Терус

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕРУС (TERUS)

Состав:

действующее вещество: окситоцин;

1 мл раствора для инъекций содержит окситоцин – 10 ЕД (16,667 мкг);

вспомогательные вещества: этанол 96 %, хлорбутанол гемигидрат, натрия ацетат тригидрат, натрия хлорид, кислота уксусная ледяная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор, свободный от видимых механических частиц, заполненный в прозрачную стеклянную ампулу USP тип I.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты гормонов для системного применения (кроме половых гормонов и инсулинов). Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги. Гормоны задней доли гипофиза. Окситоцин и его производные. Окситоцин. Код АТХ Н01В В02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Окситоцин — циклический нонапептид, полученный химическим путем. Эта синтетическая форма идентична естественному гормону, который накапливается в задней доле гипофиза и выделяется в системный кровоток во время родов и грудного вскармливания.

Окситоцин наиболее интенсивно стимулирует гладкую мускулатуру матки в конце беременности, во время родов и непосредственно после родов. В этот период количество рецепторов окситоцина в миометрии увеличивается.

Рецепторы окситоцина являются G-белково-сопряжёнными рецепторами. Активация рецепторов окситоцином приводит к высвобождению кальция из внутриклеточных запасов и сократительной активности миометрия.

Окситоцин вызывает периодические сокращения в верхнем сегменте матки, сходные по частоте, силе и продолжительности с физиологическими схватками при родах.

Синтетический окситоцин не содержит вазопрессин, однако даже в чистом виде он может оказывать слабое антидиуретическое действие, подобное действию вазопрессина.

Согласно данным исследований in vitro, длительное применение окситоцина приводит к десенсибилизации рецепторов окситоцина, вероятно, за счёт подавления сайтов связывания окситоцина, дестабилизации информационных РНК рецепторов окситоцина и интернализации рецепторов окситоцина.

Уровень концентрации в плазме крови и начало/продолжительность эффекта

Внутривенная инфузия. При применении окситоцина путём длительной внутривенной инфузии в дозах, используемых для индукции или усиления родовой деятельности, ответ матки развивается постепенно и достигает равновесного состояния через 20–40 минут. Соответствующие концентрации окситоцина в плазме крови сопоставимы с концентрациями при спонтанных родах в первом периоде. Например, концентрация окситоцина в плазме крови у 10 беременных женщин с доношенной беременностью, получавших 4 миллиединицы окситоцина в минуту внутривенной инфузией, составляла от 2 до 5 микроединиц/мл. После прекращения инфузии или значительного снижения скорости введения, например, при чрезмерной стимуляции, активность матки быстро снижается и может сохраняться на соответствующем уровне с меньшей интенсивностью.

Фармакокинетика.

Всасывание

Концентрация окситоцина в плазме крови у беременных женщин с доношенной беременностью, получавших 4 миллиединицы окситоцина в минуту внутривенной инфузией, составляла от 2 до 5 микроединиц/мл.

Распределение

Объём распределения при равновесной концентрации, определённый у 6 здоровых добровольцев-мужчин после внутривенного введения, составляет 12,2 л или 0,17 л/кг. Связывание окситоцина с белками плазмы крови незначительно. Окситоцин способен проникать через плацентарный барьер в обоих направлениях и в небольших количествах обнаруживается в грудном молоке.

Биотрансформация/метаболизм

Окситоциназа — гликопротеин-аминопептидаза, вырабатываемая в период беременности, обнаруживается в плазме крови и способна разрушать окситоцин. Вырабатывается в организме матери и ребёнка. Основную роль в метаболизме и выведении окситоцина из плазмы крови играют печень и почки. Таким образом, в биотрансформации окситоцина участвуют печень, почки и системный кровоток.

Выведение

Период полувыведения окситоцина варьируется от 3 до 20 минут. Метаболиты и менее 1 % неизменённого вещества выводятся с мочой. Скорость метаболического клиренса у беременных женщин достигает 20 мл/кг/мин.

Почечная недостаточность

Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Однако, учитывая путь выведения и ухудшение почечной экскреции окситоцина вследствие его антидиуретического действия, существует вероятность кумуляции окситоцина, что может удлинить его действие.

Печеночная недостаточность

Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Изменение фармакокинетики препарата у пациентов с нарушениями функции печени маловероятно, поскольку фермент, метаболизирующий окситоцин (окситоциназа), находится не только в печени, но и активность окситоциназы в плаценте значительно возрастает к моменту родов. Таким образом, биотрансформация окситоцина при нарушении функции печени не приведёт к существенным изменениям метаболического клиренса окситоцина.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные по безопасности окситоцина, основанные на результатах стандартных исследований острой токсичности однократной дозы, генотоксичности и мутагенности, свидетельствуют об отсутствии специфического риска для человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Применение в предродовом периоде

• Стимуляция родов по медицинским показаниям, например, при переношенной беременности, преждевременном разрыве плодных оболочек, артериальной гипертензии, вызванной беременностью (преэклампсия).
• Стимуляция родов при слабости родовой деятельности.
• На ранних сроках беременности — как дополнительная терапия при неполном аборте, угрожающем аборте или замершей беременности.

Применение в послеродовом периоде

• Во время кесарева сечения, но после извлечения ребёнка.
• Профилактика и лечение послеродовой атонии матки и кровотечения.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата (см. раздел «Состав»);
• гипертонический характер маточных сокращений, механическое препятствие родам, фетальный дистресс.

Любое состояние, при котором по соображениям безопасности для плода или матери роды через естественные родовые пути не рекомендуются и/или противопоказаны:

• клинически узкий таз;
• предлежание плода;
• предлежание плаценты или предлежание сосудов пуповины;
• отслойка плаценты;
• предлежание или выпадение петель пуповины;
• чрезмерное растяжение или нарушение прочности матки с риском разрыва, как при многоплодной беременности;
• многоводие;
• многоплодная беременность;
• наличие хирургического рубца на матке, включая рубец после кесарева сечения.

Окситоцин нельзя применять длительным курсом у пациенток с окситоцинрезистентной атонией матки, при тяжёлой преэкламптической токсемии или при тяжёлых сердечно-сосудистых расстройствах.

Окситоцин нельзя применять в течение 6 часов после применения вагинальных простагландинов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, одновременное применение которых не рекомендуется

Простагландины и их аналоги

Простагландины и их аналоги усиливают сократительную активность миометрия, поэтому окситоцин может усиливать вызванную простагландинами сократительную активность матки, и наоборот.

Лекарственные средства, способные удлинять интервал QT

Окситоцин считается потенциально аритмогенным средством, которое следует применять с осторожностью у пациенток с такими факторами риска развития torsades de pointes, как применение лекарственных средств, способных удлинять интервал QT, а также у пациенток с анамнезом синдрома удлинения интервала QT.

Взаимодействия, которые следует учитывать

Ингаляционные анестетики

Ингаляционные анестетики (такие как циклопропан, галотан, севофлуран, десфлуран) оказывают расслабляющее действие на матку и вызывают значительное угнетение тонуса матки, что может ослаблять утеротонический эффект окситоцина. Также сообщалось о случаях нарушения сердечного ритма при одновременном применении ингаляционных анестетиков с окситоцином.

Сосудосуживающие средства/симпатомиметики

Окситоцин может усиливать вазопрессорный эффект сосудосуживающих средств и симпатомиметиков, включая даже те, которые содержатся в местных анестетиках.

Средства для каудальной анестезии

При применении во время или после каудальной анестезии окситоцин может усиливать прессорный эффект симпатомиметических сосудосуживающих лекарственных средств.

Особенности применения.

Окситоцин следует вводить только в виде внутривенной инфузии. Ни в коем случае нельзя вводить его путем внутривенной болюсной инъекции, поскольку это может вызвать острое кратковременное снижение артериального давления с развитием гиперемии и рефлекторной тахикардии.

Индукция родов

Индукцию родов с помощью окситоцина следует проводить только при строгих медицинских показаниях. Введение препарата необходимо осуществлять только в условиях стационара и под наблюдением квалифицированного врача.

Сердечно-сосудистые расстройства

С осторожностью следует применять окситоцин у пациенток с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (например, гипертрофическая кардиомиопатия, поражение клапанного аппарата и (или) ишемическая болезнь сердца, включая спазм коронарных артерий) и склонностью к ишемии миокарда, чтобы избежать значительных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Синдром удлиненного интервала QT

Окситоцин следует с осторожностью назначать пациенткам с синдромом удлиненного интервала QT или связанными с ним симптомами, а также пациенткам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT.

На фоне введения препарата с целью стимуляции родов или усиления сократительной активности матки возможны:

• Фетальный дистресс и гибель плода

Введение окситоцина в избыточных дозах приводит к гиперстимуляции матки, которая может вызвать фетальный дистресс, асфиксию и смерть плода, а также может привести к гипертонусу, тетаническим сокращениям или разрыву матки. Необходимо тщательно проводить мониторинг частоты сердечных сокращений плода и моторики матки (частота, сила и продолжительность сокращений), чтобы можно было скорректировать дозировку в соответствии с индивидуальной реакцией.

Особое внимание следует уделять пациенткам с клинически узким тазом, вторичной слабостью родовой деятельности, артериальной гипертензией легкой или умеренной степени или заболеваниями сердца, а также пациенткам в возрасте от 35 лет или с наличием рубца после кесарева сечения в области нижнего маточного сегмента.

• Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание

В редких случаях при фармакологической индукции родов с применением утеротонических препаратов, включая окситоцин, наблюдается повышенный риск развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания в послеродовом периоде. Этот риск связан непосредственно с фармакологической индукцией, а не с применением конкретного препарата. Риск в первую очередь повышен у женщин, имеющих дополнительные факторы риска диссеминированного внутрисосудистого свёртывания: возраст от 35 лет, осложненное течение беременности и срок гестации более 40 недель. У таких женщин окситоцин и альтернативные лекарственные средства необходимо применять с осторожностью, и врач должен учитывать возможность развития диссеминированного внутрисосудистого свёртывания.

Внутриутробная гибель

Интенсивной родовой деятельности следует избегать при внутриутробной гибели плода и/или наличии мекония в околоплодных водах, поскольку это может привести к эмболии околоплодными водами.

Гипергидратация

Поскольку окситоцин оказывает слабое антидиуретическое действие, длительное внутривенное (в/в) введение высоких доз препарата одновременно с введением большого объема жидкости (например, при лечении угрожающего или неудавшегося аборта или кровотечения в послеродовом периоде) может вызывать гипергидратацию в сочетании с гипонатриемией. При комбинированном введении окситоцина и в/в введении жидкости может наблюдаться перегрузка жидкостью с последующим развитием гемодинамической формы острого отека легких без гипонатриемии. Чтобы избежать этих редких осложнений, при введении высоких доз окситоцина в течение длительного времени следует соблюдать следующие правила безопасности: использовать растворитель, содержащий электролиты (не декстрозу); инфузии жидкости следует проводить в небольших объемах (при индукции или стимуляции родовой деятельности на поздних сроках беременности допускается введение окситоцина в концентрациях, превышающих рекомендованные); пероральный прием жидкости необходимо ограничить; необходимо вести запись баланса жидкости; при подозрении на нарушение электролитного баланса показано лабораторное исследование содержания электролитов.

Почечная недостаточность

Окситоцин следует с осторожностью применять у пациенток с тяжелыми нарушениями функции почек из-за возможного задержания жидкости и накопления окситоцина.

Анафилаксия у женщин с аллергией на латекс

Сообщали о случаях анафилаксии после применения окситоцина женщинам с диагностированной аллергией на латекс. Вследствие существующего структурного сходства между окситоцином и латексом аллергия на латекс/непереносимость латекса может быть важным фактором риска развития анафилаксии после применения окситоцина.

Окситоцин совместим со следующими инфузионными растворами (необходимо уделять должное внимание целесообразности применения электролитов отдельным пациентам): натрия/калия хлорид (103 ммоль Na+ и 51 ммоль K+), натрия бикарбонат 1,39 %, натрия хлорид 0,9 %, натрия лактат 1,72 %, декстроза 5 %, левулоза 20 %, макродекс 6 %, реомакродекс 10 %, раствор Рингера при хранении в течение 48 часов при 25 °C.

Утилизировать неиспользованные остатки продукта в соответствии с местными требованиями.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Исследования влияния окситоцина на репродуктивную функцию животных не проводились.

С учетом большого опыта применения, химической структуры и фармакологических свойств препарата при его назначении по показаниям не ожидается повышения риска формирования пороков развития плода.

Период грудного вскармливания

Окситоцин в небольших количествах проникает в грудное молоко. Однако ожидается, что окситоцин не будет оказывать вредного влияния на новорожденного, поскольку он попадает в желудочно-кишечный тракт, где подвергается быстрой инактивации.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Окситоцин может спровоцировать начало родов, что необходимо учитывать при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Женщинам, у которых начались схватки, не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Индукция родов или стимуляция родовой деятельности. Окситоцин не следует вводить в течение 6 часов после применения вагинальных простагландинов. Окситоцин следует применять в виде внутривенной (в/в) капельной инфузии, предпочтительно с использованием инфузионного насоса с переменной скоростью. Для капельной инфузии рекомендуется добавлять 5 МЕ окситоцина к 500 мл физиологического электролитного раствора (например, 0,9 % раствор натрия хлорида). Пациентам, которым нельзя применять натрий хлорид, в качестве растворителя следует использовать 5 % раствор декстрозы. Для равномерного смешивания флакон или пакет несколько раз переворачивают перед применением.

Изначально скорость инфузии устанавливают в диапазоне от 2 до 8 капель/минуту (1–4 миллиединицы/мин). Эту скорость можно постепенно увеличивать с интервалом не менее 20 минут не более чем на 1–2 миллиединицы/мин до достижения частоты схваток, соответствующей естественному течению родов. У пациенток с почти доношенной беременностью это часто можно достичь при скорости инфузии менее 20 капель/мин (10 миллиединиц/мин). Рекомендуемая максимальная скорость составляет 40 капель/мин (20 миллиединиц/мин). В необычных случаях, требующих более высоких доз, как это может происходить при внутриутробной гибели плода или при индукции родов на ранних сроках, когда матка менее чувствительна к окситоцину, рекомендуется применять окситоцин в более высоких концентрациях, например 10 МЕ на 500 мл.

При использовании инфузионного насоса, обеспечивающего введение меньшего объема препарата по сравнению с капельной инфузией, соответствующую концентрацию в пределах рекомендованных доз следует рассчитывать в зависимости от характеристик насоса. Во время инфузии необходимо тщательно контролировать частоту, силу и продолжительность схваток, а также частоту сердечных сокращений плода. После достижения адекватного уровня активности матки — 3–4 схватки каждые 10 минут — скорость инфузии обычно можно уменьшить. При гиперактивности матки и/или синдроме дистресса плода инфузию следует немедленно прекратить.

Если у женщин с доношенной или почти доношенной беременностью после введения 5 МЕ не достигнуты регулярные схватки, индукцию родов рекомендуется прекратить. Попытку можно повторить на следующий день, начиная снова со скорости инфузии от 2 до 8 капель/мин (1–4 миллиединицы/мин).

У женщин, которым окситоцин применяли для индукции или усиления родовой деятельности, инфузию продолжают с повышением скорости в течение третьей стадии родов и в течение нескольких часов после родов.

Неполный, необратимый аборт или замершая беременность. 5 МЕ внутривенно (5 МЕ разводят в физиологическом электролитном растворе и вводят внутривенно капельно, предпочтительно с использованием инфузионного насоса с переменной скоростью в течение более чем 5 минут), при необходимости с последующей внутривенной инфузией со скоростью введения от 20 до 40 миллиединиц/мин.

Кесарево сечение. 5 МЕ внутривенно (5 МЕ разводят в физиологическом электролитном растворе и вводят внутривенно капельно, предпочтительно с использованием инфузионного насоса с переменной скоростью в течение более чем 5 минут) сразу после извлечения плода.

Профилактика послеродового маточного кровотечения. Обычная доза составляет 5 МЕ внутривенно (5 МЕ разводят в физиологическом электролитном растворе и вводят внутривенно капельно, предпочтительно с использованием инфузионного насоса с переменной скоростью в течение более чем 5 минут) сразу после извлечения плаценты. У женщин, которым окситоцин применяли для стимуляции или усиления родовой деятельности, инфузию окситоцина продолжают с повышением скорости в течение третьей стадии родов и в течение нескольких часов после родов.

Лечение послеродового маточного кровотечения. 5 МЕ можно ввести внутривенно (5 МЕ разводят в физиологическом электролитном растворе и вводят внутривенно капельно, предпочтительно с использованием инфузионного насоса с переменной скоростью в течение более чем 5 минут) при тяжелых случаях, с последующей внутривенной инфузией раствора, содержащего от 5 до 20 МЕ окситоцина в 500 мл электролитного растворителя, со скоростью введения, обеспечивающей контроль атонии матки.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Исследования с участием пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) не проводились.

Дети. Не применять детям.

Передозировка.

Летальная доза окситоцина не установлена. Окситоцин инактивируется протеолитическими ферментами желудочно-кишечного тракта. Поэтому при пероральном применении препарат не всасывается в кишечнике, и токсический эффект маловероятен.

Симптомы и последствия передозировки описаны в разделах «Особенности применения» и «Побочные реакции». Кроме того, сообщалось о случаях отслойки плаценты и/или эмболии околоплодными водами вследствие чрезмерной стимуляции матки.

Лечение. При первых признаках или симптомах передозировки окситоцином при его длительном внутривенном введении в виде капельной инфузии введение препарата следует немедленно прекратить и обеспечить роженице подачу кислорода. При водной интоксикации необходимо ограничить потребление жидкости, стимулировать диурез, корректировать электролитный дисбаланс и контролировать возможное развитие судорог. При развитии комы следует поддерживать проходимость дыхательных путей с помощью стандартных мер, обычно применяемых при уходе за пациентом без сознания.

Побочные реакции.

Из-за различий в чувствительности матки в некоторых случаях даже дозы, считающиеся низкими, могут вызвать спазм матки. При внутривенном введении окситоцина для индукции или стимуляции родов применение слишком высоких доз может привести к чрезмерной стимуляции матки, что может вызвать дистресс, асфиксию или гибель плода, а у роженицы — к гипертонусу матки, тоническим судорогам, повреждению мягких тканей или разрыву матки.

Быстрое внутривенное введение в виде болюсной инъекции окситоцина в дозе нескольких международных единиц (МЕ) может вызвать острое кратковременное артериальное снижение давления с развитием гиперемии и рефлекторной тахикардии. Такие внезапные гемодинамические изменения могут привести к ишемии миокарда, особенно у пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми нарушениями. Быстрое внутривенное введение в виде болюсной инъекции окситоцина в дозе нескольких МЕ также может вызвать удлинение интервала QT.

В отдельных случаях фармакологическая индукция родов с применением утеротонических лекарственных средств, включая окситоцин, повышает риск развития послеродового синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях водной интоксикации, вызванной гипонатриемией, у матери и ребёнка, связанных с длительным применением высоких доз окситоцина в сочетании с большими объёмами безэлектролитных растворов (см. раздел «Особенности применения»). Совокупный антидиуретический эффект окситоцина и внутривенное введение растворов могут вызывать гиперволемию, приводящую к гемодинамической форме острого отёка лёгких без гипонатриемии (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы водной интоксикации включают:

1. Головную боль, анорексию, тошноту, рвоту, боли в животе.
2. Вялость, сонливость, потерю сознания, эпилептиформные судороги.
3. Низкую концентрацию электролитов в крови.

Побочные реакции в таблицах 1 и 2 классифицированы по частоте возникновения, при этом сначала указываются наиболее частые, с использованием следующих категорий: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (≥ 1/100 000, < 1/10 000), включая единичные случаи; частота неизвестна (частоту невозможно определить по имеющимся данным). Побочные реакции в таблицах ниже основаны на результатах клинических исследований и постмаркетинговых сообщениях.

Побочные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении окситоцина, получены из спонтанных сообщений и литературных источников. Поскольку о данных реакциях сообщалось добровольно у популяции неопределённого размера, невозможно точно оценить частоту их возникновения, поэтому она указана как неизвестная.

Побочные реакции лекарственного средства перечислены по классам систем органов в соответствии с MedDRA. В пределах каждого класса системы органов побочные реакции лекарственного средства указаны в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1

Побочные реакции у рожениц

Таблица 2

Побочные реакции у плода/новорождённого

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре 2–8 °C в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Вводить этот лекарственный препарат не следует с использованием той же системы, что и для переливания крови или плазмы, поскольку ферменты, инактивирующие окситоцин, быстро разрушают пептидные связи.

Окситоцин несовместим с растворами, содержащими метабисульфит натрия в качестве растворителя.

Упаковка. По 1 мл в ампуле; по 10 ампул в пластиковой контурной ячейковой упаковке в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СТЕРИЛ-ДЖЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ (П) ЛТД/Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Виллианур Комм’юн, Пудучерри, 605110, Индия/

No. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, India.