Teroredd

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TERONRED (TERONRED)

Composizione:

principio attivo: abiraterone acetato;

1 compressa contiene 250 mg di abiraterone acetato;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio croscarmellosa; povidone; sodio laurilsolfato; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato; rivestimento filmogeno Opadry White OY-58900 (composizione del rivestimento filmogeno: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse biconvesse, di forma ovale, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «358» su un lato e il logo della società sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Agenti utilizzati nella terapia ormonale. Antagonisti ormonali e agenti analoghi. Altri antagonisti ormonali e agenti simili. Abiraterone. Codice ATC L02B X03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'acetato di abiraterone in vivo si metabolizza in abiraterone, che è un inibitore della biosintesi degli androgeni. In particolare, l'abiraterone inibisce selettivamente l'enzima 17α-idrossilasi/C17,20-liasi (CYP17). Questo enzima è necessario per la biosintesi degli androgeni nei tessuti dei testicoli, delle ghiandole surrenali e nel tumore della prostata. Il CYP17 catalizza la trasformazione del pregnenolone e della progesterone nei precursori della testosterone, deidroepiandrosterone (DHEA) e androstenedione, rispettivamente, mediante idrossilazione 17α e scissione del legame C17,20. L'inibizione del CYP17 determina anche un aumento della produzione di mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Il carcinoma della prostata sensibile agli androgeni risponde a trattamenti che riducono i livelli di androgeni. Tuttavia, le terapie dirette a ridurre i livelli di androgeni, come l'uso di agonisti dell'ormone luteinizzante-rilascio di ormone (LHRH) o l'orchidectomia, riducono la produzione di androgeni nei testicoli, ma non influiscono sulla produzione di androgeni da parte delle ghiandole surrenali o del tessuto tumorale. Il trattamento con acetato di abiraterone riduce i livelli plasmatici di testosterone a valori non rilevabili, in associazione con agonisti dell'LHRH (o dopo orchidectomia).

Farmacodinamica.

Il medicinale riduce i livelli plasmatici di testosterone e di altri androgeni più efficacemente rispetto agli agonisti dell'LHRH o all'orchidectomia. Questo effetto è dovuto all'inibizione selettiva del CYP17, enzima essenziale per la biosintesi degli androgeni. L'antigene specifico della prostata (PSA) è un marcatore biologico nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. In uno studio clinico di fase III condotto su pazienti dopo fallimento della chemioterapia con taxani, una riduzione del livello di PSA ≥ 50% rispetto al valore iniziale è stata osservata nel 38% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone rispetto al 10% dei pazienti trattati con placebo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di abiraterone e acetato di abiraterone è stata studiata in volontari sani, pazienti con carcinoma prostatico metastatico e pazienti senza cancro ma con insufficienza epatica o renale. L'acetato di abiraterone si metabolizza rapidamente in vivo in abiraterone, inibitore della biosintesi degli androgeni.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di acetato di abiraterone a digiuno, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2 ore.

La somministrazione di acetato di abiraterone con cibo, rispetto all'assunzione a digiuno, determina un aumento di circa 10 volte dell'AUC e quasi 17 volte della Cmax di abiraterone, in relazione al contenuto lipidico del pasto. Pertanto, l'assunzione del medicinale con cibo potrebbe causare una variabilità nell'esposizione sistemica. Di conseguenza, il medicinale non deve essere assunto con cibo, ma deve essere somministrato almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto. Le compresse devono essere inghiottite intere con un'adeguata quantità di liquido (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione.

Il legame del 14C-abiraterone alle proteine plasmatiche umane è del 99,8%. Il volume di distribuzione è di circa 5630 l, indicando una diffusa distribuzione di abiraterone nei tessuti periferici.

Biotrasformazione.

Dopo somministrazione orale di 14C-acetato di abiraterone in capsule, l'acetato di abiraterone viene idrolizzato in abiraterone, che successivamente subisce reazioni di solfatazione, idrossilazione e ossidazione principalmente nel fegato. La maggior parte della radioattività circolante (circa il 92%) è presente sotto forma di metaboliti di abiraterone. Tra i 15 metaboliti identificabili, i due principali – solfato di abiraterone e N-ossido solfato di abiraterone – rappresentano ciascuno circa il 43% della radioattività totale.

Eliminazione.

L'emivita media di eliminazione di abiraterone dal plasma è di circa 15 ore, basata su dati ottenuti in volontari sani. Dopo somministrazione orale di 1000 mg di 14C-acetato di abiraterone, circa l'88% della dose radioattiva viene eliminata con le feci e circa il 5% con le urine. I principali composti presenti nelle feci sono l'acetato di abiraterone inalterato e abiraterone (circa il 55% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente).

Pazienti con insufficienza epatica.

La farmacocinetica dell'acetato di abiraterone è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A e B secondo Child-Pugh, rispettivamente) e in un gruppo di controllo di volontari sani. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg aumentava rispettivamente di circa l'11% e il 260% nei pazienti con insufficienza epatica lieve e moderata. L'emivita media di abiraterone aumentava a circa 18 ore nei pazienti con insufficienza epatica lieve e a circa 19 ore in quelli con insufficienza epatica moderata.

In un ulteriore studio, la farmacocinetica di abiraterone è stata studiata in pazienti (n = 8) con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) e in 8 volontari sani con funzionalità epatica normale. Rispetto ai volontari sani, nei pazienti con grave compromissione epatica l'esposizione sistemica (AUC) di abiraterone aumentava del 600% e la frazione di principio attivo non legato del 80%.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera i potenziali rischi (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali»). L'acetato di abiraterone non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

I pazienti che sviluppano epatotossicità durante il trattamento possono richiedere sospensione temporanea della terapia e aggiustamento della dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con insufficienza renale.

La farmacocinetica dell'acetato di abiraterone è stata confrontata in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi e in un gruppo di controllo con funzionalità renale normale. L'esposizione sistemica ad abiraterone dopo una singola dose orale di 1000 mg non aumentava nei pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con insufficienza renale, compresa quella grave. Tuttavia, il medicinale deve essere prescritto con cautela ai pazienti affetti da carcinoma della prostata con insufficienza renale grave, poiché mancano dati clinici sull'uso di acetato di abiraterone in questa popolazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Teroredd è indicato in associazione con prednisone o prednisolone per il trattamento di:

• carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con sintomatologia assente o lieve in uomini adulti dopo un insufficiente risultato della terapia di deprivazione androgenica, nei quali la chemioterapia non è clinicamente indicata;
• carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) in uomini adulti la cui malattia progredisce durante o dopo un trattamento chemioterapico a base di docetaxel.

Controindicazioni.

• ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti;
• gravidanza e età riproduttiva nelle donne;
• insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»);
• Teroredd in associazione con prednisone o prednisolone è controindicato in combinazione con Ra-223.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto del cibo sull’acetato di abiraterone.

L’assunzione di Teroredd con il cibo aumenta significativamente l’assorbimento dell’acetato di abiraterone. L’efficacia e la sicurezza dell’assunzione del medicinale con il cibo non sono state stabilite; pertanto, questo medicinale non deve essere assunto insieme al cibo (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Interazioni con altri medicinali.

In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, in cui è stato somministrato inizialmente rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, alla dose di 600 mg al giorno per 6 giorni, seguito da una dose singola di acetato di abiraterone 1000 mg, la concentrazione media dell’AUC di abiraterone nel plasma è risultata ridotta del 55%.

È opportuno evitare l’uso di forti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, estratto di erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) durante il trattamento con Teroredd, salvo in assenza di alternative terapeutiche.

In uno studio clinico separato condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dell’abiraterone.

Effetto su altri medicinali.

L’abiraterone è un inibitore degli enzimi epatici CYP2D6 e CYP2C8, coinvolti nel metabolismo dei farmaci. In uno studio sull’interazione farmacologica, l’assunzione di acetato di abiraterone (con prednisone) ha aumentato l’esposizione sistemica (AUC) del destrorofano, substrato del CYP2D6, di circa 2,9 volte rispetto al valore basale. L’AUC24 del dextrorofano, metabolita attivo del destrorofano, è aumentata di circa il 33%.

Si raccomanda di usare Teroredd con cautela in associazione con medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con farmaci dotati di un indice terapeutico ristretto. Pertanto, si dovrà considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale metabolizzato dal CYP2D6 e dotato di indice terapeutico ristretto. Tra questi farmaci rientrano, in particolare: metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecaidina, codeina, ossicodone, tramadolo (per i tre ultimi è necessario il CYP2D6 per la formazione dei metaboliti analgesici attivi).

In uno studio sull’interazione farmacologica con CYP2C8 condotto su volontari sani, l’assunzione concomitante di pioglitazone con una dose singola di 1000 mg di acetato di abiraterone ha determinato un aumento dell’AUC di pioglitazone del 46%, mentre l’AUC di ciascuno dei metaboliti attivi di pioglitazone (M-III e M-IV) si è ridotta del 10%. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità legati alla somministrazione concomitante di substrati del CYP2C8 con indice terapeutico ristretto. Esempi di farmaci metabolizzati dal CYP2C8 sono pioglitazone e repaglinide (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

I principali metaboliti dell’abiraterone – solfato di abiraterone e solfato N-ossido di abiraterone – hanno dimostrato in vitro un’inibizione del trasportatore OATP1B1. Di conseguenza, ciò potrebbe portare ad un aumento delle concentrazioni di farmaci eliminati tramite OATP1B1. Attualmente non sono disponibili dati clinici per confermare interazioni dipendenti dai trasportatori.

Farmaci che prolungano l’intervallo QT.

Poiché la terapia di deprivazione androgenica può causare un allungamento dell’intervallo QT, si raccomanda cautela nell’uso di Teroredd in associazione con medicinali che possono prolungare l’intervallo QT o che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, come antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, farmaci antipsicotici, ecc. (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Uso con spironolattone.

Lo spironolattone si lega ai recettori degli androgeni, il che può portare ad un aumento del livello dell’antigene specifico prostatico (PSA). L’uso concomitante con Teroredd non è raccomandato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipertensione arteriosa, ipokaliemia, ritenzione idrica e insufficienza cardiaca dovute all'eccesso di mineralcorticoidi.

Teroredd può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica (vedi sezione «Effetti indesiderati») a causa dell'aumento dei livelli di mineralcorticoidi risultante dall'inibizione della CYP17. L'uso concomitante di corticosteroidi inibisce l'attività dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), riducendo la frequenza e la gravità di questi effetti indesiderati. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti in cui un peggioramento della malattia di base può manifestarsi con ipertensione arteriosa, ipokaliemia (in particolare durante il trattamento con glicosidi cardiaci) o ritenzione idrica, ad esempio in caso di insufficienza cardiaca, angina pectoris grave o instabile, recente infarto miocardico o aritmie ventricolari, nonché nei pazienti con grave insufficienza renale.

Teroredd deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari. Negli studi di fase 3 con il farmaco sono stati esclusi pazienti con ipertensione non controllata, malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico o trombosi arteriosa negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di classe funzionale III o IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association) (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca di classe funzionale da II a IV (studio con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata), con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Negli studi con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata sono stati esclusi pazienti con fibrillazione atriale e altre aritmie cardiache che richiedevano intervento medico. La sicurezza dell'uso del farmaco nei pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50% o insufficienza cardiaca di classe funzionale III o IV secondo la classificazione NYHA (studio con pazienti precedentemente trattati con chemioterapia) o insufficienza cardiaca di classe funzionale da II a IV (studio con pazienti con carcinoma prostatico appena diagnosticato o per i quali la chemioterapia non era clinicamente indicata) non è stata stabilita (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento nei pazienti con un rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia (ad esempio con insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o cardiopatia ischemica in anamnesi), si raccomanda una valutazione della funzione cardiaca (ad esempio mediante ecocardiogramma). L'insufficienza cardiaca deve essere trattata e la funzione cardiaca ottimizzata prima dell'inizio della terapia con Teroredd. È necessario monitorare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica. Durante il trattamento, la pressione arteriosa, i livelli di potassio, la ritenzione idrica (aumento di peso corporeo, edema periferico) e altri segni di insufficienza cardiaca congestizia devono essere controllati ogni due settimane per i primi tre mesi e successivamente ogni mese. Le alterazioni devono essere corrette. Nei pazienti che hanno sviluppato ipokaliemia durante il trattamento con Teroredd, è stato osservato un allungamento dell'intervallo QT. In caso di alterazioni clinicamente significative della funzione cardiaca, si raccomanda un'adeguata terapia e, se necessario, si deve considerare l'opportunità di interrompere il trattamento con il farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Epatotossicità e insufficienza epatica.

Negli studi clinici sono stati riportati casi di marcato aumento degli enzimi epatici, che ha richiesto l'interruzione del trattamento o l'aggiustamento della dose del farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I livelli sierici delle transaminasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con Teroredd, ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia e successivamente ogni mese. In caso di comparsa di sintomi clinici o segni di epatotossicità, i livelli sierici delle transaminasi devono essere determinati immediatamente. Se i livelli degli enzimi epatici - alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) - superano il limite superiore della norma di oltre 5 volte, il trattamento con Teroredd deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una valutazione approfondita della funzionalità epatica. Il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta di Teroredd solo dopo che la funzionalità epatica del paziente è tornata ai livelli basali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In caso di epatotossicità grave (livelli di ALT o AST superiori di 20 volte al limite superiore della norma), il farmaco deve essere sospeso e l'uso di abiraterone deve essere evitato in futuro.

I pazienti con epatite virale in fase attiva non sono stati inclusi negli studi clinici, pertanto non esistono dati sull'uso di abiraterone acetato in questa popolazione.

Non esistono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di dosi ripetute di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh). Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata e solo se il beneficio terapeutico supera chiaramente i potenziali rischi (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»). Il farmaco non deve essere usato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Nel periodo post-marketing sono stati riportati raramente casi di insufficienza epatica acuta e di epatite fulminante, alcuni dei quali con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sospensione dei corticosteroidi e situazioni di stress.

In caso di sospensione di prednisone o prednisolone, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di insufficienza del surrene. Se il trattamento con Teroredd prosegue dopo la sospensione dei corticosteroidi, lo stato del paziente deve essere monitorato per segni di eccesso di mineralcorticoidi.

Se un paziente è sottoposto a una situazione di stress grave, potrebbe essere indicato un aumento della dose di prednisone o prednisolone durante e dopo l'evento stressante.

Densità ossea.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico (carcinoma prostatico resistente alla castrazione), è possibile una riduzione della densità minerale ossea. L'uso di Teroredd in combinazione con glucocorticoidi può accentuare questo effetto.

Precedente uso di ketoconazolo.

È possibile osservare una minore sensibilità a Teroredd nei pazienti precedentemente trattati con ketoconazolo.

Iperglicemia.

L'uso di corticosteroidi può aumentare l'iperglicemia; pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato frequentemente.

Ipopoglicemia.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia con l'uso del farmaco in combinazione con prednisone/prednisolone in pazienti a rischio di diabete che assumevano pioglitazone o repaglinide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, nei pazienti con diabete mellito, il livello di glucosio nel sangue deve essere monitorato.

Uso con chemioterapia.

La sicurezza ed efficacia dell'uso concomitante di Teroredd con chemioterapia citotossica non sono state stabilite.

Intolleranza ai componenti eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale Teroredd. Il farmaco contiene oltre 1,18 mmol (cioè 27 mg) di sodio per dose di 4 compresse, informazione da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Rischi potenziali.

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, inclusi quelli in trattamento con Teroredd, possono verificarsi anemia e disfunzione sessuale.

Effetto sul sistema muscoloscheletrico.

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi in pazienti trattati con Teroredd. Tali eventi si verificano generalmente entro i primi 6 mesi di trattamento e regrediscono dopo l'interruzione del farmaco. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di Teroredd con farmaci associati allo sviluppo di miopatia o rabdomiolisi.

Interazioni con altri farmaci.

È necessario evitare l'uso concomitante di Teroredd con potenti induttori della CYP3A4 a causa del rischio di riduzione dell'esposizione sistemica all'abiraterone, salvo nei casi in cui non esista un'alternativa terapeutica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Combinazione di abiraterone e prednisone/prednisolone con Ra-223.

La terapia con abiraterone e prednisone/prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni») a causa del rischio aumentato di fratture e della tendenza a un aumento della mortalità osservata negli studi clinici nei pazienti con carcinoma prostatico asintomatico o con sintomi lievi.

Non è raccomandato iniziare un ulteriore trattamento con Ra-223 prima di 5 giorni dall'ultima dose di Teroredd in combinazione con prednisone/prednisolone.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile.

Non esistono dati sull'uso del farmaco durante la gravidanza. Questo medicinale è controindicato nelle donne che potenzialmente possono rimanere incinte.

Contraccezione negli uomini e nelle donne.

Non esistono dati sulla presenza di abiraterone o dei suoi metaboliti nello sperma. Deve essere usato un preservativo durante i rapporti sessuali con una donna incinta. Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, deve essere usato un preservativo in combinazione con altri metodi contraccettivi efficaci. Studi sugli animali hanno dimostrato la tossicità riproduttiva.

Gravidanza.

Teroredd non è indicato per l'uso in donne. L'abiraterone acetato è controindicato in donne in stato di gravidanza e in quelle che potenzialmente possono rimanere incinte.

Periodo di allattamento.

Teroredd non è indicato per l'uso in donne.

Fertilità.

L'abiraterone ha influenzato la fertilità negli animali durante gli studi, ma tale effetto era reversibile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Teroredd non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale deve essere assunto a digiuno (almeno 2 ore dopo il pasto e si deve evitare di mangiare per 1 ora dopo l’assunzione del medicinale). La compressa deve essere ingerita intera, senza masticare né frantumare. Si raccomanda di assumirla con acqua.

Posologia.

La dose raccomandata è di 1000 mg (4 compresse da 250 mg) come dose giornaliera singola. Il medicinale non deve essere assunto con il cibo. L’assunzione del medicinale insieme al cibo aumenta l’esposizione sistemica all’abiraterone.

Posologia di prednisone e prednisolone.

La dose raccomandata di prednisone o prednisolone per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione in associazione con il medicinale Teroredd è di 10 mg al giorno.

Ai pazienti che non hanno subito una castrazione chirurgica deve essere continuato il trattamento con analoghi del GnRH per tutta la durata della terapia con Teroredd.

Prima dell’inizio del trattamento con abiraterone, si deve effettuare un controllo dei livelli sierici delle transaminasi e monitorarli ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento, poi mensilmente. Deve essere monitorata mensilmente anche la pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione idrica. Nei pazienti con alto rischio di insufficienza cardiaca congestizia, il monitoraggio deve essere effettuato ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento e successivamente ogni mese (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con anamnesi di ipokaliemia o nei quali si sviluppi ipokaliemia durante il trattamento con Teroredd, si deve mantenere il livello di potassio ≥ 4,0 mM.

Nei pazienti in cui si manifestino tossicità di grado ≥ 3, comprese ipertensione arteriosa, ipokaliemia, edema e altre reazioni tossiche non mineralcorticoidi, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. La terapia con Teroredd può essere ripresa solo dopo che i sintomi tossici si siano ridotti al grado 1 o siano scomparsi.

In caso di omissione della dose giorniera sia di Teroredd che di prednisone o prednisolone, il trattamento deve essere ripreso il giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

Epatotossicità.

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso fino alla normalizzazione della funzionalità epatica nei pazienti nei quali si sviluppi epatotossicità durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 5 volte il limite superiore della norma) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La ripresa del trattamento è possibile dopo la normalizzazione della funzionalità epatica e dei parametri epatici, con una dose ridotta del medicinale – 500 mg (2 compresse) una volta al giorno. In questi pazienti, il controllo delle transaminasi sieriche deve essere effettuato per i primi tre mesi di trattamento e successivamente ogni mese. Se si manifestano segni di epatotossicità durante l’assunzione della dose ridotta di 500 mg al giorno, il trattamento deve essere interrotto.

Se in un paziente si sviluppa epatotossicità grave durante il trattamento (livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il limite superiore della norma), la terapia con abiraterone deve essere sospesa e non deve essere ripresa in seguito.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica di classe A secondo la classificazione di Child-Pugh, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

È stato dimostrato che l’insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) aumenta di quattro volte l’esposizione sistemica all’abiraterone somministrato per via orale alla dose di 1000 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica ed efficacia dell’uso di dosi ripetute di abiraterone acetato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala di Child-Pugh). Non è possibile prevedere un aggiustamento posologico. Si deve valutare attentamente la possibilità di utilizzare Teroredd nei pazienti con insufficienza epatica moderata: il beneficio del trattamento deve superare nettamente il rischio potenziale. Teroredd non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale non richiedono aggiustamento posologico dell’abiraterone. Non vi è esperienza clinica sull’uso del medicinale nei pazienti con carcinoma prostatico e insufficienza renale grave. Si deve usare cautela nell’impiego di abiraterone in questa categoria di pazienti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale Teroredd non è indicato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio.

L’esperienza di sovradosaggio con Teroredd è limitata. Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, si deve interrompere l’assunzione del medicinale e iniziare un trattamento sintomatico, con monitoraggio per aritmie, ipokaliemia e sintomi di ritenzione idrica. Si deve inoltre effettuare una valutazione della funzionalità epatica.

Effetti indesiderati

Nell’analisi aggregata degli effetti indesiderati osservati negli studi di Fase 3 con abiraterone, con frequenza ≥ 10%, sono stati riportati edema periferico, ipokaliemia, ipertensione arteriosa e infezioni del tratto urinario, nonché aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi. Altri effetti indesiderati importanti includono disturbi cardiaci, epatotossicità, fratture ossee e alveolite allergica.

L’abiraterone può causare ipertensione arteriosa, ipokaliemia e ritenzione idrica, conseguenti al suo meccanismo d’azione. Negli studi clinici, le reazioni avverse attese correlate ai mineralcorticoidi si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con il medicinale rispetto ai pazienti che assumevano placebo: ipokaliemia – 18% vs 8%, ipertensione – 22% vs 16%, ritenzione idrica (edema periferico) – 23% vs 17%, rispettivamente. Nei pazienti trattati con il medicinale, sono state osservate ipokaliemia di grado 3 e 4 secondo la scala CTCAE (versione 4.0) rispettivamente nell’8% e nel 2% dei pazienti, ipertensione arteriosa nell’8% e nel 5%, ritenzione idrica (edema periferico) nell’1% e nell’1%. Le reazioni correlate ai mineralcorticoidi possono generalmente essere gestite con successo mediante terapia farmacologica. La somministrazione concomitante di corticosteroidi riduce la frequenza e la gravità di questi effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

Negli studi clinici condotti su pazienti con carcinoma prostatico metastatico trattati con analoghi del GnRH o sottoposti a orchiectomia, Teroredd è stato somministrato alla dose di 1000 mg una volta al giorno in associazione con prednisone o prednisolone in dosi basse (10 mg al giorno).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing sono riportati nella tabella seguente, classificati per categorie di frequenza: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); e non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella

Sistemi di organi	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni	molto frequenti: infezione del sistema urinario frequenti: sepsi
Alterazioni del sistema immunitario	non note: reazioni anafilattiche
Alterazioni del sistema endocrino	non comuni: disfunzione delle ghiandole surrenali
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	molto frequenti: ipokaliemia frequenti: ipertrigliceridemia
Alterazioni cardiache	frequenti: insufficienza cardiaca*, angina pectoris, fibrillazione atriale, tachicardia non comuni: altre aritmie non note: infarto del miocardio, allungamento dell'intervallo QT (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà farmacologiche»).
Alterazioni del sistema vascolare	molto frequente: ipertensione arteriosa
Alterazioni del sistema respiratorio	rarità: alveolite allergica
Alterazioni del sistema gastrointestinale	molto frequente: diarrea frequente: dispepsia
Alterazioni del sistema epatobiliare	molto frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi rarità: epatite fulminante, insufficienza epatica acuta
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	frequente: eruzioni cutanee
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	non comuni: miopatia, rabdomiolisi
Alterazioni del sistema urinario	frequente: ematuria
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	molto frequente: edema periferico
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	frequente: fratture**

* L'insufficienza cardiaca comprende anche l'insufficienza cardiaca congestizia, la disfunzione del ventricolo sinistro e la riduzione della frazione di eiezione.

** Le fratture comprendono tutti i tipi di fratture, ad eccezione delle fratture patologiche.

a Segnalazioni spontanee del periodo post-marketing.

b Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi e disfunzione epatica.

Reazioni avverse di grado 3 secondo la scala CTCAE (versione 4.0) osservate nei pazienti che assumevano il medicinale: ipokaliemia (5%); infezioni del tratto urinario (2%); aumento dei livelli di ALT e/o AST (4%); ipertensione arteriosa (6%); fratture (2%); edema periferico (1%); insufficienza cardiaca (1%); fibrillazione atriale (1%). Reazioni avverse di grado 3 secondo la scala CTCAE (versione 4.0), come ipertrigliceridemia e angina pectoris, sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti. Reazioni avverse di grado 4 secondo la scala CTCAE (versione 4.0), come infezioni del tratto urinario, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi, ipokaliemia, insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale e fratture, sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Reazioni avverse cardiovascolari.

Negli studi di Fase III sono stati esclusi pazienti con ipertensione arteriosa non controllata e malattie cardiache clinicamente significative, come infarto miocardico, trombosi arteriosa negli ultimi 6 mesi, angina pectoris grave o instabile, insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA (studio con pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia) o insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV (studio con pazienti ai quali la chemioterapia non era indicata), e con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 50%. Tutti i pazienti arruolati negli studi (sia quelli che assumevano abiraterone che quelli che assumevano placebo) ricevevano contemporaneamente una terapia di deprivazione androgenica, principalmente con analoghi del GnRH, associata a comparsa di diabete mellito, infarto miocardico, ictus e morte cardiaca improvvisa. La frequenza delle reazioni avverse cardiovascolari durante gli studi di Fase III nei pazienti che assumevano abiraterone e in quelli che assumevano placebo è stata la seguente: fibrillazione atriale – 2,6% contro 2,0%, tachicardia – 1,9% contro 1,0%, angina pectoris – 1,7% contro 0,8%, insufficienza cardiaca – 0,7% contro 0,2%, aritmia – 0,7% contro 0,5%.

Epatotossicità.

Sono stati riportati casi di epatotossicità con aumento dei livelli di ALT, AST e bilirubina totale in pazienti trattati con acetato di abiraterone. Gli studi clinici di Fase III hanno mostrato che l'epatotossicità di grado 3 e 4 (aumento di AST e ALT > 5 volte il limite superiore della norma e bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma) si è verificata in circa il 6% dei pazienti trattati con abiraterone, generalmente nei primi 3 mesi di trattamento. Negli studi clinici, l'epatotossicità di grado 3 o 4 è stata osservata nell'8,4% dei pazienti trattati con il medicinale. Il trattamento è stato interrotto a causa di epatotossicità in 10 pazienti trattati con il medicinale; di questi, 2 pazienti avevano epatotossicità di grado 2, 6 pazienti di grado 3 e 2 pazienti di grado 4, senza esiti letali. Negli studi clinici, alterazioni della funzionalità epatica si sono verificate più frequentemente nei pazienti con livelli di ALT e AST elevati prima dell'inizio del trattamento rispetto ai pazienti con valori normali di ALT e AST prima del trattamento. Il trattamento con abiraterone viene sospeso o interrotto in caso di aumento di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma o aumento della bilirubina totale > 3 volte il limite superiore della norma. In due casi si è verificato un aumento significativo dei parametri delle prove di funzionalità epatica. In questi pazienti, con funzionalità epatica normale prima del trattamento, si è verificato un aumento dei livelli di ALT o AST da 15 a 40 volte il limite superiore della norma e un aumento della bilirubina totale da 2 a 6 volte il limite superiore della norma.

Dopo l'interruzione del trattamento, entrambi i pazienti hanno mostrato normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica; in un paziente il trattamento con abiraterone è stato ripreso senza ulteriore aumento degli enzimi epatici. Durante lo studio, tossicità di grado 3-4 con aumento dei livelli di ALT o AST è stata osservata in 35 (6,5%) pazienti trattati con acetato di abiraterone. L'aumento dei livelli di aminotransferasi si è risolto in tutti i pazienti tranne 3 (2 con nuove metastasi epatiche multiple e 1 con aumento di AST circa 3 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco). È stato riportato l'interruzione del trattamento a causa di aumento di ALT e AST o alterazione della funzionalità epatica nell'1,1% dei pazienti trattati con acetato di abiraterone e nello 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Non sono stati riportati esiti letali.

Negli studi clinici, il rischio di sviluppare epatotossicità è stato ridotto escludendo pazienti con epatite o alterazioni significative della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento. Sono stati esclusi pazienti con valori basali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma, bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma, epatite virale attiva o sintomatica, malattia epatica cronica, nonché pazienti con ascite o emorragie gastrointestinali dovute a compromissione della funzionalità epatica. Sono stati esclusi dagli studi clinici pazienti con livelli basali di ALT e AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma in assenza di metastasi epatiche e superiori a 5 volte il limite superiore della norma in presenza di metastasi epatiche. Se nei pazienti durante gli studi si verificavano alterazioni nei test di funzionalità epatica, il trattamento veniva interrotto e ripreso solo dopo il ritorno degli enzimi epatici ai livelli basali. Nei pazienti in cui ALT o AST aumentavano di oltre 20 volte il limite superiore della norma, il trattamento non veniva ripreso. La sicurezza del ripristino del trattamento per tali pazienti non è stata stabilita. Il meccanismo dell'epatotossicità non è stato studiato.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento.

120 compresse in un contenitore di polietilene ad alta densità con tappo a prova di apertura da parte dei bambini. All'interno del contenitore è inserito un pacchetto con assorbente di ossigeno e avvertenza. 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Dr. Reddy's Laboratories Ltd, FTO-7.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Settore n. R1-R9, Fase III, VSE3, Duvvada, Distretto di Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India.

Segnalare eventuali reazioni avverse o mancanza di efficacia durante l'uso del medicinale è possibile ai seguenti numeri (disponibili 24 ore su 24):

+380 44 207 51 97 oppure +380 50 414 39 39; oppure all'indirizzo e-mail: [email protected]