Terbinorm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TERBINORM (TERBINORM)

Composición:

Principio activo: terbinafina;

1 tableta contiene terbinafina (en forma de clorhidrato) 250 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal anhidro, hipromelosa, talco, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físico-químicas principales: tabletas redondas, planas, de color blanco a blanco amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antifúngicos para uso dermatológico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Terbinafina. Código ATC D01B A02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La terbinafina es un alilamina con amplio espectro de actividad antifúngica frente a infecciones de la piel, el cabello y las uñas causadas por dermatofitos tales como Trichophyton (por ejemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (por ejemplo, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, así como también frente a levaduras del género Candida (por ejemplo, Candida albicans) y Pityrosporum. A bajas concentraciones, la terbinafina ejerce un efecto fungicida frente a dermatofitos, hongos filamentosos y algunos hongos dimórficos. La actividad frente a levaduras puede ser fungicida o fungistática, dependiendo del tipo de hongo.

La terbinafina actúa específicamente en una etapa temprana de la biosíntesis de esteroles en la célula fúngica. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del enzima escualeno epoxidasa en la membrana celular del hongo. Esto conduce a una deficiencia de ergosterol y a la acumulación intracelular de escualeno, lo que provoca la muerte celular del hongo. Este enzima no pertenece al sistema del citocromo P450.

Tras la administración oral, la terbinafina se acumula en la piel en concentraciones que garantizan su efecto fungicida.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral, la terbinafina se absorbe bien (>70 %). Su biodisponibilidad absoluta, debido al metabolismo presistémico, es aproximadamente del 50 %. Una dosis oral única de 250 mg de terbinafina mostró un valor medio de concentración máxima (Cmáx) en plasma de 1,30 µg/ml a las 1,5 horas tras su ingestión. En estado de equilibrio, en comparación con la dosis única, la Cmáx de terbinafina fue aproximadamente un 25 % más alta, y el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo (AUC) aumentó 2,3 veces. A partir del incremento de la AUC plasmática, se puede calcular una semivida efectiva (T1/2) de aproximadamente 30 horas. La ingestión de alimentos tiene un efecto moderado sobre la biodisponibilidad de la terbinafina (aumento de la AUC en menos del 20 %), pero no tan significativo como para requerir ajuste de la dosis. La administración simultánea con alimentos ricos en grasas ralentiza la absorción de la terbinafina y aumenta su biodisponibilidad aproximadamente en un 20 %.

Distribución.

La terbinafina se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (99 %). El volumen de distribución supera los 2000 l. Difunde rápidamente a través de la dermis y se concentra en la capa córnea lipofílica. Se acumula en la capa córnea lipofílica. La terbinafina también se excreta en el sebo cutáneo y, por lo tanto, alcanza altas concentraciones en los folículos pilosos, el cabello y la piel rica en sebo. También se ha demostrado que la terbinafina se distribuye hacia las láminas ungueales durante las primeras semanas tras el inicio del tratamiento. No existen datos suficientes sobre si la terbinafina atraviesa la barrera placentaria. Menos del 0,2 % de la dosis ingerida se excreta en la leche materna.

Metabolismo.

La terbinafina se metaboliza rápida y extensamente mediante al menos 7 isoformas del CYP, con una contribución significativa de CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 y CYP2C19.

Excreción.

Como resultado de la biotransformación de la terbinafina, se forman metabolitos que carecen de actividad antifúngica y que se excretan principalmente por orina. La T1/2 es de 17 horas. No hay evidencia de acumulación de terbinafina en el organismo.

No se han observado cambios relevantes en la farmacocinética de la terbinafina en función de la edad del paciente, aunque la velocidad de eliminación puede estar reducida en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, lo que puede provocar un aumento de sus niveles en plasma.

Estudios de farmacocinética con dosis únicas de terbinafina en pacientes con alteraciones de la función renal (clearance de creatinina <50 ml/min) o con enfermedades hepáticas preexistentes han demostrado que su clearance puede reducirse aproximadamente en un 50 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones fúngicas de la piel y las uñas causadas por Trichophyton (por ejemplo, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis y Epidermophyton floccosum:

• Tiña (dermatofitosis de la piel lisa, tiña inguinal y tiña de los pies), cuando la localización, gravedad o extensión de la infección justifiquen la conveniencia de un tratamiento oral;
• Onicomicosis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo y/o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Enfermedades hepáticas agudas o crónicas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la terbinafina.

El metabolismo de la terbinafina involucra isoenzimas del citocromo P450 (CYP450). La depuración de la terbinafina en plasma puede aumentar con fármacos que inducen estas enzimas y puede disminuir con fármacos que inhiben el citocromo P450. En caso de necesidad de administración concomitante de tales medicamentos, la dosis de terbinafina debe ajustarse adecuadamente.

Inhibidores de las enzimas del citocromo P450.

La cimetidina redujo la depuración de la terbinafina en un 30 % y aumentó el AUC en un 34 %.

El fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) aumentó los valores de Cmax y AUC de la terbinafina en un 52 % y 69 %, respectivamente, debido a la inhibición de las enzimas CYP2C9 y CYP3A4. Un aumento similar de estos parámetros puede observarse con la administración concomitante de terbinafina y otros medicamentos que inhiben CYP2C9 y CYP3A4, tales como antifúngicos azólicos (ketoconazol), antibióticos macrólidos o amiodarona.

Inductores de las enzimas del citocromo P450.

La rifampicina (inductor de CYP3A4) aumentó la depuración de la terbinafina en un 100 %. Los valores de AUC y Cmax disminuyeron en un 50 % y 45 %, respectivamente.

Efecto de la terbinafina sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

Sustratos de CYP2D6.

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la terbinafina inhibe el metabolismo mediado por CYP2D6. Estos resultados son más relevantes para sustancias que se metabolizan principalmente mediante esta enzima, especialmente si tienen un estrecho margen terapéutico (ver sección «Precauciones de uso»). Esto incluye, por ejemplo, ciertos medicamentos de las siguientes clases: antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiarrítmicos (incluyendo clases I A, I B y I C) o inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B.

La terbinafina redujo la depuración de la desipramina en un 82 % y aumentó el AUC cinco veces.

En metabolizadores rápidos de CYP2D6, la terbinafina aumentó el coeficiente de interacción metabólica dextrometorfano/dextrorfano en la orina entre 16 y 97 veces en promedio. Esto indica que la terbinafina ralentiza el metabolismo de los sustratos de CYP2D6 en metabolizadores rápidos («metabolizadores extensivos»), es decir, el metabolismo en estos pacientes se asemeja al de los metabolizadores lentos («metabolizadores pobres»).

Sustratos de otras enzimas.

Los resultados de estudios realizados in vitro con voluntarios sanos indican que la terbinafina tiene un potencial mínimo para inhibir o potenciar la depuración de la mayoría de los medicamentos que se metabolizan mediante el sistema del citocromo P450 (por ejemplo, terfenadina, triazolam, tolbutamida o anticonceptivos orales).

Otros vías metabólicas.

La terbinafina no afecta la depuración de la antipirina ni de la digoxina.

La terbinafina aumenta la depuración de la ciclosporina en un 15 % (disminución del AUC en un 13 %).

No se ha estudiado la posibilidad de interacción entre la terbinafina y los anticoagulantes habitualmente prescritos. Durante un estudio sobre la interacción con la warfarina no se observó ninguna interacción.

En estudios clínicos no se detectó ningún efecto relevante de la terbinafina sobre la farmacocinética de la co-trimoxazol (trimetoprima y sulfametoxazol), fluconazol, fenazona, teofilina o zidovudina.

Se han registrado casos de alteraciones del ciclo menstrual (sangrado intermenstrual y ciclos irregulares) en pacientes que tomaron terbinafina concomitantemente con anticonceptivos orales, aunque la frecuencia de estas alteraciones permanece dentro del rango de la frecuencia de reacciones adversas en pacientes que toman únicamente anticonceptivos orales.

En pacientes que recibieron terbinafina concomitantemente con warfarina, rara vez se han registrado cambios en los valores de la razón normalizada internacional (INR) y/o del tiempo de protrombina.

Características de aplicación.

El medicamento debe utilizarse únicamente cuando no sea posible la aplicación local de terbinafina.

Reacciones hepáticas.

El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o agudas. Antes de su administración, deben evaluarse todas las enfermedades hepáticas preexistentes. Como mínimo, se deben determinar los niveles de ALT y AST para obtener valores basales que permitan compararlos con los obtenidos durante el tratamiento. En pacientes con enfermedades hepáticas preexistentes, el aclaramiento de terbinafina puede reducirse aproximadamente en un 50 %.

La hepatotoxicidad puede presentarse tanto en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática como en aquellos sin ellos; por ello, se recomienda realizar un monitoreo periódico de la función hepática (a las 4-6 semanas de tratamiento). El uso del medicamento debe suspenderse inmediatamente si se observa un aumento en la actividad de las pruebas funcionales hepáticas. En pacientes que han tomado terbinafina por vía oral, se han registrado muy raramente casos de insuficiencia hepática grave (algunos con desenlace letal o que requirieron trasplante hepático). En la mayoría de los casos de insuficiencia hepática, los pacientes presentaban enfermedades sistémicas subyacentes graves (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento deben informar inmediatamente a su médico sobre cualquier signo o síntoma que sugiera alteración de la función hepática, tales como prurito, náuseas persistentes de causa desconocida, pérdida del apetito, anorexia, ictericia, vómitos, fatiga excesiva, dolor en la parte superior derecha del abdomen, orina oscura o heces decoloradas. Los pacientes que presenten estos síntomas deben suspender inmediatamente el medicamento y se debe evaluar urgentemente su función hepática.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones cutáneas graves.

Durante el uso de terbinafina por vía oral, se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, erupción con eosinofilia y síndrome sistémico (síndrome DRESS)). Al igual que las reacciones cutáneas y la eosinofilia, el síndrome DRESS puede afectar uno o más órganos, provocando hepatitis, nefritis intersticial, neumonitis intersticial, miocarditis o pericarditis. Si aparecen erupciones cutáneas progresivas u otros síntomas posibles de hipersensibilidad, debe suspenderse el uso del medicamento.

Reacciones hematológicas.

Durante el uso de terbinafina por vía oral, se han notificado muy raramente alteraciones patológicas en la sangre (neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, pancitopenia). Se debe evaluar la causa de cualquier alteración patológica en la sangre en los pacientes y considerar la posibilidad de modificar el régimen de tratamiento, incluida la suspensión del medicamento.

Uso en pacientes con lupus eritematoso sistémico/psoriasis.

El medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes, ya que se han notificado casos muy infrecuentes de exacerbación de estas enfermedades.

Uso en pacientes con alteraciones de la función renal.

El uso del medicamento en pacientes con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min o niveles plasmáticos de creatinina superiores a 300 µmol/l) no ha sido adecuadamente estudiado; por lo tanto, no se recomienda.

Interacciones con otros medicamentos.

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que la terbinafina es un inhibidor de la enzima CYP2D6. Se debe controlar cuidadosamente el estado de los pacientes que toman simultáneamente medicamentos metabolizados principalmente por la enzima CYP2D6 (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos, betabloqueantes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, fármacos antiarrítmicos (incluyendo clases IA, IB y IC) o inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B), especialmente si estos medicamentos tienen un estrecho margen terapéutico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Estudios de toxicidad reproductiva en animales no han mostrado riesgo para el feto, sin embargo, no se han realizado estudios clínicos controlados en mujeres embarazadas.

La experiencia clínica con el uso de terbinafina oral en mujeres embarazadas es muy limitada. El medicamento no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos de necesidad clara.

Una pequeña cantidad de terbinafina pasa a la leche materna. El medicamento no debe usarse durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios específicos al respecto. Los pacientes que experimenten vértigo o trastornos visuales como efectos adversos tras la administración del medicamento (ver sección «Reacciones adversas») deben evitar conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado para administración oral. Las tabletas deben tragarse con agua, preferiblemente a la misma hora cada día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Adultos.

El medicamento debe administrarse en una dosis de 250 mg (1 tableta) una vez al día.

Si se olvida una dosis, se debe tomar tan pronto como sea posible. Sin embargo, teniendo en cuenta las propiedades farmacocinéticas de la terbinafina, no se debe tomar la dosis olvidada si el intervalo entre la dosis omitida y la siguiente dosis es inferior a 4 horas.

La duración del tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad. Se debe asegurar que el tratamiento se realice durante el período adecuado. Una duración inadecuada del tratamiento y/o la administración irregular del medicamento pueden provocar una recaída de la infección. Se deben seguir las normas de higiene personal para prevenir la reinfección (de ropa interior, calcetines, calzado).

Duración recomendada del tratamiento:

• Dermatofitosis del pie (interdigital, planta del pie/tipo "mocasín") – 2–6 semanas;
• Tiña de la piel lisa – 4 semanas;
• Tiña de la ingle – 2–4 semanas;
• Candidiasis cutánea – 2–4 semanas;
• Tiña del cuero cabelludo – 4 semanas;
• Onicomicosis causada por dermatofitos – 6–12 semanas (puede requerirse un tratamiento más prolongado en pacientes con crecimiento lento de las uñas);
• Infecciones de las uñas – en la mayoría de los casos, 6 semanas son suficientes;
• Infección del dedo gordo del pie – en la mayoría de los casos, 12 semanas son suficientes.

En las infecciones fúngicas de las uñas, el efecto clínico suele manifestarse varios meses después del tratamiento, debido al crecimiento de la uña sana.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

El medicamento está contraindicado en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o agudas.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

No se ha estudiado adecuadamente la administración de terbinafina en pacientes con alteraciones de la función renal; por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

No existen datos que indiquen la necesidad de modificar la dosis de terbinafina en pacientes de edad avanzada ni que muestren reacciones adversas diferentes a las observadas en pacientes más jóvenes. En este grupo de edad, debe tenerse en cuenta la posibilidad de alteraciones de la función hepática o renal al administrar el medicamento.

Niños.

Los datos sobre el uso de terbinafina oral en niños son limitados; por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en esta categoría de edad.

Sobredosis.

Se han descrito varios casos de sobredosis (ingesta oral de hasta 5 g de terbinafina). En tales casos se han observado cefalea, náuseas, dolor epigástrico y mareo. El tratamiento recomendado en caso de sobredosis incluye la eliminación de terbinafina, principalmente mediante el uso de agentes adsorbentes, y si es necesario, la administración de terapia sintomática de soporte.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas suelen ser leves o moderadas y de carácter transitorio. Las reacciones no deseadas indicadas a continuación se observaron durante estudios clínicos con terbinafina o durante estudios poscomercialización.

Para evaluar la frecuencia de aparición de diversas reacciones adversas se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático:

poco frecuentes: anemia; muy raras: neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, pancitopenia.

Del sistema inmunitario:

muy raras: reacciones anafilactoides (incluyendo angioedema de Quincke), empeoramiento o exacerbación del lupus eritematoso cutáneo y sistémico; frecuencia desconocida: reacción anafiláctica, reacciones similares a los síntomas de enfermedad sérica (incluyendo erupción cutánea, picor, urticaria, hinchazón, artralgia, fiebre e hinchazón de ganglios linfáticos).

Del metabolismo y nutrición:

muy frecuentes: pérdida de apetito; poco frecuentes: pérdida de peso corporal (como consecuencia de disgeusia).

Se han notificado casos graves aislados de reducción en la ingesta de alimentos que condujeron a una pérdida significativa de peso corporal.

Del estado psíquico:

frecuentes: depresión; poco frecuentes: inquietud.

Del sistema nervioso:

muy frecuentes: cefalea; frecuentes: vértigo, disgeusia hasta pérdida del gusto; poco frecuentes: parestesia, hipoestesia; muy raras: disgeusia persistente (alteración del sentido del gusto, incluyendo pérdida del gusto, que normalmente se recupera tras la interrupción del tratamiento con terbinafina); frecuencia desconocida: hiposmia, anosmia, incluyendo anosmia permanente.

Del órgano de la visión:

frecuentes: alteraciones visuales; frecuencia desconocida: visión borrosa, disminución de la agudeza visual.

Del oído y del laberinto:

poco frecuentes: acúfenos; frecuencia desconocida: hipoacusia.

Del sistema vascular:

frecuencia desconocida: vasculitis.

Del tracto gastrointestinal:

muy frecuentes: sensación de plenitud gástrica, dispepsia, náuseas, dolor abdominal leve, diarrea; frecuencia desconocida: pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar:

raras: insuficiencia hepática, aumento de enzimas hepáticas, ictericia, colestasis y hepatitis (incluyendo casos con desenlace letal o que requirieron trasplante hepático) (ver sección «Precauciones de uso»).

De la piel y tejidos subcutáneos:

muy frecuentes: erupción cutánea, urticaria; poco frecuentes: fotosensibilidad; muy raras: alopecia, erupciones similares a psoriasis o empeoramiento de psoriasis, toxicodermia, dermatitis exfoliativa y bullosa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), pustulosis exantemática aguda generalizada; frecuencia desconocida: erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo:

muy frecuentes: artralgia, mialgia; frecuencia desconocida: rabdomiólisis; aumento de la creatinfosfocinasa en plasma sanguíneo.

De forma general:

frecuentes: fatiga; poco frecuentes: fiebre; frecuencia desconocida: enfermedades tipo gripales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales del sistema sanitario deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

K.O. SLAVIA PHARM S.R.L., Rumanía / S.C. SLAVIA PHARM S.R.L., Romania.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Bulevardul Theodor Pallady nº 44 C, sector 3, 032266, Bucarest / Boulevard Theodor Pallady nº 44 C, sector 3, 032266, Bucharest.

Titular del registro.

WORLD MEDICINE, LLC, Ucrania