ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕРБИНОРМ (TERBINORM)

Состав:

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит тербинафина (в форме гидрохлорида) 250 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, тальк, стеарат магния.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые плоские таблетки от белого до желтовато-белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин. Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является аллиламином, обладающим широким спектром противогрибкового действия в отношении инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, а также дрожжевыми грибками рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибов. Активность в отношении дрожжевых грибов в зависимости от вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически воздействует на ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Механизм действия тербинафина заключается в ингибировании фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Данный фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При пероральном применении тербинафин накапливается в коже в концентрациях, обеспечивающих его фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После перорального применения тербинафин хорошо всасывается (>70 %). Его абсолютная биодоступность вследствие пресистемного метаболизма составляет приблизительно 50 %. Однократная пероральная доза 250 мг тербинафина обеспечивает среднее значение максимальной концентрации (С_max) в плазме крови — 1,30 мкг/мл через 1,5 часа после приема. В состоянии равновесия по сравнению с однократной дозой С_max тербинафина была в среднем на 25 % выше, а площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивалась в 2,3 раза. На основании увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения (Т_1/2) (~30 часов). Прием пищи оказывает умеренное влияние на биодоступность тербинафина (увеличение AUC менее чем на 20 %), но не настолько выраженное, чтобы требовалось коррекции дозы. Одновременный прием жирной пищи замедляет всасывание тербинафина и увеличивает его биодоступность примерно на 20 %.

Распределение.

Тербинафин сильно связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое. Накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, богатой кожным салом. Доказано, что тербинафин распределяется в ногтевых пластинках в течение первых недель после начала терапии. Недостаточно данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее чем 0,2 % принятой дозы экскретируется с грудным молоком.

Метаболизм.

Тербинафин быстро и обширно метаболизируется с участием по меньшей мере 7 изоферментов CYP, при этом существенный вклад вносят CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19.

Выведение.

В результате биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, не обладающие противогрибковой активностью, и выводятся преимущественно с мочой. Т_1/2 составляет 17 часов. Признаков накопления тербинафина в организме не выявлено.

Изменений фармакокинетики тербинафина в зависимости от возраста пациента не отмечается, однако скорость выведения может быть снижена у пациентов с нарушениями функции почек или печени, что приводит к повышению его уровня в плазме крови.

Исследования фармакокинетики однократных доз тербинафина у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что его клиренс может быть снижен примерно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum,
T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum:

стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития паховой области и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обуславливают целесообразность пероральной терапии;
онихомикоз.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу и/или к другим компонентам лекарственного средства.
Острые или хронические заболевания печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина.

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома P450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может повышаться под действием препаратов, индуцирующих эти ферменты, и может снижаться под действием препаратов, ингибирующих цитохром Р450. В случае необходимости одновременного применения таких лекарственных средств дозировку тербинафина следует соответствующим образом корректировать.

Ингибиторы ферментов цитохрома P450.

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 % и повышал AUC на 34 %.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4) увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно вследствие ингибирования ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Подобное увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином лекарственных средств, которые ингибируют CYP2C9 и CYP3A4, такие как азольные фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов цитохрома P450.

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Субстраты CYP2D6.

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин ингибирует CYP2D6-опосредованный метаболизм. Эти результаты в большей степени касаются веществ, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). К ним относятся, например, некоторые лекарственные средства следующих классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические средства (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B.

Тербинафин снижал клиренс дезипрамина на 82 %, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболической взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16–97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у медленных метаболизаторов («слабых метаболизаторов»).

Субстраты других ферментов.

Результаты исследований, проведённых in vitro с участием здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для ингибирования или усиления клиренса большинства лекарственных средств, которые метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамида или пероральных контрацептивов).

Другие метаболические пути.

Тербинафин не влияет на клиренс антипиринa или дигоксина.

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15 % (уменьшение AUC на 13 %).

Возможность взаимодействия тербинафина с антикоагулянтами, которые обычно назначают, не изучалась. При исследовании взаимодействия с варфарином никаких взаимодействий не наблюдалось.

В клинических исследованиях соответствующее влияние тербинафина на фармакокинетику ко-тримоксазола (триметоприма и сульфаметоксазола), флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина не выявлено.

Были зарегистрированы случаи нарушения менструального цикла (межменструальные кровотечения и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, принимавших тербинафин одновременно с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений остаётся в пределах частоты побочных реакций у пациентов, принимающих только пероральные контрацептивы.

У пациентов, получавших тербинафин одновременно с варфарином, редко регистрировались изменения показателей международного нормализованного отношения (МНО) и/или протромбинового времени.

Особенности применения.

Лекарственное средство следует применять только в тех случаях, когда местное применение тербинафина невозможно.

Реакции со стороны печени.

Лекарственное средство противопоказано к применению у пациентов с хроническими или острыми заболеваниями печени. Перед его применением следует оценить все уже существующие заболевания печени. Как минимум, необходимо определить уровни АЛТ и АСТ, чтобы получить исходные значения для их последующего сравнения с показателями, полученными во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может возникать у пациентов как с предшествующими заболеваниями печени, так и без них, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4–6 недель лечения). Применение лекарственного средства следует немедленно прекратить при повышении активности показателей функциональных печеночных проб. У пациентов, принимавших тербинафин перорально, очень редко регистрировались случаи тяжелой печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или требовали трансплантации печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели тяжелые системные основные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов следует предупредить о том, что во время применения лекарственного средства необходимо немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, такие как зуд, необъяснимая постоянная тошнота, потеря аппетита, анорексия, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боль в правой верхней части живота, потемнение мочи или обесцвечивание стула. Пациенты с такими симптомами должны прекратить применение лекарственного средства, а функцию печени необходимо немедленно оценить.

Реакции гиперчувствительности/тяжелые кожные реакции.

При применении перорального тербинафина очень редко сообщалось о развитии тяжелых реакций со стороны кожи (например, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системным синдромом (синдром DRESS)). Как и кожные реакции и эозинофилия, синдром DRESS может затрагивать один или несколько органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальный пневмонит, миокардит, перикардит. При появлении прогрессирующей сыпи на коже или других возможных симптомов гиперчувствительности следует прекратить применение лекарственного средства.

Гематологические реакции.

При применении перорального тербинафина очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения). Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможной коррекции режима лечения, включая прекращение применения лекарственного средства.

Применение пациентам с красной волчанкой/псориазом.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью у таких пациентов, поскольку поступали сообщения о крайне редких случаях обострения этих заболеваний.

Применение пациентам с нарушениями функции почек.

Применение лекарственного средства пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в плазме крови более 300 мкмоль/л) должным образом не изучалось, поэтому не рекомендуется.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые преимущественно метаболизируются с участием фермента CYP2D6 (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая классы 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали отсутствие риска для плода, однако контролируемые клинические исследования с участием беременных женщин не проводились.

Клинический опыт применения перорального тербинафина у беременных женщин очень ограничен. Лекарственное средство не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко. Лекарственное средство не следует применять в период грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых возникает головокружение и нарушение зрения как побочный эффект при применении лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»), следует избегать управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует проглатывать, запивая водой, желательно в одно и то же время суток независимо от приема пищи.

Взрослым.

Лекарственное средство применяют в дозе 250 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки.

При пропуске очередной дозы следующую дозу следует принять как можно скорее. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и следующей дозы составляет менее 4 часов.

Длительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Необходимо следить за тем, чтобы лечение проводилось в течение соответствующего периода времени. Несоответствующая длительность лечения и/или нерегулярный прием лекарственного средства могут привести к рецидиву инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены для предотвращения повторного заражения (нижнее белье, носки, обувь).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «мокасины») – 2–6 недель;
трихофития гладкой кожи – 4 недели;
трихофития промежности – 2–4 недели;
кожный кандидоз – 2–4 недели;
трихофития волосистой части головы – 4 недели;
онихомикоз, вызванный дерматофитами – 6–12 недель (более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей);
инфекции ногтей – в большинстве случаев достаточно 6 недель;
инфекции большого пальца ноги – в большинстве случаев достаточно 12 недель.

При грибковых инфекциях ногтей клинический эффект обычно наступает спустя несколько месяцев после окончания лечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Пациенты с нарушениями функции печени.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с хроническими или острыми заболеваниями печени.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Применение тербинафина у пациентов с нарушениями функции почек должным образом не изучалось, поэтому применение препарата таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных о необходимости изменения дозы тербинафина у пациентов пожилого возраста или о наличии у них побочных реакций, отличающихся от таковых у пациентов более молодого возраста. При применении препарата у этой возрастной группы следует учитывать возможные нарушения функции печени или почек.

Дети.

Данные о применении перорального тербинафина у детей ограничены, поэтому применение препарата не рекомендуется для этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Известно несколько случаев передозировки (прием внутрь до 5 г тербинафина). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастральной области и головокружение. Лечение, рекомендуемое при передозировке, включает выведение тербинафина, в первую очередь с помощью адсорбентов, а при необходимости — симптоматическую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Побочные реакции обычно слабо и умеренно выражены и носят преходящий характер. Нижеуказанные нежелательные реакции наблюдались в ходе клинических исследований тербинафина или в ходе постмаркетинговых наблюдений.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использовано следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту нельзя установить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – анемия; очень редко – нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны иммунной системы:

очень редко – анафилактоидные реакции (включая отек Квинке), прогрессирование и обострение кожного и системного красного волчанки; частота неизвестна – анафилактическая реакция, реакции, подобные симптомам сывороточной болезни (в т.ч. высыпания, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов).

Со стороны метаболизма и питания:

очень часто – потеря аппетита; нечасто – потеря массы тела (в результате дисгевзии).

Сообщалось о тяжелых отдельных случаях снижения потребления пищи, что приводило к значительной потере массы тела.

Со стороны психики:

часто – депрессия; нечасто – беспокойство.

Со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль; часто – головокружение, дисгевзия вплоть до потери вкуса; нечасто – парестезия, гипестезия; очень редко – стойкая дисгевзия (нарушение вкусового восприятия, включая потерю вкуса, обычно восстанавливается после прекращения применения тербинафина); частота неизвестна – гипосмия, аносмия, включая постоянную аносмию.

Со стороны органов зрения:

часто – нарушение зрения; частота неизвестна – нечеткость зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия:

нечасто – шум в ушах; частота неизвестна – тугоухость.

Со стороны сосудов:

частота неизвестна – васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто – ощущение переполнения желудка, диспепсия, тошнота, умеренная боль в области живота, диарея; частота неизвестна – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

редко – печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуха, холестаз и гепатит (включая случаи со смертельным исходом или случаи, требующие трансплантации печени) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто – высыпания, крапивница; нечасто – фоточувствительность; очень редко – алопеция, псориазоподобные высыпания или обострение псориаза, токсидермия, экссудативный и буллезный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез; частота неизвестна – лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна – рабдомиолиз; повышение креатинфосфокиназы в плазме крови.

Со стороны организма в целом:

часто – утомление; нечасто – лихорадка; частота неизвестна – гриппоподобные заболевания.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важно. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

К.О. СЛАВИЯ ФАРМ С.Р.Л., Румыния/

S.C. SLAVIA PHARM S.R.L., Romania.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бульвар Теодор Паллади № 44 С, сектор 3, 032266, Бухарест/

Boulevard Theodor Pallady № 44 C, sector 3, 032266, Bucharest.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine

Тербинорм