones cutáneas y de los tejidos blandos complicadas).
La duración total recomendada del tratamiento con comprimidos y solución para perfusión de moxifloxacino es de 7 a 14 días para las neumonías adquiridas en la comunidad y de 7 a 21 días para las infecciones cutáneas y de los tejidos blandos complicadas.
No se recomienda superar la dosis indicada (400 mg una vez al día) ni la duración del tratamiento para cada indicación.

Niños
El moxifloxacino está contraindicado en niños (menores de 18 años).
No se ha establecido la eficacia ni la seguridad del moxifloxacino en niños (véase también la sección «Contraindicaciones»).

Sobredosis
En caso de sobredosis accidental, no se recomiendan medidas específicas.
En caso de sobredosis, se debe actuar según la sintomatología clínica, proporcionando un tratamiento sintomático y de soporte, así como monitorización con ECG debido al riesgo potencial de prolongación del intervalo QT.
La administración concomitante de carbón activado junto con una dosis oral de 400 mg de moxifloxacino reduce la disponibilidad sistémica del medicamento en más del 80 %.
En caso de sobredosis por vía oral, la administración temprana de carbón activado durante la fase inicial de absorción puede ser eficaz para prevenir un aumento de la acción sistémica del moxifloxacino.

Reacciones adversas
A continuación se indican los efectos adversos observados en estudios clínicos y en notificaciones poscomercialización con el uso de moxifloxacino 400 mg (vía oral y terapia escalonada), así como su frecuencia.
Todos los efectos adversos se observaron con una frecuencia inferior al 3 %, excepto náuseas y diarrea.
Dentro de cada grupo, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.
La frecuencia se define de la siguiente manera: frecuente (≥1/100, <1/10), poco frecuente (≥1/1000, <1/100), ocasionales (≥1/10000, <1/1000), raras (<1/10000), frecuencia desconocida.

Tabla 3

* Casos muy raros de reacciones adversas graves, prolongadas (hasta meses o años), incapacitantes y potencialmente irreversibles, asociadas al uso de quinolonas y fluorquinolonas, que afectan a varios, a veces múltiples, sistemas orgánicos y órganos sensoriales (incluyendo reacciones como tendinitis, rotura de tendones, artralgia, dolor en las extremidades, alteración de la marcha; en algunos casos se han notificado neuropatías asociadas con parestesias, depresión, fatiga, alteraciones de la memoria, trastornos del sueño y alteraciones auditivas, visuales, del gusto y del olfato), independientemente de los factores de riesgo previos existentes (ver sección «Precauciones de uso»), así como también ansiedad, ideas suicidas, ataques de pánico, neuralgias y alteraciones en la concentración como posibles manifestaciones de reacciones adversas prolongadas y discapacitantes inducidas por fluorquinolonas. ** En pacientes que han recibido fluorquinolonas se han notificado casos de aneurisma y disección de la aorta, a veces complicados con rotura (incluyendo casos fatales), así como regurgitación/insuficiencia de cualquiera de las válvulas cardíacas (ver sección «Precauciones de uso»). En casos raros, tras el tratamiento con otras fluorquinolonas, se han registrado reacciones adversas como posible hipertensión intracraneal (incluyendo hipertensión intracraneal idiopática), hipernatremia, hipercalcemia y anemia hemolítica, que podrían también ocurrir con el uso de moxifloxacino. La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia, ya que permite el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia, en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua. Período de validez: 3 años. No utilizar después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Condiciones de almacenamiento: Este medicamento no requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños. Envase: Comprimidos recubiertos con película, en blísters de aluminio. 5 ó 7 comprimidos por blíster. 1 blíster (con 5 comprimidos) o 1 blíster (con 7 comprimidos) por estuche de cartón. Categoría de dispensación: Bajo receta médica. Fabricante: ALKALOID AD Skopje. ALKALOID AD Skopje. Dirección del fabricante y lugar de actividad: Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte. Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.