Terbinorm

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE LĘKU Terbinorm (Terbinorm)

Skład:

substancja czynna: terbinafina;

1 tabletka zawiera terbinafinę (w postaci chlorowodorku) 250 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, hipromeloza, talk, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągłe, płaskie tabletki o barwie od białej do żółtawo-białej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżowe stosowane w dermatologii. Leki przeciwdrożdżowe do stosowania ogólnoustrojowego. Terbinafina. Kod ATC D01B A02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Terbinafina jest allyloaminą o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczymem w stosunku do zakażeń skóry, włosów i płytek paznokciowych wywoływanych przez takie grzyby niciowe jak Trichophyton (np. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (np. Microsporum canis), Epidermophyton floccosum, a także drożdżaki z rodzaju Candida (np. Candida albicans) i Pityrosporum. W niskich stężeniach terbinafina wykazuje działanie grzybobójcze (fungicydne) wobec grzybów niciastych, pleśni i niektórych grzybów dimorficznych. Działanie wobec drożdżaków może być zależne od gatunku – fungicydne lub fungistatyczne.

Terbinafina działa specyficznie na wczesnym etapie biosyntezy steroli w komórce grzyba. Mechanizm działania terbinafiny polega na hamowaniu enzymu skwalenepoksydazy w błonie komórkowej grzyba. Powoduje to niedobór ergosterolu i gromadzenie się skwalenu wewnątrzkomórkowym, co prowadzi do śmierci komórki grzyba. Enzym ten nie należy do układu cytochromu P450.

Po podaniu doustnym terbinafina gromadzi się w skórze w stężeniach zapewniających działanie fungicydne.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym terbinafina jest dobrze wchłaniana (>70%). Jej absolutna biodostępność w wyniku presystemowego metabolizmu wynosi około 50%. Jednorazowa dawka doustna 250 mg terbinafiny wykazała średnią maksymalną stężenie (Cmax) we krwi osoczu – 1,30 μg/ml po 1,5 godziny od przyjęcia. W stanie stacjonarnym, w porównaniu do dawki pojedynczej, Cmax terbinafiny była średnio o 25% wyższa, a pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) wzrastało 2,3-krotnie. Na podstawie wzrostu AUC osocza można obliczyć efektywny okres półwydalenia (T1/2) (~30 godzin). Spożycie pokarmu wywiera umiarkowany wpływ na biodostępność terbinafiny (zwiększenie AUC o mniej niż 20%), ale nie na tyle, by wymagało korekty dawki. Jednoczesne spożycie pokarmu o wysokiej zawartości tłuszczu opóźnia wchłanianie terbinafiny i zwiększa biodostępność o około 20%.

Rozkład.

Terbinafina silnie wiąże się z białkami osocza krwi (99%). Objętość rozkładu przekracza 2000 l. Szybko dyfunduje przez skórę i gromadzi się w warstwie rogowąj bogatej w lipidy. Gromadzi się w warstwie rogowąj bogatej w lipidy. Terbinafina wydzielana jest również wraz z grzybicą skórną i osiąga w ten sposób wysokie stężenia w mieszkach włosowych, włosach i skórze wzbogaconej grzybicą. Wykazano również, że terbinafina rozkłada się w płytkach paznokciowych w ciągu pierwszych tygodni od rozpoczęcia terapii. Brak wystarczających danych na temat tego, czy terbinafina przenika przez barierę łożyskową. Mniej niż 0,2% przyjętej dawki wydzielane jest z mlekiem matki.

Metabolizm.

Terbinafina jest szybko i szeroko metabolizowana przy udziale co najmniej 7 izoenzymów CYP, z istotnym udziałem CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2C19.

Eliminacja.

W wyniku biotransformacji terbinafiny powstają metabolity, które nie wykazują aktywności przeciwgrzybiczej i są wydalane głównie z moczem. T1/2 wynosi 17 godzin. Brak dowodów na kumulację terbinafiny w organizmie.

Nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce terbinafiny w zależności od wieku pacjenta, jednak szybkość wydalenia może być obniżona u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, co prowadzi do podwyższenia jej stężenia we krwi osoczu.

Badania farmakokinetyki pojedynczych dawek terbinafiny z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) lub istniejącymi chorobami wątroby wykazały, że jej klirens może być zmniejszony o około 50%.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Grzybicze infekcje skóry i paznokci wywołane przez Trichophyton (np. T. rubrum,

T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis oraz Epidermophyton floccosum:

• zakażenia skóry wywołane przez grzyby strzykawkowce (trichofitia skóry gładkiej, trichofitia pachwin, grzybica stóp), gdy lokalizacja, nasilenie lub rozległość infekcji uzasadniają stosowanie terapii doustnej;
• onychomicoza.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną i/lub na którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Ostry lub przewlekły stan choroby wątroby.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę terbinafiny.

W metabolizmie terbinafiny uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP450). Klirens terbinafiny we krwi może być zwiększony przez leki indukujące te enzymy oraz może być obniżony przez leki hamujące cytochrom P450. W razie konieczności jednoczesnego stosowania takich leków dawkowanie terbinafiny należy odpowiednio dostosować.

Inhibitory enzymów cytochromu P450.

Cymetydyna obniżała klirens terbinafiny o 30% i zwiększała AUC o 34%.

Fluconazol (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) zwiększał wartości Cmax i AUC terbinafiny odpowiednio o 52% i 69% z powodu hamowania enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Takie samo zwiększenie wartości może występować przy jednoczesnym stosowaniu z terbinafiną leków hamujących CYP2C9 i CYP3A4, takich jak azolowe leki grzybobójcze (ketoconazol), antybiotyki makrolidowe lub amiodaron.

Induktory enzymów cytochromu P450.

Ryfampicyna (induktor CYP3A4) zwiększała klirens terbinafiny o 100%. Wartości AUC i Cmax obniżono odpowiednio o 50% i 45%.

Wpływ terbinafiny na farmakokinetykę innych leków.

Substraty CYP2D6.

Badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina hamuje metabolizm pośredniczony przez CYP2D6. Takie wyniki dotyczą przede wszystkim substancji, które są głównie metabolizowane przy udziale tego enzymu, szczególnie jeśli mają wąski zakres terapeutyczny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ). Dotyczy to na przykład niektórych leków z następujących klas: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, blokery beta-adrenergiczne, selektywne inhibitory ponownego wychwytu serotoniny, leki przeciwarytmiczne (w tym klasy 1A, 1B i 1C) lub inhibitory monoaminooksydazy typu B.

Terbinafina zmniejszała klirens dezypiraminy o 82%, a AUC zwiększała pięciokrotnie.

U szybkich metabolizatorów CYP2D6 terbinafina zwiększała współczynnik interakcji metabolicznej dextrometorfanu/dextrorfanu w moczu średnio od 16 do 97 razy. Wskazuje to, że terbinafina spowalnia metabolizm substratów CYP2D6 u szybkich metabolizatorów CYP2D6 („ekstensywnych metabolizatorów”), tj. metabolizm u tych pacjentów maksymalnie odpowiada metabolizmowi u wolnych metabolizatorów („słabych metabolizatorów”).

Substraty innych enzymów.

Wyniki badań przeprowadzonych in vitro z udziałem zdrowych ochotników wskazują, że terbinafina ma niewielki potencjał hamowania lub zwiększania klirensu większości leków metabolizowanych przy udziale układu cytochromu P450 (np. terfenadyny, triazolamu, tolbutamidu lub doustnych środków antykoncepcyjnych).

Inne drogi metaboliczne.

Terbinafina nie wpływa na klirens antypiryny ani digoksyny.

Terbinafina zwiększa klirens cyklosporyny o 15% (zmniejszenie AUC o 13%).

Możliwość interakcji terbinafiny z lekami przeciwkrzepliwymi, które są zwykle stosowane, nie była badana. Podczas badania interakcji z warfaryną nie zaobserwowano żadnych interakcji.

W badaniach klinicznych nie stwierdzono odpowiedniego wpływu terbinafiny na farmakokinetykę ko-trimoksazolu (trimetoprimu i sulfametoksazolu), fluconazolu, fenazonu, teofiliny ani zydowudyny.

Zarejestrowano przypadki zaburzeń cyklu menstruacyjnego (krwawienia międzymiesiączne i nieregularny cykl menstruacyjny) u pacjentek stosujących terbinafinę jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, choć częstość tych zaburzeń pozostaje w granicach częstości działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących wyłącznie doustne środki antykoncepcyjne.

U pacjentów otrzymujących terbinafinę jednocześnie z warfaryną rzadko odnotowano zmiany wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) i/lub czasu protrombinowego.

Szczególne środki ostrożności.

Lek należy stosować tylko wtedy, gdy niemożliwe jest zastosowanie terbinafiny miejscowo.

Reakcje ze strony wątroby.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłymi lub ostrymi chorobami wątroby. Przed zastosowaniem leku należy ocenić istniejące choroby wątroby. Należy co najmniej określić poziom ALAT i ASAT, aby uzyskać wartości wyjściowe do porównania z wartościami uzyskanymi podczas leczenia. U pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby klirensem terbinafiny może być obniżony o około 50%.

Toksykologia wątroby może występować zarówno u pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby, jak i bez nich, dlatego zaleca się okresowe monitorowanie funkcji wątroby (po 4–6 tygodniach leczenia). Stosowanie leku należy natychmiast przerwać w przypadku wzrostu aktywności wskaźników funkcji wątroby. U pacjentów przyjmujących terbinafinę doustnie bardzo rzadko odnotowano przypadki ciężkiej niewydolności wątroby (niektóre z nich miały śmiertelny skutek lub wymagały przeszczepienia wątroby). W większości przypadków niewydolności wątroby pacjenci mieli ciężkie podstawowe choroby układowe (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Pacjentów należy uprzedzić, że w czasie stosowania leku należy natychmiast powiadomić lekarza o wszelkich objawach lub symptomach wskazujących na zaburzenia funkcji wątroby, takich jak swędzenie, nieuzasadniona, trwająca nudności, utrata apetytu, anoreksja, żółtaczka, wymioty, zwiększona zmęczoność, ból w prawym górnym brzuchu, ciemny kolor moczu lub odbarwione stolce. Pacjenci z takimi objawami powinni przerwać stosowanie leku, a funkcję wątroby należy natychmiast ocenić.

Reakcje nadwrażliwości / ciężkie reakcje skórne.

Podczas stosowania doustnej terbinafiny bardzo rzadko zgłaszano rozwój ciężkich reakcji skórnych (np. zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, wysypka z eozynofilią i zespołem ogólnoustrojowym (zespoł DRESS)). Podobnie jak reakcje skórne i eozynofilia, zespół DRESS może obejmować jeden lub więcej narządów, powodując zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie mięśnicy serca, zapalenie osierdzia. W przypadku wystąpienia postępujących wysypek skórnych lub innych możliwych objawów nadwrażliwości należy przerwać stosowanie leku.

Reakcje hematologiczne.

Podczas stosowania doustnej terbinafiny bardzo rzadko zgłaszano patologiczne zmiany krwi (neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, pancytopenia). Należy ocenić przyczynę wystąpienia każdej patologicznej zmiany krwi u pacjentów i rozważyć możliwość zmiany trybu leczenia, w tym przerwanie stosowania leku.

Stosowanie u pacjentów z toczeniem rumieniem posolonym/łuszczycą.

Lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów, ponieważ zgłaszano bardzo rzadkie przypadki nasilenia tych chorób.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Stosowanie leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min lub poziom kreatyniny w osoczu powyżej 300 µmol/l) nie zostało odpowiednio zbadane, dlatego nie jest zalecane.

Interakcje z innymi lekami.

Badania in vitro i in vivo wykazały, że terbinafina jest inhibitorem enzymu CYP2D6. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów, którzy jednocześnie stosują leki metabolizowane głównie przez enzym CYP2D6 (np. trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe, blokery beta, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, leki przeciwarytmiczne (w tym klasy 1A, 1B i 1C) lub inhibitory monoaminooksydazy typu B), szczególnie jeśli te leki mają wąski zakres terapeutyczny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Badania toksyczności rozrodczej na zwierzętach wykazały brak ryzyka dla płodu, jednak nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u ciężarnych kobiet.

Doświadczenie kliniczne stosowania doustnej terbinafiny u ciężarnych kobiet jest bardzo ograniczone. Leku nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności.

Niewielka ilość terbinafiny przenika do mleka matki. Leku nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Odpowiednich badań nie przeprowadzono. Pacjentom, u których występuje zawroty głowy i zaburzenia widzenia jako niepożądane działania po zastosowaniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”), należy unikać prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Tabletki należy połykać, popijając wodą, najlepiej o tej samej porze dnia, niezależnie od spożycia pokarmu.

Dorośli.

Lek stosuje się w dawce 250 mg (1 tabletka) 1 raz na dobę.

W przypadku pominięcia dawki, następną dawkę należy przyjąć jak najszybciej. Jednakże, biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne terbinafiny, pominiętej dawki nie należy przyjmować, jeśli odstęp czasu między przyjęciem pominiętej dawki a następną dawką jest krótszy niż 4 godziny.

Czas trwania leczenia zależy od rodzaju i ciężkości przebiegu choroby. Należy zapewnić odpowiednią długość leczenia. Nieodpowiednia długość leczenia i/lub nieregularne stosowanie leku może prowadzić do nawrotu infekcji. Należy przestrzegać zasad higieny osobistej w celu zapobiegania ponownemu zakażeniu (np. w przypadku bielizny, skarpet, obuwia).

Zalecany czas trwania leczenia:

• grzybica stóp (międzypaluchowa, podeszwowa typu „mokasynowa”) – 2–6 tygodni;
• trichofitacja gładkiej skóry – 4 tygodnie;
• trichofitacja pachwin – 2–4 tygodnie;
• kandydoza skóry – 2–4 tygodnie;
• trichofitacja owłosionej skóry głowy – 4 tygodnie;
• onichomicoza wywołana dermatofitami – 6–12 tygodni (u pacjentów z powolnym wzrostem paznokci może być wymagane dłuższe leczenie);
• infekcje paznokci – w większości przypadków wystarczy 6 tygodni;
• infekcje dużego palca stopy – w większości przypadków wystarczy 12 tygodni.

W przypadku grzybiczych infekcji paznokci efekt kliniczny pojawia się zazwyczaj kilka miesięcy po zakończeniu leczenia, co jest związane z odrastaniem zdrowego paznokcia.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z przewlekłymi lub ostrymi chorobami wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Stosowanie terbinafiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie zostało odpowiednio zbadane, dlatego nie zaleca się stosowania leku u tych pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Nie ma danych wskazujących, że u pacjentów w wieku podeszłym konieczna jest zmiana dawki terbinafiny lub że występują u nich objawy działań niepożądanych różniące się od tych u pacjentów młodszych. W tej grupie wiekowej należy wziąć pod uwagę możliwość zaburzeń funkcji wątroby lub nerek.

Dzieci.

Dane dotyczące stosowania terbinafiny doustnie u dzieci są ograniczone, dlatego stosowanie leku nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Znane są pojedyncze przypadki przedawkowania (przyjmowanie doustne do 5 g terbinafiny). Obserwowano wówczas ból głowy, nudności, ból w nadbrzuszu i zawroty głowy. Zalecane leczenie w przypadku przedawkowania obejmuje eliminację terbinafiny, przede wszystkim za pomocą sorbentów oraz, w razie potrzeby, leczenie objawowe wspomagające.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania są zazwyczaj słabej lub umiarkowanej intensywności i mają charakter przemijający. Poniżej wymienione działania niepożądane obserwowano w trakcie badań klinicznych terbinafiny lub badań pozarejestrowych.

Do oceny częstości występowania różnych działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

rzadko – anemia; bardzo rzadko – neutropenia, agranulocytoza, trombocytopenia, pancytopenia.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego:

bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne (w tym obrzęk naczynioruchowy Quinckego), nasilenie i zaostrzenie toczeńca rumieniowatego skóry i systemowego; częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna, reakcje podobne do objawów choroby surowiczej (w tym wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk, bóle stawów, gorączka i obrzęk węzłów chłonnych).

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

bardzo często – utrata apetytu; rzadko – utrata masy ciała (w wyniku dysgezji).

Zgłaszano ciężkie pojedyncze przypadki ograniczenia spożycia pokarmu, prowadzące do znaczącej utraty masy ciała.

Zaburzenia ze strony psychiki:

często – depresja; rzadko – niepokój.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego:

bardzo często – ból głowy; często – zawroty głowy, dysgezja aż do utraty smaku; rzadko – parestezje, hipestezja; bardzo rzadko – trwała dysgezja (zaburzenia odczuwania smaku, w tym utrata smaku, zazwyczaj wracające po zakończeniu stosowania terbinafiny); częstość nieznana – hiposmia, anosmia, w tym trwała anosmia.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku:

często – zaburzenia wzroku; częstość nieznana – zamazany wzrok, obniżenie ostrości wzroku.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi:

rzadko – szumy w uszach; częstość nieznana – niedosłuch.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego:

częstość nieznana – zapalenie naczyń.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często – uczucie pełności żołądka, niestrawność, nudności, umiarkowany ból brzucha, biegunka; częstość nieznana – zapalenie trzustki.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

rzadko – niewydolność wątroby, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, żółtaczka, cholestaza i zapalenie wątroby (w tym przypadki zakończone śmiercią lub wymagające przeszczepienia wątroby) (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych:

bardzo często – wysypka, pokrzywka; rzadko – nadwrażliwość na światło; bardzo rzadko – łysienie, wysypki przypominające łuszczycę lub nasilenie łupieżu, toksykozderma, odspajający i pęcherzowy zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (toksyczny nekrolizy epidermy), ostra ogólna pustulopatia egzantematyczna; częstość nieznana – lekowe wysypki z eozynofilią i objawami systemowymi (zespoł DRESS).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

bardzo często – ból stawów, ból mięśni; częstość nieznana – rabdomioliza; podwyższenie kinazy kreatynowej w osoczu krwi.

Zaburzenia ogólne:

często – osłabienie; rzadko – gorączka; częstość nieznana – choroby przypominające grypę.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych, które wystąpiły po rejestracji leku, jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy systemu opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzane działania niepożądane poprzez krajowy system farmakologii.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w opakowaniu blisterowym, 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

K. O. SLAVIA PHARM S.R.L., Rumunia /
S.C. SLAVIA PHARM S.R.L., Romania.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Bulwar Teodor Pallady nr 44 C, sek. 3, 032266, Bukareszt /
Boulevard Theodor Pallady nr 44 C, sector 3, 032266, Bucharest.

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu.

SPÓŁKA Z OGRANICZONĄ ODPOWIEDZIALNOŚCIĄ „WORLD MEDICINE”, Ukraina
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine