Terbinorm

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Terbinorm (TERBINORM)

Composizione:

principio attivo: terbinafina;

1 compressa contiene terbinafina (in forma di cloridrato) 250 mg;

eccipienti: cellulosa microcristallina, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, idrossipropilmetilcellulosa, talco, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, piatte, di colore bianco fino a bianco-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antifungini per uso dermatologico. Antifungini per uso sistemico. Terbinafina. Codice ATC D01B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Terbinorm è un alilammina con ampio spettro di attività antimicotica nei confronti delle infezioni della cute, dei capelli e delle unghie causate da dermatofiti come Trichophyton (ad esempio, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (ad esempio Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, nonché da lieviti del genere Candida (ad esempio Candida albicans) e da Pityrosporum. A basse concentrazioni, terbinafina esercita un’azione fungicida nei confronti dei dermatofiti, dei funghi filamentosi e di alcuni funghi dimorfi. L’attività nei confronti dei lieviti può essere fungicida o fungistatica, a seconda del ceppo.

Terbinafina agisce specificamente sulle prime fasi della biosintesi degli steroli nella cellula fungina. Il suo meccanismo d’azione consiste nell’inibizione dell’enzima squalene epossidasi presente nella membrana cellulare del fungo. Questo porta a una carenza di ergosterolo e all’accumulo intracellulare di squalene, determinando la morte della cellula fungina. Tale enzima non appartiene al sistema del citocromo P450.

Dopo somministrazione orale, terbinafina si accumula nella cute a concentrazioni sufficienti a garantire il suo effetto fungicida.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, terbinafina viene ben assorbita (>70%). La sua biodisponibilità assoluta, a causa del metabolismo presistemico, è di circa il 50%. Una dose orale singola da 250 mg di terbinafina ha mostrato un valore medio della concentrazione massima (Cmax) nel plasma pari a 1,30 µg/ml, raggiunta dopo 1,5 ore dall’assunzione. A stato stazionario, rispetto alla dose singola, la Cmax di terbinafina era mediamente del 25% più elevata e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentava di 2,3 volte. Sulla base dell’aumento dell’AUC plasmatica, si può calcolare un’emivita efficace (T1/2) di circa 30 ore. L’assunzione di cibo esercita un effetto moderato sulla biodisponibilità di terbinafina (incremento dell’AUC inferiore al 20%), ma non tale da richiedere un aggiustamento della dose. L’assunzione contemporanea di cibo ricco di grassi rallenta l’assorbimento di terbinafina e aumenta la biodisponibilità di circa il 20%.

Distribuzione.

Terbinafina si lega fortemente alle proteine plasmatiche (99%). Il volume di distribuzione supera i 2000 litri. Il farmaco diffonde rapidamente attraverso la derma e si concentra nello strato corneo lipofilico. Si accumula nello strato corneo lipofilico. Terbinafina viene inoltre escreta nel sebo cutaneo e, di conseguenza, raggiunge alte concentrazioni nei follicoli piliferi, nei capelli e nella cute ricca di sebo. È stato inoltre dimostrato che terbinafina si distribuisce nelle lamine ungueali già nelle prime settimane di terapia. Non vi sono dati sufficienti riguardo al passaggio di terbinafina attraverso la barriera placentare. Meno dello 0,2% della dose assunta viene escreto nel latte materno.

Metabolismo.

Terbinafina viene metabolizzata rapidamente ed estensivamente mediante almeno 7 isoenzimi CYP, con un contributo significativo da parte di CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C19.

Eliminazione.

A seguito della biotrasformazione, si formano metaboliti privi di attività antimicotica, che vengono eliminati principalmente attraverso le urine. L’emivita (T1/2) è di 17 ore. Non vi sono evidenze di accumulo di terbinafina nell’organismo.

Non si osservano variazioni significative della farmacocinetica di terbinafina in relazione all’età del paziente, ma la velocità di eliminazione può essere ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, con conseguente aumento dei livelli plasmatici del farmaco.

Studi di farmacocinetica con dosi singole di terbinafina in pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <50 ml/min) o con epatopatie preesistenti hanno mostrato che la clearance del farmaco può essere ridotta di circa il 50%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni fungine della pelle e delle unghie causate da Trichophyton (ad esempio, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ed Epidermophyton floccosum:

• Tigna (tricofitosi della pelle liscia, tricofitosi dell'inguine e dermatofitosi del piede), quando l'estensione, la localizzazione o la gravità dell'infezione giustificano un trattamento orale;
• Onicomicosi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Malattie epatiche acute o croniche.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della terbinafina.

Nel metabolismo della terbinafina sono coinvolti gli isoenzimi del citocromo P450 (CYP450). La clearance della terbinafina nel plasma può essere aumentata da farmaci che inducono questi enzimi e ridotta da farmaci che inibiscono il citocromo P450. Se necessario l'uso concomitante di tali medicinali, la posologia della terbinafina dovrà essere adeguatamente modificata.

Inibitori degli enzimi del citocromo P450.

La cimetidina riduce la clearance della terbinafina del 30% e aumenta l'AUC del 34%.

Il fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e del CYP3A4) aumenta i valori di Cmax e AUC della terbinafina rispettivamente del 52% e del 69%, a causa dell'inibizione degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Un analogo aumento dei parametri può verificarsi con l'uso concomitante di medicinali che inibiscono il CYP2C9 e il CYP3A4, come gli antimicotici azolici (ketoconazolo), gli antibiotici macrolidi o l'amiodarone.

Induttori degli enzimi del citocromo P450.

La rifampicina (induttore del CYP3A4) aumenta la clearance della terbinafina del 100%. I valori di AUC e Cmax si riducono rispettivamente del 50% e del 45%.

Effetto della terbinafina sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Substrati del CYP2D6.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina inibisce il metabolismo mediato dal CYP2D6. Tali risultati riguardano soprattutto le sostanze metabolizzate principalmente tramite questo enzima, specialmente se hanno un ristretto intervallo terapeutico (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Ciò riguarda, ad esempio, alcuni medicinali appartenenti alle seguenti classi: antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (inclusi i gruppi Ia, Ib e Ic) o inibitori della monoamminoossidasi di tipo B.

La terbinafina riduce la clearance della desipramina dell'82% e aumenta l'AUC di cinque volte.

Nei metabolizzatori veloci del CYP2D6, la terbinafina aumenta il rapporto metabolico di interazione destrometorfano/destrofano nelle urine mediamente da 16 a 97 volte. Ciò indica che la terbinafina rallenta il metabolismo dei substrati del CYP2D6 nei metabolizzatori veloci («metabolizzatori estensivi»), ovvero il metabolismo in questi pazienti diventa simile a quello dei metabolizzatori lenti («metabolizzatori poveri»).

Substrati di altri enzimi.

I risultati degli studi effettuati in vitro con volontari sani indicano che la terbinafina ha un potenziale trascurabile di inibizione o induzione della clearance della maggior parte dei medicinali metabolizzati dal sistema del citocromo P450 (ad esempio terfenadina, triazolam, tolbutamide o contraccettivi orali).

Altri percorsi metabolici.

La terbinafina non influenza la clearance dell'antipirina o della digossina.

La terbinafina aumenta la clearance della ciclosporina del 15% (riduzione dell'AUC del 13%).

Non sono stati studiati gli effetti di possibili interazioni tra la terbinafina e gli anticoagulanti comunemente prescritti. Durante uno studio sull'interazione con la warfarina non sono state osservate interazioni.

Negli studi clinici non è stato evidenziato alcun effetto significativo della terbinafina sulla farmacocinetica del co-trimossazolo (trimetoprim e sulfametossazolo), del fluconazolo, della fenazone, della teofillina o della zidovudina.

Sono stati riportati casi di alterazioni del ciclo mestruale (sanguinamento intermestruale e cicli irregolari) in pazienti che assumevano contemporaneamente terbinafina e contraccettivi orali, anche se la frequenza di tali alterazioni rimane entro i limiti della frequenza di reazioni avverse osservata nei pazienti che assumono soltanto contraccettivi orali.

In pazienti che assumevano terbinafina contemporaneamente alla warfarina, sono stati raramente osservati cambiamenti nei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR) e/o del tempo di protrombina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Il medicinale deve essere utilizzato solo quando l’applicazione topica di terbinafina non è possibile.

Reazioni a carico del fegato.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattie epatiche croniche o acute. Prima dell’utilizzo, è necessario valutare attentamente eventuali patologie epatiche preesistenti. Come minimo, devono essere determinati i livelli di ALT e AST al fine di ottenere valori basali da confrontare con quelli successivi durante il trattamento. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti, il clearance della terbinafina può ridursi di circa il 50%.

La epatotossicità può verificarsi sia in pazienti con pregressa malattia epatica sia in quelli senza, pertanto si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità epatica (dopo 4-6 settimane di trattamento). L’uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto in caso di aumento dell’attività degli esami epatici funzionali. In pazienti che hanno assunto terbinafina per via orale, sono stati riportati molto raramente casi di grave insufficienza epatica (alcuni dei quali con esito fatale o che hanno richiesto trapianto epatico). Nella maggior parte dei casi di insufficienza epatica, i pazienti avevano gravi patologie sistemiche di base (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi che possano indicare alterazioni della funzionalità epatica, come prurito, nausea persistente di origine sconosciuta, perdita di appetito, anoressia, ittero, vomito, affaticamento eccessivo, dolore nell’area superiore destra dell’addome, urine scure o feci decolorate. I pazienti con tali sintomi devono interrompere immediatamente l’assunzione del medicinale e la funzionalità epatica deve essere valutata tempestivamente.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni cutanee gravi.

Durante l’assunzione orale di terbinafina, sono stati riportati molto raramente gravi eventi cutanei (ad esempio, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, rash con eosinofilia e sindrome sistemica (sindrome DRESS)). Come le reazioni cutanee e l’eosinofilia, la sindrome DRESS può coinvolgere uno o più organi, causando epatite, nefrite interstiziale, polmonite interstiziale, miocardite, pericardite. In caso di comparsa di rash cutaneo progressivo o di altri possibili sintomi di ipersensibilità, l’uso del medicinale deve essere interrotto.

Reazioni ematologiche.

Durante l’assunzione orale di terbinafina, sono stati riportati molto raramente alterazioni patologiche del sangue (neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia). È necessario valutare la causa di qualsiasi alterazione ematica nei pazienti e considerare la possibilità di modificare il regime terapeutico, anche con l’interruzione del medicinale.

Uso nei pazienti con lupus eritematoso sistemico/psoriasi.

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti, poiché sono stati segnalati casi molto rari di peggioramento di tali patologie.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

L’uso del medicinale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min o livello plasmatico di creatinina superiore a 300 µmol/l) non è stato adeguatamente studiato e pertanto non è raccomandato.

Interazioni con altri medicinali.

Gli studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la terbinafina è un inibitore dell’enzima CYP2D6. È necessario monitorare attentamente i pazienti che assumono contemporaneamente farmaci metabolizzati principalmente tramite l’enzima CYP2D6 (ad esempio antidepressivi triciclici, beta-bloccanti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, farmaci antiaritmici (compresi quelli di classe IA, IB e IC) o inibitori della monoaminoossidasi di tipo B), specialmente se questi farmaci hanno un ampio terapeutico ristretto (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi di tossicità riproduttiva negli animali non hanno evidenziato rischi per il feto, tuttavia non sono stati condotti studi clinici controllati su donne in gravidanza.

L’esperienza clinica con l’uso orale di terbinafina in donne in gravidanza è molto limitata. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi di effettiva necessità.

Una piccola quantità di terbinafina passa nel latte materno. Il medicinale non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi specifici. I pazienti che sviluppano capogiri o disturbi visivi come effetto indesiderato del medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati») devono evitare di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato per somministrazione orale. Le compresse devono essere ingerite con acqua, preferibilmente alla stessa ora ogni giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere assunto alla dose di 250 mg (1 compressa) 1 volta al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, la dose successiva deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, considerate le proprietà farmacocinetiche della terbinafina, la dose dimenticata non deve essere assunta se l'intervallo tra l'assunzione della dose dimenticata e quella successiva è inferiore a 4 ore.

La durata del trattamento dipende dalla natura e dalla gravità della malattia. È necessario assicurarsi che il trattamento venga effettuato per il periodo di tempo appropriato. Una durata inadeguata del trattamento e/o un uso irregolare del medicinale possono portare a recidive dell'infezione. È necessario seguire le norme di igiene personale per prevenire il reinfezionamento (biancheria intima, calzini, scarpe).

Durata raccomandata del trattamento:

• Tinea pedis (interdigitale, plantare/tipo "mocassino") – 2–6 settimane;
• Tigna della pelle liscia – 4 settimane;
• Tigna dell'inguine – 2–4 settimane;
• Candidosi cutanea – 2–4 settimane;
• Tigna del cuoio capelluto – 4 settimane;
• Onicomicosi causata da dermatofiti – 6–12 settimane (un trattamento più lungo può essere necessario nei pazienti con crescita lenta dell'unghia);
• Infezioni delle unghie – nella maggior parte dei casi sufficienti 6 settimane;
• Infezioni dell'alluce – nella maggior parte dei casi sufficienti 12 settimane.

Nelle infezioni micotiche delle unghie, l'effetto clinico si manifesta generalmente dopo alcuni mesi dal termine del trattamento. Ciò è dovuto alla ricrescita dell'unghia sana.

Pazienti con compromissione epatica.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con malattie epatiche croniche o acute.

Pazienti con compromissione renale.

L'uso della terbinafina nei pazienti con compromissione renale non è stato adeguatamente studiato; pertanto, il medicinale non è raccomandato per questi pazienti.

Pazienti anziani.

Non ci sono evidenze che nei pazienti anziani sia necessario modificare la dose di terbinafina o che manifestino reazioni avverse diverse rispetto ai pazienti più giovani. In questa fascia di età, nell'uso del medicinale, si deve tenere in considerazione la possibile compromissione della funzione epatica o renale.

Bambini.

I dati sull'uso orale della terbinafina nei bambini sono limitati; pertanto, l'uso del medicinale non è raccomandato in questa categoria di età.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (assunzione orale fino a 5 g di terbinafina). In tali casi sono stati osservati mal di testa, nausea, dolore epigastrico e vertigini. Il trattamento raccomandato in caso di sovradosaggio comprende l'eliminazione della terbinafina, principalmente mediante l'uso di agenti adsorbenti e, se necessario, terapia sintomatica di supporto.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi o moderati e di carattere transitorio. Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate durante studi clinici con terbinafina o durante studi post-marketing.

Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti classificazioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sistema emolinfopoietico:

non comune – anemia; molto raro – neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia, pancitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario:

molto raro – reazioni anafilattoidi (incluso edema di Quincke), peggioramento o esacerbazione del lupus eritematoso cutaneo e sistemico; frequenza non nota – reazione anafilattica, reazioni simili a quelle della malattia da siero (inclusi eruzioni cutanee, prurito, orticaria, edema, artralgia, febbre e linfadenopatia).

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione:

molto comune – perdita di appetito; non comune – perdita di peso corporeo (a causa di disgeusia).

Sono stati segnalati casi gravi isolati di riduzione dell’assunzione di cibo, che hanno portato a una significativa perdita di peso corporeo.

Dal punto di vista psichico:

comune – depressione; non comune – agitazione.

Dal punto di vista del sistema nervoso:

molto comune – cefalea; comune – vertigini, disgeusia fino alla perdita del gusto; non comune – parestesia, ipoestesia; molto raro – disgeusia persistente (alterazione della percezione del gusto, inclusa la perdita del gusto, generalmente reversibile dopo l’interruzione del terbinafina); frequenza non nota – iposmia, anosmia, inclusa anosmia permanente.

Dal punto di vista dell’organo visivo:

comune – disturbi della vista; frequenza non nota – vista offuscata, riduzione dell’acutezza visiva.

Dal punto di vista dell’udito e dell’equilibrio:

non comune – acufene; frequenza non nota – sordità.

Dal punto di vista del sistema vascolare:

frequenza non nota – vascolite.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale:

molto comune – sensazione di pienezza gastrica, dispepsia, nausea, dolore addominale moderato, diarrea; frequenza non nota – pancreatite.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare:

rado – insufficienza epatica, aumento dei livelli degli enzimi epatici, ittero, colestasi ed epatite (inclusi casi con esito fatale o casi che hanno richiesto trapianto epatico) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei:

molto comune – eruzioni cutanee, orticaria; non comune – fotosensibilità; molto raro – alopecia, eruzioni simili alla psoriasi o peggioramento della psoriasi, tossicodermia, dermatite esfoliativa e bollosa, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), pustolosi esantematica generalizzata acuta; frequenza non nota – eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

molto comune – artralgia, mialgia; frequenza non nota – rabdomiolisi; aumento della creatinfosfocinasi nel plasma sanguigno.

Dal punto di vista dell’organismo nel suo complesso:

comune – astenia; non comune – febbre; frequenza non nota – malattie di tipo influenzale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette una valutazione continua del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

7 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.O. SLAVIA PHARM S.R.L., Romania /
S.C. SLAVIA PHARM S.R.L., Romania.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Bulevardul Theodor Pallady nr. 44 C, sector 3, 032266, Bucarest /
Boulevard Theodor Pallady № 44 C, sector 3, 032266, Bucharest.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «WORLD MEDICINE», Ucraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.