Teroredd

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TERO RED (TERONRED)

Composición:

principio activo: acetato de abiraterona;

1 tableta contiene acetato de abiraterona 250 mg;

excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; povidona; laurilsulfato sódico; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento filmogénico Opadry White OY-58900 (composición del recubrimiento filmogénico: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas biconvexas, de forma ovalada, recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, con la inscripción «358» en un lado y el logotipo de la empresa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes utilizados en terapia hormonal. Antagonistas hormonales y agentes similares. Otros antagonistas hormonales y agentes similares. Abiraterona. Código ATC L02BX03.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El acetato de abiraterona se metaboliza in vivo en abiraterona, que es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos. En particular, la abiraterona inhibe selectivamente la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). Esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, en la corteza suprarrenal y en el tumor prostático. La CYP17 cataliza la transformación del pregnenolona y de la progesterona en precursores de testosterona, deshidroepiandrosterona (DHEA) y androstendiona, respectivamente, mediante la hidroxilación en el carbono 17α y la escisión del enlace C17,20. La inhibición de CYP17 también provoca un aumento en la producción de mineralocorticoides por las glándulas suprarrenales (ver sección «Precauciones de uso»).

El cáncer de próstata sensible a andrógenos responde a tratamientos que reducen los niveles de andrógenos. Sin embargo, las terapias dirigidas a disminuir los niveles de andrógenos, como el uso de agonistas de la hormona luteinizante-releasing (LHRH) o la realización de orquiectomía, reducen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan la producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales o por el tejido tumoral. El tratamiento con acetato de abiraterona reduce los niveles séricos de testosterona a niveles indetectables cuando se administra conjuntamente con agonistas de LHRH (o tras orquiectomía).

Farmacodinámica.

El medicamento reduce los niveles séricos de testosterona y de otros andrógenos más intensamente que los agonistas de LHRH o la orquiectomía. Esto se debe a la inhibición selectiva de CYP17, enzima esencial para la biosíntesis de andrógenos. El antígeno prostático específico (PSA) es un marcador biológico en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico de fase III realizado en pacientes con progresión de la enfermedad tras quimioterapia con taxanos, se observó una reducción del nivel de PSA en al menos un 50 % respecto al valor inicial en el 38 % de los pacientes tratados con acetato de abiraterona, frente al 10 % en los pacientes que recibieron placebo.

Farmacocinética.

La farmacocinética del abiraterona y del acetato de abiraterona se ha estudiado en voluntarios sanos, en pacientes con cáncer de próstata metastásico y en pacientes sin cáncer que presentaban insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se metaboliza rápidamente in vivo en abiraterona, que es el inhibidor de la biosíntesis de andrógenos.

Absorción.

Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, la concentración máxima en plasma se alcanza a las 2 horas.

La administración de acetato de abiraterona junto con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, provoca un aumento de hasta 10 veces en el AUC y casi 17 veces en la Cmax de abiraterona, en relación con la exposición sistémica media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de la comida. Por lo tanto, la ingestión del medicamento junto con alimentos podría provocar variaciones en la exposición sistémica del fármaco. Por consiguiente, el medicamento no debe tomarse con alimentos, sino al menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Las tabletas deben tragarse enteras y con suficiente cantidad de líquido (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución.

La unión del abiraterona marcado con 14C a las proteínas plasmáticas humanas es del 99,8 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 5630 L, lo que indica que la abiraterona se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos.

Biotransformación.

Tras la administración oral de acetato de abiraterona marcado con 14C en forma de cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que posteriormente sufre reacciones de sulfatación, hidroxilación y oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte del fármaco radiactivo circulante (aproximadamente el 92 %) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales —el sulfato de abiraterona y el N-óxido del sulfato de abiraterona— representan aproximadamente el 43 % de la radiactividad total cada uno.

Eliminación.

El período medio de eliminación del abiraterona en plasma es de aproximadamente 15 horas, según datos obtenidos en voluntarios sanos. Tras la administración oral de 1000 mg de acetato de abiraterona marcado con 14C, aproximadamente el 88 % de la dosis radiactiva se excreta por heces y aproximadamente el 5 % por orina. Los principales compuestos presentes en las heces son el acetato de abiraterona sin cambios y la abiraterona (aproximadamente el 55 % y el 22 % de la dosis administrada, respectivamente).

Pacientes con insuficiencia hepática.

La farmacocinética del acetato de abiraterona se evaluó en pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática leve o moderada (clase A y B según Child-Pugh, respectivamente) y en un grupo control de voluntarios sanos. La exposición sistémica al abiraterona tras una dosis oral única de 1000 mg aumentó aproximadamente en un 11 % y un 260 % en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente. El período medio de eliminación del abiraterona se prolongó hasta aproximadamente 18 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve y hasta aproximadamente 19 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

En otro estudio, se evaluó la farmacocinética del abiraterona en pacientes (n = 8) con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh) y en 8 voluntarios sanos con función hepática normal. En comparación con los voluntarios sanos, en los pacientes con insuficiencia hepática grave, la exposición sistémica (AUC) del abiraterona aumentó en un 600 % y la fracción de fármaco libre no unido aumentó en un 80 %.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Debe administrarse el medicamento con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, y únicamente si los beneficios del tratamiento superan los riesgos potenciales (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»). El acetato de abiraterona no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Los pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento pueden requerir la interrupción del tratamiento y el ajuste de la dosis (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal.

La farmacocinética del acetato de abiraterona se comparó en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis continua y en un grupo control de pacientes con función renal normal. La exposición sistémica al abiraterona tras una dosis oral única de 1000 mg no aumentó en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal en hemodiálisis. No es necesario reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal grave. Sin embargo, debe administrarse el medicamento con precaución en pacientes con cáncer de próstata y con insuficiencia renal grave, ya que no existen datos clínicos sobre el uso de acetato de abiraterona en este grupo de pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Theronred está indicado para su uso en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de:

• cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CRPC-M) con evolución asintomática o leve en hombres adultos tras respuesta insuficiente a la terapia de privación androgénica, y para quienes la quimioterapia no está clínicamente indicada;
• cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CRPC-M) en hombres adultos cuya enfermedad progrese durante o después de una quimioterapia previa con docetaxel.

Contraindicaciones.

• hipersensibilidad al principio activo o a cualquier excipiente;
• embarazo y edad fértil en mujeres;
• insuficiencia hepática grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
• Theronred en combinación con prednisona o prednisolona está contraindicado junto con Ra-223.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de los alimentos sobre el acetato de abiraterona.

La administración de Theronred con alimentos aumenta significativamente la absorción del acetato de abiraterona. La eficacia y seguridad del medicamento administrado con alimentos no han sido establecidas; por lo tanto, este medicamento no debe administrarse junto con alimentos (véanse las secciones «Vía de administración y dosis» y «Farmacocinética»).

Interacción con otros medicamentos.

En un estudio de interacción farmacocinética realizado con voluntarios sanos que previamente recibieron rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, a una dosis de 600 mg/día durante 6 días, seguido de una dosis única de acetato de abiraterona de 1000 mg, el área bajo la curva (AUC) media de abiraterona en plasma se redujo en un 55 %.

Debe evitarse el uso de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) durante el tratamiento con Theronred, salvo que no exista una alternativa terapéutica adecuada.

En un estudio clínico independiente con voluntarios sanos, la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de abiraterona.

Efecto sobre otros medicamentos.

Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP2C8, responsables del metabolismo de diversos fármacos. En un estudio sobre la influencia del acetato de abiraterona (con prednisona) sobre una dosis única de dextrometorfano, sustrato del CYP2D6, la exposición sistémica (AUC) del dextrometorfano aumentó aproximadamente 2,9 veces. El valor de AUC24 del dextrorfan, metabolito activo del dextrometorfano, aumentó aproximadamente un 33 %.

Se recomienda precaución al administrar Theronred junto con medicamentos que son activados o metabolizados por CYP2D6, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis del fármaco metabolizado por CYP2D6 que tenga un índice terapéutico estrecho. Entre estos medicamentos se incluyen metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona, flecainida, codeína, oxicodona y tramadol (los tres últimos requieren CYP2D6 para formar metabolitos analgésicos activos).

En un estudio de interacción farmacológica con CYP2C8 realizado con voluntarios sanos, la administración conjunta de pioglitazona con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona aumentó la AUC de pioglitazona en un 46 %, mientras que la AUC de cada uno de sus metabolitos activos, M-III y M-IV, disminuyó en un 10 %. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad relacionada con la administración concomitante de sustratos de CYP2C8 con índice terapéutico estrecho. Ejemplos de medicamentos metabolizados por CYP2C8 son pioglitazona y repaglinida (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los principales metabolitos de abiraterona —sulfato de abiraterona y N-óxido de sulfato de abiraterona— demostraron in vitro inhibición del transportador OATP1B1. Como consecuencia, esto podría provocar un aumento en las concentraciones de medicamentos eliminados mediante OATP1B1. No existen datos clínicos que confirmen interacciones dependientes de transportadores.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT.

Dado que la terapia de privación androgénica puede provocar prolongación del intervalo QT, debe tenerse precaución al administrar Theronred junto con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT o que puedan causar taquicardia ventricular del tipo torsades de pointes, como antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, fármacos antipsicóticos, entre otros (véase la sección «Precauciones de uso»).

Uso con espironolactona.

La espironolactona se une a los receptores de andrógenos, lo que puede provocar un aumento en los niveles del antígeno prostático específico (PSA). No se recomienda su uso concomitante con Theronred.

Características de uso.

Hipertensión arterial, hipokalemia, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca debida al exceso de mineralocorticoides.

Therondred puede causar hipertensión arterial, hipokalemia y retención de líquidos (véase la sección «Reacciones adversas») como resultado del aumento de los niveles de mineralocorticoides debido a la inhibición de CYP17. La administración concomitante de corticosteroides suprime la actividad de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), lo que reduce la frecuencia y la gravedad de estos efectos adversos. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento en pacientes en los que la exacerbación de la enfermedad de base pueda manifestarse como hipertensión arterial, hipokalemia (especialmente durante el tratamiento con glicósidos cardíacos) o retención de líquidos, por ejemplo, en casos de insuficiencia cardíaca, angina inestable o grave, infarto de miocardio reciente o arritmias ventriculares, así como en pacientes con insuficiencia renal grave.

Therondred debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares. En los estudios clínicos de fase 3 con el medicamento se excluyeron pacientes con hipertensión no controlada, enfermedades cardíacas clínicamente significativas, como infarto de miocardio o trombosis arterial en los últimos 6 meses, angina inestable o grave, insuficiencia cardíaca de clase funcional III o IV según la clasificación de la NYHA (Asociación Cardiológica de Nueva York) (estudios en pacientes previamente tratados con quimioterapia), o insuficiencia cardíaca de clase funcional II a IV (estudios en pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en quienes la quimioterapia no estaba clínicamente indicada), así como pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %. En los estudios con pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en quienes la quimioterapia no estaba clínicamente indicada, se excluyeron pacientes con fibrilación auricular y otras arritmias cardíacas que requirieran intervención médica. No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % o insuficiencia cardíaca de clase funcional III o IV según la NYHA (estudios en pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de clase funcional II a IV (estudios en pacientes con cáncer de próstata recién diagnosticado o en quienes la quimioterapia no estaba clínicamente indicada) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca, hipertensión no controlada o cardiopatía isquémica en anamnesis), se debe evaluar la función cardíaca (por ejemplo, mediante ecocardiografía). Debe tratarse la insuficiencia cardíaca y optimizarse la función cardíaca antes de iniciar la terapia con Therondred. Es necesario controlar la hipertensión arterial, la hipokalemia y la retención de líquidos. Durante el tratamiento, se debe medir la presión arterial, los niveles de potasio, la retención de líquidos (aumento de peso corporal, edema periférico) y otros signos de insuficiencia cardíaca cada 2 semanas durante los primeros 3 meses y posteriormente cada mes. Las alteraciones deben corregirse. En pacientes que desarrollaron hipokalemia durante el tratamiento con Therondred, se observó prolongación del intervalo QT. En caso de alteraciones clínicamente significativas de la función cardíaca, se debe iniciar terapia adecuada y, si es necesario, considerar la conveniencia de suspender el tratamiento con el medicamento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática.

Durante los estudios clínicos se han notificado casos de elevación marcada de las enzimas hepáticas, que requirieron la interrupción del tratamiento o el ajuste de la dosis del medicamento (véase la sección «Reacciones adversas»). Se deben controlar los niveles séricos de transaminasas antes de iniciar Therondred, cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente mensualmente. En caso de aparición de síntomas clínicos o signos que sugieran hepatotoxicidad, se debe determinar inmediatamente el nivel de transaminasas séricas. Si los niveles de transaminasas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST]) superan más de 5 veces el límite superior normal, el tratamiento con Therondred debe suspenderse inmediatamente y se debe realizar una evaluación cuidadosa de la función hepática. La reanudación del tratamiento con una dosis reducida de Therondred solo es posible si la función hepática se normaliza hasta los niveles basales (véase la sección «Posología y forma de administración»).

En caso de hepatotoxicidad grave (niveles de ALT o AST 20 veces superiores al límite superior normal), el medicamento debe suspenderse y debe evitarse en el futuro el uso de abiraterona.

Los pacientes con hepatitis viral en fase activa no participaron en los estudios clínicos, por lo que no existen datos sobre el uso de acetato de abiraterona en esta población.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de dosis múltiples de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C según la escala de Child-Pugh). El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada y solo si los beneficios superan claramente los riesgos potenciales (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»). No se debe administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Farmacocinética»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado raramente casos de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos de ellos con desenlace fatal (véase la sección «Reacciones adversas»).

Suspensión de corticosteroides y situaciones de estrés.

Tras la suspensión de prednisona o prednisolona, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de insuficiencia suprarrenal. Si se continúa el tratamiento con Therondred tras la suspensión de corticosteroides, debe monitorearse al paciente en busca de exceso de mineralocorticoides.

Si un paciente experimenta una situación de estrés grave, puede requerir dosis aumentadas de prednisona o prednisolona durante y después de la situación de estrés.

Densidad ósea.

En hombres con cáncer de próstata metastásico (cáncer de próstata resistente a la castración), puede producirse una disminución de la densidad ósea. El uso de Therondred en combinación con glucocorticoides puede agravar este efecto.

Uso previo de ketoconazol.

Se puede esperar una menor sensibilidad a Therondred en pacientes que previamente hayan recibido ketoconazol.

Hiperglucemia.

El uso de corticosteroides puede aumentar la hiperglucemia, por lo que los pacientes con diabetes deben medir frecuentemente sus niveles de glucosa en sangre.

Hipoglucemia.

Se han notificado casos de hipoglucemia con el uso del medicamento junto con prednisona/prednisolona en pacientes con riesgo de diabetes que recibían pioglitazona o repaglinida (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»); por lo tanto, debe controlarse el nivel de glucosa en sangre en pacientes con diabetes.

Uso con quimioterapia.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de Therondred con quimioterapia citotóxica.

Intolerancia a excipientes.

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar Therondred. El medicamento contiene más de 1,18 mmol (o 27 mg) de sodio por dosis de 4 tabletas, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con contenido controlado de sodio.

Riesgos potenciales.

En hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, incluidos aquellos en tratamiento con Therondred, pueden presentarse anemia y disfunción sexual.

Efecto sobre el sistema músculo-esquelético.

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis en pacientes que recibieron Therondred. Estos eventos ocurren principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento y desaparecen tras la suspensión del medicamento. Debe tenerse precaución al administrar Therondred concomitantemente con medicamentos asociados con el desarrollo de miopatía o rabdomiólisis.

Interacción con otros medicamentos.

Debe evitarse la administración concomitante de Therondred con inductores potentes de CYP3A4 debido al riesgo de reducción del efecto sistémico de abiraterona, salvo que no exista una alternativa terapéutica (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Combinación de abiraterona y prednisona/prednisolona con Ra-223.

El tratamiento con abiraterona y prednisona/prednisolona en combinación con Ra-223 está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones») debido al mayor riesgo de fracturas y a la tendencia a una mayor mortalidad observada en pacientes con cáncer de próstata asintomático o con síntomas leves en estudios clínicos.

No se recomienda iniciar el tratamiento con Ra-223 antes de 5 días tras la última dosis de Therondred en combinación con prednisona/prednisolona.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil.

No existen datos sobre el uso del medicamento durante el embarazo. Este medicamento está contraindicado en mujeres que puedan quedar embarazadas.

Anticoncepción en hombres y mujeres.

No existen datos sobre la presencia de abiraterona o sus metabolitos en el semen. Se debe usar preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada. Si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe usar preservativo junto con otro método anticonceptivo eficaz. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Embarazo.

Therondred no está indicado para su uso en mujeres. El acetato de abiraterona está contraindicado en mujeres embarazadas y en aquellas que puedan quedar embarazadas.

Lactancia.

Therondred no se administra a mujeres.

Fertilidad.

Abiraterona afectó la fertilidad en estudios en animales, pero este efecto fue reversible.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Therondred no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe tomarse en ayunas (al menos 2 horas después de la comida, y además se debe evitar la ingesta de alimentos durante 1 hora después de la administración del medicamento). La tableta debe tomarse entera, sin masticar ni triturar. Se recomienda tomarla con agua.

Dosificación.

La dosis recomendada es de 1000 mg (4 tabletas de 250 mg) como dosis única diaria. El medicamento no debe tomarse con alimentos. La administración del medicamento junto con alimentos aumenta el efecto sistémico del abiraterona.

Dosis de prednisona y prednisolona.

La dosis recomendada de prednisona o prednisolona para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en combinación con el medicamento Teronred es de 10 mg por día.

A los pacientes que no se hayan sometido a castración quirúrgica se les debe continuar con castración médica mediante un análogo del LH-RH durante todo el tratamiento con Teronred.

Antes de iniciar el tratamiento con abiraterona, se debe realizar un control de los niveles séricos de transaminasas, y posteriormente controlarlos cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y luego mensualmente. Mensualmente se debe controlar la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos. Los pacientes con alto riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva deben ser controlados cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y luego mensualmente (ver sección «Precauciones de uso»).

En pacientes con antecedentes de hipokalemia o en quienes se desarrolle hipokalemia durante el tratamiento con Teronred, se debe mantener el nivel de potasio ≥ 4,0 mM.

En pacientes que desarrollen toxicidad ≥ grado 3, incluyendo hipertensión arterial, hipokalemia, edema y otras reacciones tóxicas no mineralocorticoides, se debe suspender el tratamiento y tomar las medidas terapéuticas adecuadas. El tratamiento con Teronred puede reiniciarse solo después de que los síntomas de toxicidad hayan disminuido al grado 1 o hayan desaparecido.

En caso de olvido de la dosis diaria tanto de Teronred como de prednisona o prednisolona, el tratamiento debe reiniciarse al día siguiente, administrando la dosis diaria habitual.

Hepatotoxicidad.

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente hasta la normalización de la función hepática en pacientes que desarrollen hepatotoxicidad durante el tratamiento (niveles de ALT o AST superiores a cinco veces el límite superior normal) (ver sección «Precauciones de uso»). La reanudación del tratamiento es posible tras la normalización de la función hepática y de las pruebas hepáticas, comenzando con una dosis reducida del medicamento: 500 mg (2 tabletas) una vez al día. En estos pacientes se debe realizar control de transaminasas séricas durante los primeros tres meses de tratamiento y mensualmente posteriormente. Si reaparecen signos de hepatotoxicidad con la dosis reducida de 500 mg al día, el tratamiento debe suspenderse.

Si un paciente desarrolla hepatotoxicidad grave durante el tratamiento (niveles de ALT o AST superiores a 20 veces el límite superior normal), el tratamiento con abiraterona debe interrumpirse definitivamente y no debe reiniciarse.

Insuficiencia hepática.

En pacientes con insuficiencia hepática grado A según la clasificación de Child-Pugh, no se requiere ajuste de dosis.

Se ha demostrado que la insuficiencia hepática moderada (grado B según la escala de Child-Pugh) aumenta cuatro veces el efecto sistémico de abiraterona administrada por vía oral a una dosis de 1000 mg una vez al día. No existen datos sobre la seguridad clínica y la eficacia del uso de dosis múltiples de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (grados B o C según la escala de Child-Pugh). No puede predecirse un ajuste de dosis. Se debe evaluar cuidadosamente la posibilidad de utilizar Teronred en pacientes con insuficiencia hepática moderada: el beneficio del tratamiento debe superar claramente el riesgo potencial. Teronred no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal no requieren ajuste de la dosis de abiraterona. No existe experiencia clínica en el uso del medicamento en pacientes con cáncer de próstata y con insuficiencia renal grave. Se debe tener precaución al administrar abiraterona a esta categoría de pacientes.

Pacientes pediátricos.

El medicamento Teronred no está indicado para su uso en niños.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis de Teronred es limitada. No existe antídoto específico. Por lo tanto, en caso de sobredosis, se debe suspender la administración del medicamento y se debe iniciar tratamiento sintomático, así como monitoreo de arritmias, hipokalemia y síntomas de retención de líquidos. También se debe evaluar la función hepática.

Reacciones adversas

En el análisis agregado de reacciones adversas observadas durante los estudios de Fase 3 con abiraterona, las que se presentaron con una frecuencia ≥ 10 % fueron edema periférico, hipocaliemia, hipertensión arterial e infecciones del tracto urinario, así como aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa. Otras reacciones adversas importantes incluyen trastornos cardíacos, hepatotoxicidad, fracturas óseas y alveolitis alérgica.

Abiraterona puede provocar hipertensión arterial, hipocaliemia y retención de líquidos, como consecuencia de su mecanismo de acción. Durante los estudios clínicos, las reacciones adversas mineralcorticoideas esperadas se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron el medicamento en comparación con aquellos que recibieron placebo: hipocaliemia (18 % frente a 8 %), hipertensión (22 % frente a 16 %) y retención de líquidos (edema periférico) (23 % frente a 17 %), respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento con el fármaco, la hipocaliemia de grado 3 y 4 según la escala de toxicidad de reacciones adversas CTCAE (versión 4.0) se observó en un 6 % y 2 % de los pacientes, respectivamente; hipertensión arterial en un 8 % y 5 %, respectivamente; y retención de líquidos (edema periférico) en un 1 % y 1 %, respectivamente. Las reacciones mineralcorticoideas generalmente pueden corregirse satisfactoriamente mediante tratamiento medicamentoso. La administración concomitante de corticosteroides reduce la frecuencia y la gravedad de estas reacciones adversas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Durante los estudios en pacientes con cáncer de próstata metastásico que recibían análogos de la LH-RH o que habían sido sometidos a orquiectomía, Theronred se administró a una dosis de 1000 mg una vez al día en combinación con prednisona o prednisolona en dosis bajas (10 mg al día).

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y durante el período poscomercialización se enumeran en la tabla siguiente según las categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); y desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla

* La insuficiencia cardíaca también incluye insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de eyección.

** Las fracturas incluyen todos los tipos de fracturas, excepto las fracturas patológicas.

a Notificaciones espontáneas del período poscomercialización.

b Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa y disfunción hepática.

Reacciones adversas de grado 3 según la escala CTCAE (versión 4.0) observadas en pacientes que recibieron el medicamento: hipocaliemia (5 %); infecciones del tracto urinario (2 %); aumento de los niveles de ALT y/o AST (4 %); hipertensión arterial (6 %); fracturas (2 %); edema periférico (1 %), insuficiencia cardíaca (1 %), fibrilación auricular (1 %). Reacciones adversas de grado 3 según la escala CTCAE (versión 4.0), tales como hipertigliceridemia y angina de pecho, se observaron en menos del 1 % de los pacientes. Reacciones adversas de grado 4 según la escala CTCAE (versión 4.0), tales como infecciones del tracto urinario, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa, hipocaliemia, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular y fracturas, se observaron en menos del 1 % de los pacientes.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reacciones adversas cardiovasculares.

Los estudios de fase III excluyeron a pacientes con hipertensión arterial no controlada y enfermedades cardíacas clínicamente significativas, tales como infarto de miocardio, trombosis arterial en los últimos 6 meses, angina de pecho grave o inestable, insuficiencia cardíaca de clase funcional II a IV según la clasificación NYHA (estudio con pacientes previamente tratados con quimioterapia) o insuficiencia cardíaca de clase funcional II a IV (estudio con pacientes no candidatos a quimioterapia), así como pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 %. Todos los pacientes incluidos en los estudios (tanto los que recibieron abiraterona como los que recibieron placebo) recibieron simultáneamente terapia deprivante de andrógenos, principalmente mediante análogos de la LH-RH, lo cual se ha asociado con el desarrollo de diabetes mellitus, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte súbita cardíaca. La frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares durante los estudios de fase III en pacientes que recibieron abiraterona y en aquellos que recibieron placebo fue la siguiente: fibrilación auricular – 2,6 % frente a 2,0 %, taquicardia – 1,9 % frente a 1,0 %, angina de pecho – 1,7 % frente a 0,8 %, insuficiencia cardíaca – 0,7 % frente a 0,2 %, arritmia – 0,7 % frente a 0,5 %.

Hepatotoxicidad.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad con aumento de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes que recibieron acetato de abiraterona. Los estudios clínicos de fase III mostraron que la hepatotoxicidad de grados 3 y 4 (aumento de AST y ALT más de 5 veces el límite superior normal y bilirrubina más de 1,5 veces el límite superior normal) se observó en aproximadamente el 6 % de los pacientes tratados con abiraterona, generalmente durante los primeros 3 meses de tratamiento. En los estudios clínicos, la hepatotoxicidad de grados 3 o 4 se observó en el 8,4 % de los pacientes que recibieron el medicamento. En 10 pacientes que recibieron el medicamento, el tratamiento fue interrumpido debido a hepatotoxicidad; de ellos, 2 pacientes tenían hepatotoxicidad de grado 2, 6 pacientes tenían hepatotoxicidad de grado 3 y 2 pacientes tenían hepatotoxicidad de grado 4 sin consecuencias fatales. En los estudios clínicos, las alteraciones de la función hepática se observaron con mayor frecuencia en pacientes con niveles elevados de ALT y AST antes del inicio del tratamiento, en comparación con pacientes con valores normales de ALT y AST antes del tratamiento. El tratamiento con abiraterona se suspendía o interrumpía ante un aumento de ALT o AST más de 5 veces el límite superior normal, o un aumento de la bilirrubina total más de 3 veces el límite superior normal.

En dos casos se produjo un aumento significativo de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas. En estos pacientes, con función hepática normal antes del tratamiento, se observó un aumento de ALT o AST durante el tratamiento de 15 a 40 veces el límite superior normal y un aumento de la bilirrubina total de 2 a 6 veces el límite superior normal.

Tras la interrupción del tratamiento, ambos pacientes normalizaron sus parámetros de función hepática; a uno de ellos se le reinició el tratamiento con abiraterona sin recurrencia del aumento de enzimas hepáticas. En el estudio, la toxicidad de grados 3-4 con aumento de ALT o AST se observó en 35 (6,5 %) pacientes que recibieron acetato de abiraterona. El aumento de aminotransferasas se corrigió en todos los casos excepto en 3 pacientes (2 con nuevas metástasis hepáticas múltiples y 1 con aumento de AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis del fármaco). Se notificó la interrupción del tratamiento por aumento de ALT y AST o alteración de la función hepática en el 1,1 % de los pacientes que recibieron acetato de abiraterona y en el 0,6 % de los que recibieron placebo. No se registraron casos fatales.

En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad se redujo excluyendo pacientes con hepatitis o alteraciones significativas de la función hepática antes del inicio del tratamiento. Se excluyeron pacientes con valores basales de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal, bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal, hepatitis viral activa o sintomática, enfermedad hepática crónica, así como pacientes con ascitis o hemorragia gastrointestinal debida a disfunción hepática. También se excluyeron pacientes de los estudios clínicos con niveles basales de ALT y AST superiores a 2,5 veces el límite superior normal en ausencia de metástasis hepáticas y superiores a 5 veces el límite superior normal en presencia de metástasis hepáticas. Si durante los estudios los pacientes presentaban alteraciones en las pruebas de función hepática, el tratamiento se interrumpía y solo se reiniciaba tras la normalización de las enzimas hepáticas a niveles basales. No se reinició el tratamiento en pacientes cuyos niveles de ALT o AST aumentaron más de 20 veces el límite superior normal. No se ha establecido la seguridad de la reiniciación del tratamiento en estos pacientes. El mecanismo de la hepatotoxicidad no ha sido estudiado.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

120 comprimidos en un recipiente de polietileno de alta densidad con tapa a prueba de niños. Dentro del recipiente se incluye una bolsa con absorbente de oxígeno y una advertencia. 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., FTO-7.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Unidad No. R1-R9, Fase III, VSE3, Duvvada, Distrito de Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India.

Puede notificar una reacción adversa o la falta de eficacia del medicamento llamando a los siguientes números (disponible las 24 horas):

+380 44 207 51 97 o +380 50 414 39 39; o bien, enviar un correo electrónico a: [email protected]