Теронред

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕРОНРЕД (TERONRED)

Состав:

действующее вещество: abiraterone acetate;

1 таблетка содержит абиратерона ацетата 250 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; повидон; натрия лаурилсульфат; диоксид кремния коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка Opadry White OY-58900 (состав пленочной оболочки: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «358» с одной стороны и логотипом компании — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Другие антагонисты гормонов и подобные средства. Абиратерон. Код АТХ L02B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Абиратерона ацетат in vivo метаболизируется до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон избирательно подавляет фермент 17α-гидроксилазу/С17,20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогенов в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона — дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион соответственно, путем 17α-гидроксилирования и расщепления связи С17,20. Ингибирование CYP17 также приводит к повышению продукции минералокортикоидов надпочечниками (см. раздел «Особенности применения»).

Андроген-зависимый рак предстательной железы отвечает на лечение, снижающее уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона-релизинг-гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканью опухоли. Лечение с применением абиратерона ацетата снижает уровень тестостерона в сыворотке до неопределяемых значений при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или при проведении орхиэктомии).

Фармакодинамика.

Лекарственное средство снижает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов сильнее, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это является результатом избирательного подавления CYP17, необходимого для биосинтеза андрогенов. Специфический антиген предстательной железы (PSA, ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования III фазы с участием пациентов после неудачной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (10 %), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % от исходного уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата изучали у здоровых добровольцев, пациентов с метастатическим раком предстательной железы, а также у пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерона ацетат быстро метаболизируется in vivo до абиратерона, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.

Всасывание.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному увеличению AUC и почти 17-кратному увеличению Cmax абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона, что зависит от содержания жиров в пище. Поэтому прием лекарственного средства во время еды потенциально может привести к вариабельности системного действия препарата. Следовательно, лекарственное средство не следует принимать с пищей, а следует применять не менее чем за 1 час до или через 2 часа после еды. Таблетки необходимо глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение.

Связывание 14C-абиратерона с белками плазмы крови человека составляет 99,8 %. Объем распределения составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о широком распределении абиратерона в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения 14C-абиратерона ацетата в капсулах абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно в печени. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (приблизительно 92 %) обнаруживается в виде метаболитов абиратерона. Из 15 возможных метаболитов на два основных метаболита — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — приходится приблизительно по 43 % общей радиоактивности.

Выведение.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы составляет приблизительно 15 часов, исходя из данных, полученных у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14C-абиратерона ацетата приблизительно 88 % радиоактивной дозы выделяется с калом и приблизительно 5 % — с мочой. Основные соединения, содержащиеся в кале, — это неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 % и 22 % от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с анамнезом легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно) и в контрольной группе здоровых добровольцев. Степень системного действия абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалась приблизительно на 11 % и 260 % у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью соответственно. Средний период полувыведения абиратерона удлинялся приблизительно до 18 часов у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 часов — у пациентов с умеренной степенью.

В другом исследовании фармакокинетику абиратерона изучали у пациентов (n = 8) с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелым нарушением функции печени системное воздействие (AUC) абиратерона увеличивалось на 600 %, а доля несвязанной активного вещества — на 80 %.

Пациентам с легкой печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Применение лекарственного средства следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения, могут нуждаться в приостановке лечения и коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, и в контрольной группе пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона после однократного перорального приема в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении препарата пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с раком предстательной железы и тяжелой почечной недостаточностью, поскольку клинические данные по применению абиратерона ацетата у таких пациентов отсутствуют.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Теронред показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (МКРРПЖ) с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии, которым химиотерапия клинически не показана;
• метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (МКРРПЖ) у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предыдущей химиотерапии с применением доцетаксела.

Противопоказания.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным компонентам;
• беременность и детородный возраст у женщин;
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда – Пью) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
• Теронред в комбинации с преднизоном или преднизолоном противопоказан в сочетании с Ra-223.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние пищи на абиратерона ацетат.

Применение Теронреда с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения препарата с пищей не установлены, поэтому данный лекарственный препарат нельзя применять одновременно с пищей (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, которым сначала применяли рифампицин — мощный индуктор CYP3A4 — в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней с последующим однократным применением абиратерона ацетата в дозе 1000 мг, средний уровень AUC абиратерона в плазме крови снижался на 55 %.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, экстракт зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum]) во время лечения препаратом Теронред, за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику абиратерона.

Влияние на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В ходе исследования влияния абиратерона ацетата (в комбинации с преднизоном) на однократную дозу субстрата CYP2D6 — декстрометорфана — системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC24 декстрорфана — активного метаболита декстрометорфана — повышалось примерно на 33 %.

Рекомендуется с осторожностью применять Теронред с лекарственными средствами, активирующимися или метаболизирующимися с участием CYP2D6, в частности с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, метаболизирующегося с участием CYP2D6 и имеющего узкий терапевтический индекс. К таким лекарственным средствам, в частности, относятся метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (для трех последних необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболитов).

В ходе исследования лекарственных взаимодействий CYP2C8 с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона одновременно с однократной дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46 %, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV снижалась на 10 %. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом. Примеры лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP2C8 — пиоглитазон и репаглинид (см. раздел «Особенности применения»).

Основные метаболиты абиратерона — сульфат абиратерона и N-оксид сульфата абиратерона — in vitro продемонстрировали ингибирование транспортера OATP1B1. Вследствие этого это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выделяющихся с участием OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортер-зависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андрогенная депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять Теронред с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, или с препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и др. (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с рецепторами андрогенов, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение со спиронолактоном не рекомендуется.

Особенности применения.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность вследствие избытка минералокортикоидов.

Теронред может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости (см. раздел «Побочные реакции») в результате повышения уровня минералокортикоидов, обусловленного ингибированием CYP17. Одновременное применение кортикостероидов подавляет активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных эффектов. С осторожностью следует применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда или желудочковой аритмии, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Теронред следует применять с осторожностью при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. В клинические исследованиях III фазы с применением препарата исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, включая инфаркт миокарда или артериальное тромбообразование в течение последних 6 месяцев, тяжелую или нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность III или IV функционального класса по шкале NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) (исследования с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия), или сердечную недостаточность II–IV функционального класса (исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), а также пациентов со значением фракции выброса левого желудочка < 50 %. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана, исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, требующими медицинского вмешательства. Безопасность применения препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50 % или сердечной недостаточностью III или IV функционального класса по шкале NYHA (исследования с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечной недостаточностью II–IV функционального класса (исследования с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов с высоким риском развития застойной сердечной недостаточности (например, с сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку функции сердца (например, с помощью эхокардиограммы). Перед началом терапии препаратом Теронред необходимо пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать функцию сердца. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. Во время лечения следует измерять артериальное давление, уровень калия, признаки задержки жидкости (увеличение массы тела, периферические отеки) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев и далее — ежемесячно. Отклонения следует корригировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения препаратом Теронред, отмечалось удлинение интервала QT. При клинически значимых нарушениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и при необходимости рассмотреть целесообразность прекращения лечения препаратом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, требовавших отмены лечения или коррекции дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом применения препарата Теронред, а также каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения и далее — ежемесячно, следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз. При развитии клинических симптомов или признаков, указывающих на возможное развитие гепатотоксичности, необходимо немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень печеночных трансаминаз — аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) — превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, лечение Теронредом следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Возобновление лечения с применением сниженной дозы препарата Теронред возможно только при условии нормализации функции печени до исходного уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При развитии тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз) препарат следует отменить, и в дальнейшем необходимо избегать назначения абиратерона.

Пациенты с активной фазой вирусного гепатита не участвовали в клинических исследованиях, поэтому данные о применении абиратерона ацетата у этой категории пациентов отсутствуют.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда–Пью). Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превышает потенциальные риски (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять лекарственное средство пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фульминантного гепатита, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и стрессовые ситуации.

При отмене преднизона или преднизолона необходимо тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием Теронреда продолжается после отмены кортикостероидов, следует наблюдать за состоянием пациента на предмет избытка минералокортикоидов.

При возникновении у пациента тяжелой стрессовой ситуации может потребоваться увеличение дозы преднизона или преднизолона во время и после стрессовой ситуации.

Плотность костной ткани.

У мужчин с метастатическим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение Теронреда в комбинации с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предыдущее применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к Теронреду у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение кортикостероидов может усиливать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом следует чаще измерять уровень глюкозы в крови.

Гипогликемия.

Сообщалось о случаях гипогликемии при применении препарата вместе с преднизоном/преднизолоном у пациентов с риском развития сахарного диабета, получавших пиоглитазон или репаглинид (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); поэтому у пациентов с сахарным диабетом следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Применение в сочетании с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Теронреда с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ.

Состав препарата включает лактозу. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать препарат Теронред. Препарат содержит более 1,18 ммоль (или 27 мг) натрия на дозу из 4 таблеток, что следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Потенциальные риски.

У мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, включая тех, кто проходит терапию препаратом Теронред, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Влияние на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Теронред. Как правило, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Теронреда и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии или рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения Теронреда с сильными индукторами CYP3A4 из-за риска снижения системного воздействия абиратерона, за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к увеличению смертности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с минимально выраженными симптомами, наблюдавшихся в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать последующее лечение Ra-223 ранее чем через 5 дней после последнего приема препарата Теронред в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста.

Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. Данный препарат противопоказан женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о присутствии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует использовать презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной репродуктивного возраста, следует применять презерватив в сочетании с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Теронред не показан для применения женщинам. Абиратерон ацетат противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Период лактации.

Теронред не применяют женщинам.

Фертильность.

Абиратерон оказывал влияние на фертильность животных в ходе исследований, однако это влияние было обратимым.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Теронред не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует принимать натощак (не менее чем через 2 часа после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимают целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Дозировка.

Рекомендуемая доза – 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в виде однократной суточной дозы. Препарат нельзя принимать вместе с едой. Применение препарата вместе с едой увеличивает системное воздействие абиратерона.

Дозировка преднизона и преднизолона.

Рекомендуемая доза преднизона или преднизолона для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы в сочетании с приемом препарата Теронред составляет 10 мг в сутки.

Пациентам, которым не проводили хирургическую кастрацию, следует продолжать медикаментозную кастрацию аналогом ЛГРГ на протяжении всего лечения препаратом Теронред.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем – ежемесячно. Ежемесячно следует контролировать уровень артериального давления, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациентов с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем – ежемесячно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения Теронредом, следует поддерживать уровень калия ≥ 4,0 ммоль/л.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3-й степени, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и другие неминералокортикоидные токсические реакции, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение препаратом Теронред можно возобновить только после того, как симптомы токсичности снизятся до 1-й степени или исчезнут.

В случае пропуска приема суточной дозы как Теронреда, так и преднизона или преднизолона, лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых во время лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения возможно после нормализации функции печени и уровня печеночных проб с уменьшенной дозы препарата – 500 мг (2 таблетки) один раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если признаки гепатотоксичности появляются при приеме уменьшенной дозы 500 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не возобновлять.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда – Пью в анамнезе коррекция дозы не требуется.

Было показано, что умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда – Пью) увеличивает системное воздействие перорально применяемого абиратерона в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в четыре раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз ацетата абиратерона пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда – Пью). Предсказать необходимую коррекцию дозы невозможно. Следует тщательно взвесить возможность применения препарата Теронред пациентам с умеренной печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превышать потенциальный риск. Препарат Теронред нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона у данной категории пациентов.

Дети.

Препарат Теронред не предназначен для применения у детей.

Передозировка.

Опыт передозировки препарата Теронред ограничен. Специфического антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием препарата следует приостановить и назначить симптоматическое лечение, а также мониторинг на предмет аритмий, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Также следует провести оценку функции печени.

Побочные реакции

В объединённом анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе исследований III фазы при приёме абиратерона с частотой ≥ 10 %, отмечались периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыводящих путей, а также повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы. Другие важные побочные реакции включают нарушения со стороны сердца, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызывать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости, что является следствием его механизма действия. В ходе клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции наблюдались чаще у пациентов, принимавших препарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо: гипокалиемия — 18 % против 8 %, артериальная гипертензия — 22 % против 16 %, задержка жидкости (периферические отёки) — 23 % против 17 % соответственно. У пациентов, получавших лечение препаратом, гипокалиемия 3-й и 4-й степени по шкале токсичности побочных реакций CTCAE (версия 4.0) наблюдалась у 6 % и 2 % пациентов соответственно, артериальная гипертензия — у 8 % и 5 % пациентов соответственно, задержка жидкости (периферические отёки) — у 1 % и 1 % пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корригировать с помощью медикаментозной терапии. Одновременный приём кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований у пациентов с метастатическим раком простаты, получавших аналог ЛГРГ или у которых была проведена орхиэктомия, Теронред применяли в дозе 1000 мг один раз в день в комбинации с преднизоном или преднизолоном в низких дозах (10 мг в сутки).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период, приведены в таблице ниже по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Таблица

* Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и снижение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

a Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы и печеночная дисфункция.

Побочные реакции 3-й степени по шкале CTCAE (версия 4.0), наблюдавшиеся у пациентов, принимавших лекарственное средство: гипокалиемия (5 %); инфекции мочевыводящих путей (2 %); повышение уровней АЛТ и/или АСТ (4 %); артериальная гипертензия (6 %); переломы (2 %); периферические отеки (1 %), сердечная недостаточность (1 %), фибрилляция предсердий (1 %). Побочные реакции 3-й степени по шкале CTCAE (версия 4.0), такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались менее чем у 1 % пациентов. Побочные реакции 4-й степени по шкале CTCAE (версия 4.0), такие как инфекции мочевыводящих путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и переломы, наблюдались менее чем у 1 % пациентов.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальное тромбообразование в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность II–IV функционального класса по классификации NYHA (исследование с участием пациентов, которым ранее проводилась химиотерапия) или сердечная недостаточность II–IV функционального класса (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), а также с фракцией выброса левого желудочка < 50 %. Все пациенты, участвовавшие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и те, кто получал плацебо), одновременно получали андрогенную депривационную терапию, преимущественно с использованием аналогов ЛГРГ, которая ассоциирована с развитием сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной сердечной смерти. Частота сердечно-сосудистых побочных реакций в ходе исследований III фазы у пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была следующей: фибрилляция предсердий — 2,6 % против 2,0 %, тахикардия — 1,9 % против 1,0 %, стенокардия — 1,7 % против 0,8 %, сердечная недостаточность — 0,7 % против 0,2 %, аритмия — 0,7 % против 0,5 %.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших ацетат абиратерона. Исследования III фазы клинических испытаний показали, что гепатотоксичность 3 и 4 степени (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы) наблюдалась примерно у 6 % пациентов, получавших абиратерон, обычно в течение первых 3 месяцев лечения. В ходе клинических исследований гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 8,4 % пациентов, получавших лекарственное средство. У 10 пациентов, получавших лекарственное средство, лечение было прекращено из-за гепатотоксичности; из них у 2 пациентов была гепатотоксичность 2 степени, у 6 пациентов — 3 степени, а у 2 пациентов — 4 степени без летальных исходов. В клинических исследованиях нарушения функции печени чаще наблюдались у пациентов с повышенным уровнем АЛТ и АСТ до начала лечения по сравнению с пациентами с нормальными значениями АЛТ и АСТ до начала терапии. При повышении АЛТ или АСТ более чем в 5 раз или повышении общего уровня билирубина более чем в 3 раза от верхней границы нормы лечение абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях наблюдалось значительное повышение показателей функциональных проб печени. У этих пациентов с нормальной функцией печени до лечения отмечалось повышение уровня АЛТ или АСТ на фоне терапии в 15–40 раз от верхней границы нормы и повышение уровня билирубина в 2–6 раз от верхней границы нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов показатели функции печени нормализовались; одному пациенту возобновили применение абиратерона без повторного повышения печеночных ферментов. В ходе исследования токсичность 3–4 степени с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5 %) пациентов, получавших ацетат абиратерона. Повышение уровня аминотрансфераз было скорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 — с новыми множественными метастазами в печени и 1 — с повышением АСТ примерно через 3 недели после приема последней дозы препарата). О прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени сообщалось у 1,1 % пациентов, получавших ацетат абиратерона, и у 0,6 % пациентов, получавших плацебо. Летальных исходов не зафиксировано.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был снижен за счет исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями функции печени до начала лечения. Из исследования были исключены пациенты с исходными показателями АЛТ и АСТ, превышающими более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы, билирубином > 1,5 раза выше верхней границы нормы, с активным или симптоматическим вирусным гепатитом, хроническим заболеванием печени, а также пациенты с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из клинических исследований были исключены пациенты с исходным уровнем АЛТ и АСТ, превышающим более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы при отсутствии метастазов в печени и более чем в 5 раз от верхней границы нормы при наличии метастазов в печени. Если у пациентов в ходе исследований возникали отклонения по результатам печеночных проб, лечение прерывали и возобновляли только после возвращения печеночных ферментов к исходным уровням. Пациентам, у которых АЛТ или АСТ повышались более чем в 20 раз от верхней границы нормы, лечение не возобновляли. Безопасность возобновления терапии у таких пациентов не установлена. Механизм гепатотоксичности не изучен.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 120 таблеток в контейнере из ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. Внутрь контейнера помещен пакет с адсорбентом кислорода с предупреждающей надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, ФТО-7.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № Р1–Р9, Фаза – III, ВСЕ3, Дюввада, район Визакхапатнам, Андхра-Прадеш, 530046, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронной почте: [email protected]