Teronred

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ ce zastosowania leczniczego leku TERONRED (TERONRED)

SkÅ ad:

substancja czynna: abiraterone acetate;

1 tabletka zawiera abirateronum acetas 250 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydras; cellulosa microcristallina; croscarmellosum natrium; povidonum; natrium laurylsulphas; silices dihydrum colloidale anhydricum; stearas magnesii; powÅ oka filmowa Opadry White OY-58900 (skÅ ad powÅ oki filmowej: hypromellosa, titanium dioxidum (E 171), polyethylenglycol).

PostaÄ c leku. Tabletki, pokryte powÅ okÄ filmowÄ .

GÅ Å wne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizyczno-chemiczne: tabletki dwuwypukÅ e, ksztaÅ tu owalnego, pokryte powÅ okÄ filmowÄ , biaÅ e lub prawie biaÅ e z oznaczeniem „358” z jednej strony oraz logo firmy z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe i Å rodki modyfikujÄ ce odpowiedÅ immunologicznÄ . Å rodki stosowane w terapii hormonalnej. AntagoniÅ ci hormonów i Å rodki analogiczne. Inne antagoniÅ ce hormonów i Å rodki podobne. Abirateron. Kod ATC L02B X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Acetylan abirateronu w warunkach in vivo ulega metabolizmowi do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów. W szczególności abirateron selektywnie hamuje enzym 17α-hydroksylazę/C17,20-liazę (CYP17). Enzym ten jest niezbędny do biosyntezy androgenów w tkankach jąder, kory nadnerczy oraz w tkance guza gruczołu krokowego. CYP17 katalizuje przekształcenie pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu, dehydroepiandrosteronu (DHEA) i androstendionu odpowiednio poprzez 17α-hydroksylację oraz rozszczepienie wiązania C17,20. Hamowanie CYP17 prowadzi również do zwiększenia produkcji mineralokortykoidów przez gruczoły nadnerczy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rak wrażliwy na androgeny gruczołu krokowego odpowiada na leczenie obniżające poziom androgenów. Jednak terapia skierowana na obniżenie poziomu androgenów, w szczególności z zastosowaniem agonistów hormonu uwalniającego hormon gonadotropinowy wydzielający hormon luteinizujący (LHRH) lub wykonanie orchiectomii, zmniejsza produkcję androgenów w jądrach, ale nie wpływa na produkcję androgenów przez korę nadnerczy ani tkankę guza. Leczenie z zastosowaniem acetylanu abirateronu obniża stężenie testosteronu w surowicy do poziomów niewykrywalnych przy jednoczesnym stosowaniu agonistów LHRH (lub wykonaniu orchiectomii).

Farmakodynamika.

Lek ten obniża poziomy testosteronu surowicy oraz innych androgenów silniej niż agonisty LHRH lub orchiectomia. Jest to wynik selektywnego hamowania CYP17, niezbędnego do biosyntezy androgenów. Specyficzny antygen gruczołu krokowego (PSA) jest biomarkerem biologicznym u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. W trakcie badania klinicznego fazy III z udziałem pacjentów po niepowodzeniu chemioterapii z zastosowaniem taxanów, u pacjentów przyjmujących acetylan abirateronu (38%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo (10%) zaobserwowano obniżenie poziomu PSA o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę abirateronu i acetylanu abirateronu badano u zdrowych ochotników, u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego oraz u pacjentów bez nowotworu z niewydolnością wątroby lub nerek. Acetylan abirateronu szybko ulega metabolizmowi in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.

Wchłanianie.

Po doustnym podaniu acetylanu abirateronu na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2 godzinach.

Podanie acetylanu abirateronu razem z posiłkiem w porównaniu z podaniem leku na czczo prowadzi do 10-krotnego wzrostu AUC oraz prawie 17-krotnego wzrostu Cmax abirateronu w stosunku do średniego wpływu systemowego abirateronu zależnego od zawartości tłuszczu w pożywieniu. Dlatego przyjmowanie leku podczas posiłku może potencjalnie prowadzić do zmienności działania systemowego leku. W związku z tym lek nie powinien być przyjmowany z posiłkiem, a należy go stosować co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku. Tabletki należy połykać nie rozgniatając i zapijać odpowiednią ilością płynu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Rozkład.

Łączenie się 14C-abirateronu z białkami osocza krwi ludzkiej wynosi 99,8%. Objętość rozkładu wynosi około 5630 l, co wskazuje na szerokie rozprowadzenie abirateronu w tkankach obwodowych.

Biotransformacja.

Po doustnym podaniu 14C-acetylanu abirateronu w kapsułkach, acetylan abirateronu ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie poddawany jest reakcjom sulfonacji, hydroksylacji oraz utlenienia głównie w wątrobie. Większość krążącej radioaktywności leku (około 92%) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 możliwych do wykrycia metabolitów, dwa główne metabolity – siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu – stanowią około 43% całkowitej radioaktywności.

Wydalanie.

Średni okres półtrwania eliminacji abirateronu z osocza wynosi około 15 godzin, biorąc pod uwagę dane uzyskane u zdrowych ochotników. Po doustnym podaniu 1000 mg 14C-acetylanu abirateronu około 88% dawki radioaktywnej wydala się z kałem i około 5% z moczem. Głównymi związkami obecnymi w kale są niezmieniony acetylan abirateronu i abirateron (około 55% i 22% podanej dawki odpowiednio).

Pacjenci z niewydolnością wątroby.

Farmakokinetykę acetylanu abirateronu oceniano u pacjentów z wywiadem niewydolności wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia (klasa A i B wg Childa-Pugh odpowiednio) oraz u grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 1000 mg wzrastał o około 11% i 260% odpowiednio u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia. Średni okres półtrwania eliminacji abirateronu wydłużał się do około 18 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia i do około 19 godzin u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia.

W innym badaniu farmakokinetykę abirateronu badano u pacjentów (n = 8) z istniejącą niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia (klasa C wg Childa-Pugh) oraz u 8 zdrowych ochotników z prawidłową funkcją wątroby. W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wpływ systemowy (AUC) abirateronu zwiększał się o 600%, a frakcja niezwiązanej substancji czynnej – o 80%.

U pacjentów z niewydolnością wątroby łagodnego stopnia nie jest wymagana korekta dawki.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby umiarkowanego stopnia i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Acetylan abirateronu nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób podania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci, u których w trakcie leczenia rozwija się hepatotoksyczność, mogą wymagać przerwania leczenia i dostosowania dawki (patrz sekcje „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek.

Farmakokinetykę acetylanu abirateronu porównywano u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych stałemu hemodializie oraz u grupy kontrolnej pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Wpływ systemowy abirateronu po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 1000 mg nie wzrastał u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie. Przy podawaniu leku pacjentom z niewydolnością nerek, w tym z ciężką niewydolnością nerek, nie ma potrzeby zmniejszania dawki. Należy jednak stosować lek z ostrożnością u chorych na raka gruczołu krokowego z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia, ponieważ brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania acetylanu abirateronu u tych pacjentów.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Teronred wskazany jest do stosowania w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem w leczeniu:

• przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC) o bezobjawowym lub łagodnym przebiegu u dorosłych mężczyzn po niesatysfakcjonującym wyniku terapii deprywacji androgenowej, u których nie wskazano klinicznie chemioterapii;
• przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (mCRPC) u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje podczas lub po poprzedniej chemioterapii z zastosowaniem doksorubicyny.

Przeciwwskazania.

• podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na substancje pomocnicze;
• ciąża i okres rozrodczy u kobiet;
• ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakokinetyka”);
• Teronred w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem jest przeciwwskazany w połączeniu z Ra-223.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ pokarmu na octan abirateronu.

Stosowanie Teronredu z pokarmem znacząco zwiększa wchłanianie octanu abirateronu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku z pokarmem nie zostały ustalone, dlatego nie należy stosować tego leku wraz z posiłkiem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Interakcje z innymi lekami.

W badaniu farmakokinetycznych interakcji z udziałem zdrowych ochotników, którzy początkowo stosowali ryfampicynę, silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg dziennie przez 6 dni, a następnie jednorazową dawkę octanu abirateronu 1000 mg, średni poziom AUC abirateronu we krwi obniżył się o 55%.

Należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital, dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) podczas leczenia lekiem Teronred, chyba że nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej.

W oddzielnym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie wywarło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę abirateronu.

Wpływ na inne leki.

Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które metabolizują leki. W badaniu wpływu octanu abirateronu (z prednizolonem) na jednorazową dawkę doksometorfanu, substratu CYP2D6, ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) doksometorfanu wzrosła około 2,9-krotnie. Wartość AUC24 doksorfanu, aktywnego metabolitu doksometorfanu, wzrosła o około 33%.

Zaleca się ostrożne stosowanie Teronredu z lekami aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, w szczególności z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku metabolizowanego przez CYP2D6 i mającego wąski indeks terapeutyczny. Takimi lekami są m.in. metoprolol, propranolol, desypramina, wenlafaksyna, haloperidol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon, tramadol (trzy ostatnie wymagają CYP2D6 do tworzenia aktywnych metabolitów przeciwbólowych).

W badaniu interakcji lekowych CYP2C8 z udziałem zdrowych ochotników, przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i jednorazowej dawki 1000 mg octanu abirateronu, AUC pioglitazonu wzrosła o 46%, natomiast AUC każdego z aktywnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyła się o 10%. U pacjentów należy dokładnie obserwować objawy toksyczności związane z jednoczesnym stosowaniem substratów CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym. Przykłady leków metabolizowanych przez CYP2C8 to pioglitazon i repaglinid (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Główne metabolity abirateronu – siarczan abirateronu i N-tlenek siarczanu abirateronu – in vitro wykazały hamowanie transportera OATP1B1. W konsekwencji może to prowadzić do wzrostu stężenia leków wydzielanych za pomocą OATP1B1. Brak danych klinicznych potwierdzających zależne od transportera interakcje.

Leki wydłużające interwał QT.

Ponieważ terapia deprywacji androgenowej może prowadzić do wydłużenia interwału QT, należy ostrożnie stosować Teronred z lekami, które mogą wydłużać interwał QT, lub z lekami, które mogą powodować komorową tachyarytmię typu „torsade de pointes”, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid), metadon, moxifloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Stosowanie z werospironolem.

Werospironolakton wiąże się z receptorami androgenowymi, co może prowadzić do podwyższenia poziomu specyficznego antygenu prostaty (PSA). Jednoczesne stosowanie z Teronredem nie jest zalecane.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Hipertensja tętnicza, hipokaliemia, zatrzymanie płynu i niewydolność serca spowodowane nadmiarem mineralokortykoidów.

Teronred może powodować hipertensję tętniczą, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu w organizmie (patrz sekcja „Efekty uboczne”) w wyniku podwyższenia poziomu mineralokortykoidów, co jest skutkiem hamowania CYP17. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów hamuje aktywność hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co prowadzi do zmniejszenia częstości występowania oraz nasilenia tych działań niepożądanych. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których nasilenie choroby podstawowej może objawiać się podwyższeniem ciśnienia tętniczego, hipokaliemią (na tle stosowania glikozydów nasercowych) lub zatrzymaniem płynu, np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub arytmiami komorowymi, a także u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Teronred należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem chorób układu sercowo-naczyniowego. W badaniach klinicznych III fazy wykluczano pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub tromboza tętnicza w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niewydolnością serca klasy III lub IV według skali NYHA (New York Heart Association) (badania u pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca klasy II–IV (badania u pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana), oraz z frakcją wyrzutową lewej komory < 50%. Z badań u pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana, wykluczano również pacjentów z migotaniem przedsionków i innymi rodzajami arytmii serca wymagającymi interwencji medycznej. Bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory < 50% lub niewydolnością serca klasy III lub IV według skali NYHA (badania u pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolnością serca klasy II–IV (badania u pacjentów z nowo zdiagnozowanym rakiem gruczołu krokowego lub u których chemioterapia nie była klinicznie wskazana) nie zostało ustalone (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia niewydolności serca należy ocenić funkcję serca (np. za pomocą echokardiografii). Należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować funkcję serca przed rozpoczęciem terapii Teronredem. Konieczne jest monitorowanie hipertensji tętniczej, hipokaliemii i zatrzymania płynu. Podczas leczenia należy mierzyć ciśnienie tętnicze, poziom potasu, zatrzymanie płynu (wzrost masy ciała, obrzęki obwodowe) oraz inne objawy niewydolności serca co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie co miesiąc. Odchylenia należy korygować. U pacjentów, u których obserwowano hipokaliemię podczas leczenia Teronredem, stwierdzano wydłużenie interwału QT. W przypadku klinicznie istotnych zaburzeń funkcji serca należy podjąć odpowiednią terapię i w razie potrzeby rozważyć możliwość przerwania leczenia lekiem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Toksykologia wątroby i niewydolność wątroby.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki znacznego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych, które wymagały przerwania leczenia lub dostosowania dawki leku (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Przed rozpoczęciem stosowania Teronredu należy kontrolować poziom transaminaz surowicy, a następnie co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów lub oznak sugerujących rozwój toksyczności wątroby należy natychmiast oznaczyć poziom transaminaz surowicy. Jeśli poziom wątrobowych transaminaz – alaninotransaminazy (ALT) i asparaginianotransaminazy (AST) – przekracza górny limit normy więcej niż 5-krotnie, leczenie Teronredem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szczegółową ocenę funkcji wątroby. Wznowienie leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki Teronredu jest możliwe dopiero po przywróceniu funkcji wątroby do poziomu wyjściowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności wątrobowej (poziom ALT lub AST przekraczający 20-krotnie górną granicę normy) lek należy odstawić i w przyszłości należy unikać stosowania abirateronu.

Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby w fazie aktywnej nie brali udziału w badaniach klinicznych, dlatego nie ma danych dotyczących stosowania octanu abirateronu w tej populacji.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielu dawek octanu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby i tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia znacznie przewyższają potencjalne ryzyko (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”). Nie należy stosować leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania” oraz „Farmakokinetyka”).

W okresie postmarketingowym rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby i zapalenia wątroby fulminans, niektóre z nich kończyły się śmiercią (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Przestawienie kortykosteroidów i sytuacje stresowe.

W przypadku odstawienia prednizolu lub prednizolonu należy dokładnie monitorować pacjenta pod kątem objawów niedostateczności kory nadnerczy. Jeśli przyjmowanie Teronredu jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, należy monitorować pacjenta pod kątem nadmiaru mineralokortykoidów.

Jeśli pacjent przejdzie ciężką sytuację stresową, może mu być wskazane podawanie zwiększonej dawki prednizolu lub prednizolonu w trakcie i po sytuacji stresowej.

Gęstość kości.

U mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty (kastracyjnie opornym rakiem gruczołu krokowego) możliwe jest zmniejszenie gęstości tkanki kostnej. Stosowanie Teronredu w połączeniu z glikokortykosteroidami może nasilać ten efekt.

Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu.

Można oczekiwać niższej wrażliwości na Teronred u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ketokonazol.

Hiperglikemia.

Stosowanie kortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego pacjenci z cukrzycą powinni często kontrolować poziom glukozy we krwi.

Hipoglikemia.

Zgłoszono przypadki hipoglikemii podczas stosowania leku w połączeniu z prednizolem/prednizolonem u pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy, którzy przyjmowali pioglitazon lub repaglinid (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”); należy zatem kontrolować poziom glukozy we krwi u chorych na cukrzycę.

Stosowanie w połączeniu z chemioterapią.

Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania Teronredu z cytotoksyczną chemioterapią nie zostały ustalone.

Nietolerancja substancji pomocniczych.

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować leku Teronred. Lek zawiera ponad 1,18 mmol (lub 27 mg) sodu na dawkę 4 tabletek, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Potencjalne ryzyka.

U mężczyzn z przerzutowym kastracyjnie opornym rakiem gruczołu krokowego, w tym tych leczonych Teronredem, mogą wystąpić anemia i zaburzenia funkcji seksualnej.

Wpływ na układ mięśniowo-szkieletowy.

Zgłoszono przypadki miopatii i rabdomiolizy u pacjentów przyjmujących Teronred. Zjawiska te występowały najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowały po odstawieniu leku. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Teronredu z lekami związanymi z rozwojem miopatii lub rabdomiolizy.

Interakcje z innymi lekami.

Należy unikać jednoczesnego stosowania Teronredu z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia działania systemowego abirateronu, chyba że nie ma dostępnej alternatywy terapeutycznej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Kombinacja abirateronu i prednizolu/prednizolonu z Ra-223.

Leczenie abirateronem i prednizolem/prednizolonem w połączeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”) ze względu na zwiększony ryzyko złamań i tendencję do zwiększonej śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bez objawów lub z łagodnymi objawami, co obserwowano w badaniach klinicznych.

Nie zaleca się rozpoczynania dalszego leczenia Ra-223 wcześniej niż po upływie 5 dni od ostatniego przyjęcia Teronredu w połączeniu z prednizolem/prednizolonem.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Brak danych dotyczących stosowania leku w okresie ciąży. Ten lek jest przeciwwskazany u kobiet, które mogą potencjalnie zajść w ciążę.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet.

Brak danych dotyczących obecności abirateronu lub jego metabolitów w nasieniu. Należy stosować prezerwatywę podczas stosunku z ciężarną kobietą. Jeśli pacjent prowadzi aktywność seksualną z kobietą w wieku rozrodczym, należy stosować prezerwatywę w połączeniu z innymi skutecznymi metodami antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej.

Ciąża.

Teronred nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Octan abirateronu jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet, które mogą potencjalnie zajść w ciążę.

Okres laktacji.

Teronred nie jest stosowany u kobiet.

Fertylność.

Abirateron wpływał na płodność u zwierząt w badaniach, ale ten wpływ był odwracalny.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Teronred nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy przyjmować na czczo (co najmniej 2 godziny po jedzeniu, a także należy unikać przyjmowania pokarmu przez 1 godzinę po zażyciu leku). Tabletki należy połykać całe, nie żuć ani nie rozdrabniać. Zaleca się popijanie wodą.

Dawkowanie.

Zalecana dawka to 1000 mg (4 tabletki po 250 mg) jako jednorazowa dawka dobową. Leku nie można przyjmować z pożywieniem. Stosowanie leku wraz z posiłkiem zwiększa ogólnoustrojowe działanie abirateronu.

Dawkowanie prednizolu i prednizolonu.

Zalecana dawka prednizolu lub prednizolonu w leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację, stosowanego w połączeniu z lekiem Teronred, wynosi 10 mg na dobę.

Pacjentom, u których nie przeprowadzono kastracji chirurgicznej, należy kontynuować leczenie kastracyjne za pomocą analogu LH-RH przez cały okres leczenia lekiem Teronred.

Przed rozpoczęciem leczenia abirateronem należy wykonać kontrolę stężenia aminotransferaz w surowicy, a następnie kontrolować je co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Co miesiąc należy również kontrolować ciśnienie tętnicze, stężenie potasu w surowicy oraz zatrzymanie płynu. Pacjentów z wysokim ryzykiem niewydolności serca należy kontrolować co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów z hipokaliemią w wywiadzie lub u których podczas leczenia Teronredem rozwija się hipokaliemia, należy utrzymywać stężenie potasu ≥ 4,0 mM.

U pacjentów, u których występuje toksyczność ≥ stopnia 3, w tym nadciśnienie tętnicze, hipokaliemia, obrzęki i inne nie-mineralokortykosteronowe reakcje toksyczne, leczenie należy przerwać i podjąć odpowiednie działania terapeutyczne. Leczenie lekiem Teronred można wznowić dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu 1 lub ich całkowitym zaniku.

W przypadku pominięcia dawki dobowej zarówno Teronredu, jak i prednizolu lub prednizolonu, leczenie należy wznowić następnego dnia, stosując zwykłą dawkę dobową.

Hepatotoksyczność.

Leczenie należy natychmiast wstrzymać do czasu przywrócenia funkcji wątroby u pacjentów, u których podczas leczenia rozwija się hepatotoksyczność (poziom ALT lub AST przekracza normę więcej niż pięciokrotnie) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Wznowienie leczenia jest możliwe po przywróceniu funkcji wątroby i normalizacji badań wątrobowych przy zastosowaniu zmniejszonej dawki leku – 500 mg (2 tabletki) raz dziennie. U tych pacjentów należy kontrolować poziom aminotransferaz w surowicy przez trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli objawy hepatotoksyczności pojawiają się przy dawce zmniejszonej do 500 mg dziennie, leczenie należy przerwać.

Jeśli u pacjenta podczas przyjmowania leku rozwija się ciężka hepatotoksyczność (poziom ALT lub AST przekracza górną granicę normy 20-krotnie), leczenie abirateronem należy odstawić i w przyszłości nie wznawiać.

Niewydolność wątroby.

U pacjentów z niewydolnością wątroby klasy A wg skali Childa-Pugha w wywiadzie nie jest wymagana korekta dawki.

Wykazano, że umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) zwiększała ogólnoustrojowe działanie doustnie stosowanego abirateronu w dawce 1000 mg raz dziennie czterokrotnie. Brak danych dotyczących klinicznej bezpieczeństwa i skuteczności stosowania wielokrotnych dawek octanu abirateronu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha). Nie można przewidzieć korekty dawki. Należy starannie rozważyć możliwość stosowania leku Teronred u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby: korzyści z leczenia powinny znacznie przewyższać potencjalne ryzyko. Leku Teronred nie można stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek nie wymagają korekty dawki abirateronu. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z rakiem prostaty i ciężką niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu abirateronu u tej grupy pacjentów.

Dzieci.

Lek Teronred nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania leku Teronred jest ograniczone. Nie istnieje specyficzny antydot. W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie leku i zastosować leczenie objawowe oraz monitorować występowanie arytmii, hipokaliemii i objawów zatrzymania płynu. Należy również przeprowadzić ocenę funkcji wątroby.

Reakcje niepożądane

W analizie uogólnionej reakcji niepożądanych obserwowanych w badaniach fazy III przy stosowaniu abirateronu z częstością ≥ 10 % występowały obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze oraz infekcje dróg moczowych, podniesienie poziomów alaninotransferazy i/lub asparaginianotransferazy. Inne istotne reakcje niepożądane obejmują zaburzenia serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczny alweolit.

Abirateron może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię oraz zatrzymanie płynu będące wynikiem jego mechanizmu działania. W trakcie badań klinicznych oczekiwane reakcje niepożądane związane z działaniem mineralokortykoidowym występowały częściej u pacjentów przyjmujących lek niż u pacjentów otrzymujących placebo: hipokaliemia – 18 % kontra 8 %, nadciśnienie tętnicze – 22 % kontra 16 % oraz zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) – 23 % kontra 17 % odpowiednio. U pacjentów otrzymujących leczenie preparatem hipokaliemia stopnia 3 i 4 według skali toksyczności reakcji niepożądanych CTCAE (wersja 4.0) występowała odpowiednio u 6 % i 2 % pacjentów, nadciśnienie tętnicze – odpowiednio u 8 % i 5 % pacjentów, zatrzymanie płynu (obrzęk obwodowy) – odpowiednio u 1 % i 1 % pacjentów. Reakcje mineralokortykoidowe można zazwyczaj skutecznie korygować za pomocą leczenia farmakologicznego. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W trakcie badań u pacjentów z przerzutowym rakiem prostaty, którzy stosowali analog LH-RH lub u których wykonano orchiectomię, Teronred stosowano w dawce 1000 mg dziennie w połączeniu z prednizonem lub prednizolonem w niskich dawkach (10 mg na dobę).

Reakcje niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym przedstawiono w poniższej tabeli według kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10 000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznane (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy według częstości reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela

* Niewydolność serca obejmuje również niewydolność serca zastawną, dysfunkcję lewej komory oraz zmniejszenie frakcji wyrzutowej.

** Złamania obejmują wszystkie typy złamań, z wyjątkiem złamań patologicznych.

a Dane z doniesień spontanicznych okresu postmarketingowego.

b Podwyższenie poziomów alaninotransaminazy i/lub asparginianotransaminazy oraz dysfunkcja wątroby.

Efekty niepożądane stopnia 3 wg skali CTCAE (wersja 4.0) obserwowane u pacjentów przyjmujących lek: hipokaliemia (5%); infekcje dróg moczowych (2%); podwyższenie poziomów ALT i/lub AST (4%); nadciśnienie tętnicze (6%); złamania (2%); obrzęk obwodowy (1%); niewydolność serca (1%); migotanie przedsionków (1%). Efekty niepożądane stopnia 3 wg skali CTCAE (wersja 4.0), takie jak hipertriglicerydemia i dławica piersiowa, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Efekty niepożądane stopnia 4 wg skali CTCAE (wersja 4.0), takie jak infekcje dróg moczowych, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy i/lub asparginianotransaminazy, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów.

Opis wybranych efektów niepożądanych.

Efekty niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Badania fazy III wykluczały pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, klinicznie istotnymi chorobami serca, takimi jak zawał mięśnia sercowego, zakrzepica tętnicza w ciągu ostatnich 6 miesięcy, ciężka lub niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca w klasie funkcjonalnej II–IV według skali NYHA (badanie z udziałem pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią) lub niewydolność serca w klasie funkcjonalnej II–IV (badanie z udziałem pacjentów, u których chemioterapia nie była wskazana), oraz z frakcją wyrzutową lewej komory < 50%. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach (zarówno przyjmujący abirateron, jak i otrzymujący placebo) równocześnie otrzymywali terapię deprywacji androgenów, głównie za pomocą analogów LH-RH, co wiązało się z występowaniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i nagłej śmierci sercowej. Częstość efektów niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w trakcie badań fazy III u pacjentów przyjmujących abirateron i u pacjentów przyjmujących placebo była następująca: migotanie przedsionków – 2,6% vs. 2,0%, tachykardia – 1,9% vs. 1,0%, dławica piersiowa – 1,7% vs. 0,8%, niewydolność serca – 0,7% vs. 0,2%, arytmia – 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoksyczność.

Zgłaszano przypadki hepatotoksyczności z podwyższeniem poziomu ALT, AST oraz bilirubiny całkowitej u pacjentów przyjmujących acetian abirateronu. Badania kliniczne fazy III wykazały, że hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (podwyższenie AST i ALT powyżej 5-krotnej górnej granicy normy oraz bilirubiny powyżej 1,5-krotnej górnej granicy normy) występowała u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, zazwyczaj w pierwszych 3 miesiącach terapii. W trakcie badań klinicznych hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 obserwowano u 8,4% pacjentów przyjmujących lek. U 10 pacjentów przyjmujących lek terapię przerwano z powodu hepatotoksyczności; u 2 pacjentów wystąpiła hepatotoksyczność stopnia 2, u 6 pacjentów – stopnia 3, a u 2 pacjentów – stopnia 4, bez śmiertelnych skutków. W badaniach klinicznych zaburzenia funkcji wątroby występowały częściej u pacjentów z podwyższonym poziomem ALT i AST przed rozpoczęciem leczenia niż u pacjentów z normalnymi wartościami ALT i AST przed rozpoczęciem terapii. W przypadku podwyższenia ALT lub AST powyżej 5-krotnej górnej granicy normy lub podwyższenia całkowitego poziomu bilirubiny powyżej 3-krotnej górnej granicy normy leczenie abirateronem było wstrzymywane lub kończone. W dwóch przypadkach wystąpił istotny wzrost wyników badań funkcji wątroby. U tych pacjentów z normalną funkcją wątroby przed leczeniem podczas terapii doszło do wzrostu poziomu ALT lub AST o 15–40-krotność w stosunku do górnej granicy normy oraz wzrostu poziomu bilirubiny o 2–6-krotność w stosunku do górnej granicy normy.

Po zakończeniu leczenia u obu pacjentów normalizowały się parametry funkcji wątroby; u jednego pacjenta ponownie włączono leczenie abirateronem bez ponownego wzrostu enzymów wątrobowych. W trakcie badania toksyczność stopnia 3–4 z podwyższeniem poziomu ALT lub AST obserwowano u 35 (6,5%) pacjentów przyjmujących acetian abirateronu. Wzrost poziomu aminotransferaz został skorygowany u wszystkich, z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi rozsianymi przerzutami do wątroby oraz 1 z podwyższeniem AST około 3 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leku). Zgłaszano przerwanie leczenia z powodu podwyższenia ALT i AST lub zaburzeń funkcji wątroby u 1,1% pacjentów przyjmujących acetian abirateronu oraz u 0,6% pacjentów przyjmujących placebo. Śmiertelnych skutków nie odnotowano.

W badaniach klinicznych ryzyko rozwoju hepatotoksyczności zmniejszono poprzez wykluczenie pacjentów z zapaleniem wątroby lub istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Z badania wykluczono pacjentów z podstawowymi wartościami ALT i AST przekraczającymi 2,5-krotnie górną granicę normy, bilirubiną > 1,5-krotnie wyższą od górnej granicy normy, z aktywnym lub symptomatycznym wirusowym zapaleniem wątroby, przewlekłą chorobą wątroby, a także pacjentów z wodobrzuszem lub krwawieniem przewodu pokarmowego spowodowanym niewydolnością wątroby. Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z podstawowym poziomem ALT i AST przekraczającym 2,5-krotność górnej granicy normy w przypadku braku przerzutów do wątroby oraz przekraczającym 5-krotność górnej granicy normy w przypadku obecności przerzutów do wątroby. W przypadku wystąpienia u pacjentów odchyleń wyników badań funkcji wątroby w trakcie badań leczenie było wstrzymywane i odtwarzane dopiero po powrocie enzymów wątrobowych do poziomu wyjściowego. Pacjentom, u których ALT lub AST wzrosło powyżej 20-krotnej górnej granicy normy, nie wznawiano leczenia. Bezpieczeństwo ponownego włączenia leczenia u tych pacjentów nie zostało ustalone. Mechanizm hepatotoksyczności nie został poznany.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

120 tabletek w pojemniku z polietylenu wysokiej gęstości z pokrywką odporną na otwarcie przez dzieci. Do wnętrza pojemnika włożono torebkę z adsorbentem tlenu z ostrzeżeniem. 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji.

Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Działka nr R1-R9, Faza III, VSSE3, Duvvada, Dystrykt Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, Indie.

O niepożądanych działaniach lub braku skuteczności leku można zgłaszać telefonicznie (24 godz. na dobę):

+380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39; a także na adres e-mail: [email protected]