Тенофовира дизопроксила фумарат: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛА ФУМАРАТ (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Состав:

действующее вещество: tenofovir disoproxil fumarate;

1 таблетка содержит 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; краситель Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (состав: гипромеллоза; индигокармин (E 132); лактоза моногидрат; диоксид титана (E 171); триацетин).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, синего цвета, миндалевидной формы, с гравировкой «Н» с одной стороны и «123» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код АТХ J05AF07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Тенофовира дисопроксил фумарат — это фумаратная соль пролекарства тенофовира дисопроксила. Тенофовира дисопроксил всасывается и превращается в активное вещество — тенофовир, который является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Затем тенофовир превращается в активный метаболит — тенофовира дифосфат — с помощью клеточных ферментов, экспрессируемых конститутивно. Тенофовира дифосфат имеет внутриклеточный период полувыведения 10 часов в активированном состоянии и 50 часов в покоящемся состоянии в мононуклеарных клетках периферической крови (peripheral blood mononuclear cells — PBMCs). Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу ВГВ путём конкуренции за прямое связывание с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрыва цепи ДНК после присоединения к ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир при концентрациях до 300 мкмоль/л также не оказывал влияния на синтез митохондриальной ДНК или образование молочной кислоты.

Данные, относящиеся к вирусу ВИЧ

Антивирусная активность ВИЧ in vitro. Концентрация тенофовира, необходимая для 50 % ингибирования (EC50) лабораторного штамма дикого типа ВИЧ-1IIIB, составляет 1–6 мкмоль/л в линиях лимфоидных клеток и 1,1 мкмоль/л против основных изолятов подтипа В ВИЧ-1 в PBMCs. Тенофовир также активен против подтипов ВИЧ-1 A, C, D, E, F, G и O, а также против ВИЧBaL в первичных моноцитах/макрофагах. Тенофовир проявляет активность in vitro против ВИЧ-2 с EC50 4,9 мкмоль/л в клетках MT-4.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе были выделены in vitro и у некоторых пациентов (см. «Результаты клинических исследований»). Следует избегать применения тенофовира дисопроксила фумарата у пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты, с штаммами, имеющими мутацию K65R (см. раздел «Особенности применения»). Кроме того, действие тенофовира на замещение K70E в обратной транскриптазе ВИЧ-1 приводит к низкому уровню сниженной чувствительности к тенофовиру.

В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивалась анти-ВИЧ активность тенофовира дисопроксила (фумарата) в дозе 245 мг против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ имел 3 или более мутаций, связанных с аналогами тимидина (thymidine-analogue associated mutations — TAMs), включая либо мутацию M41L, либо L210W в обратной транскриптазе, демонстрировали сниженный ответ на лечение тенофовира дисопроксилом (в виде фумарата) в дозе 245 мг.

Данные, относящиеся к вирусу гепатита B (HBV)

Противовирусная активность в отношении HBV in vitro: антивирусная активность in vitro тенофовира против HBV оценивалась в клеточной линии HepG 2 2.2.15. Величины EC50 для тенофовира находились в диапазоне от 0,14 до 1,5 мкмоль/л, с величинами CC50 (50 % концентрация цитотоксичности) > 100 мкмоль/л.

Резистентность. Не было идентифицировано никаких мутаций HBV, связанных с резистентностью к тенофовира дисопроксила фумарату. В клеточных анализах штаммы HBV, содержащие мутации rtV173L, rtL180M и rtM204I/V, связанные с резистентностью к ламивудину и телбивудину, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 0,7–3,4 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, содержащие мутации rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V и rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 0,6–6,9 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Штаммы HBV, содержащие мутации, связанные с резистентностью к адефовиру — rtA181V и rtN236T, показали чувствительность к тенофовиру, изменявшуюся кратно 2,9–10 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса. Вирусы, имеющие мутацию rtA181T, оставались чувствительными к тенофовиру с величинами EC50, кратными 1,5 по сравнению с чувствительностью «дикого» вируса.

Эффективность тенофовира дисопроксила при компенсированном и декомпенсированном заболевании продемонстрирована по вирусологическим, биохимическим и серологическим реакциям у взрослых пациентов с HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным хроническим гепатитом B. В исследование были включены пациенты, ранее не получавшие лечения, пациенты, ранее лечившиеся ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, а также пациенты с исходными мутациями резистентности к ламивудину и/или адефовиру дипивоксилу. Эффективность также была продемонстрирована на основе гистологических реакций у компенсированных пациентов.

Фармакокинетика.

Тенофовира дисопроксил фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и затем в активный компонент — тенофовира дифосфат.

Всасывание. После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовира дисопроксила фумарата он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дисопроксила фумарата с пищей ВИЧ-инфицированными пациентами приводил к средним (коэффициент вариации, % [CV, %]) значениям для тенофовира Cmax, AUC0 и Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3 324 (41,2 %) нг·ч/мл и 64,4 (39,4 %) нг/мл соответственно. Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в течение 1 часа после приема натощак и в течение 2 часов при приеме с пищей. При пероральном введении тенофовира дисопроксила фумарата натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25 %. Прием тенофовира дисопроксила фумарата с жирной пищей повышал пероральную биодоступность, при этом значения AUC тенофовира увеличивались приблизительно на 40 %, а Cmax — приблизительно на 14 %. После первой дозы тенофовира дисопроксила фумарата, принятой после жирной пищи, медианное значение Cmax в сыворотке крови находилось в диапазоне от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дисопроксила фумарата с легкой пищей не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение. После внутривенного введения объем распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. После перорального введения тенофовира дисопроксила фумарата тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация. Исследования in vitro показали, что ни тенофовира дисопроксил фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Более того, при концентрациях значительно выше (приблизительно в 300 раз), чем те, что наблюдаются in vivo, тенофовир не ингибировал метаболизм препарата in vitro, опосредуемый любыми основными изоформами CYP450 человека, участвующими в биотрансформации препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). Тенофовира дисопроксил фумарат при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал влияния на какие-либо изоформы CYP450, за исключением CYP1A1/2, где наблюдалось незначительное (6 %), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Учитывая эти данные, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дисопроксила фумарата и лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP450, маловероятны.

Выведение. Тенофовир в основном выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального введения конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Исследованиями было установлено, что посредством активной тубулярной секреции тенофовир поступает в проксимальную канальцевую клетку с помощью транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 и выводится в мочу с помощью белка, устойчивого к многим препаратам 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4).

Линейность-нелинейность. Показатели фармакокинетики тенофовира не зависели от дозы тенофовира дисопроксила фумарата в диапазоне от 75 до 600 мг и не подвергались влиянию повторного введения при любом уровне дозы.

Возраст. Фармакокинетические исследования с участием пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Пол. Ограниченные данные по фармакокинетике тенофовира у женщин указывают на то, что половой фактор не оказывает существенного влияния.

Этническая принадлежность. Фармакокинетику в различных этнических группах специально не изучали.

Применение детям и подросткам

ВИЧ-1. Стационарные фармакокинетические показатели тенофовира оценивали у 8 ВИЧ-инфицированных пациентов-подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг. Средний показатель (± СВ) Cmax составил 0,38±0,13 мкг/мл, AUCtau — 3,39±1,22 мкг·ч/мл. Экспозиция тенофовира, достигнутая у подростков, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дисопроксила (в виде фумарата), была схожа с экспозицией, достигнутой у взрослых пациентов, получавших ежедневно 245 мг тенофовира дисопроксила (в виде фумарата).

Хронический гепатит B. Влияние тенофовира в стабильном состоянии на HBV-инфицированных пациентов (в возрасте от 12 до < 18 лет), получавших одну пероральную дозу тенофовира дисопроксила 245 мг (в виде фумарата), было схожим с влияниями, достигнутыми у взрослых при получении одной пероральной дозы тенофовира дисопроксила 245 мг (в виде фумарата).

У детей в возрасте от 12 лет и у детей с нарушением функции почек фармакологические исследования не проводились.

Нарушения функции почек. Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовира дисопроксила 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с нарушениями функции почек различной степени тяжести, определяемыми по исходному значению клиренса креатинина (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения — при CrCl 50–79 мл/мин; умеренные — при CrCl 30–49 мл/мин и тяжелые — при CrCl 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) к тенофовиру увеличилась с 2 185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с CrCl > 80 мл/мин до 3 064 (30 %) нг·ч/мл, 6 009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведет к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (CrCl < 10 мл/мин), требующих гемодиализа, концентрации тенофовира между сеансами диализа значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0–48ч 42 857 нг·ч/мл.

Рекомендуется изменить интервал между введениями тенофовира дисопроксила фумарата в дозе 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов с ESRD, требующих диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетику тенофовира у пациентов, находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с ESRD, контроль состояния которых осуществляется путем перитонеального или другими формами диализа, не изучали.

Фармакокинетику тенофовира у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью не изучали. Нет данных относительно рекомендаций по дозировке (см. «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Нарушения функции печени. Однократную дозу тенофовира дисопроксила 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с различными степенями нарушений функции печени, определяемыми по классификации Child–Pugh–Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0–∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без нарушений печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нг·ч/мл — у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2 740 (44,0 %) нг·ч/мл — у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергающихся делению, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял приблизительно 10 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекция ВИЧ-1

Таблетки препарата Тенофовира дизопроксила фумарат назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Таблетки препарата Тенофовира дизопроксила фумарат назначают для лечения инфицированных ВИЧ-1 подростков с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) или токсичностью, исключающей применение препаратов первой линии, пациентам в возрасте от 12 до < 18 лет.

Выбор препарата Тенофовира дизопроксила фумарат для лечения инфицированных ВИЧ-1 пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, должен основываться на индивидуальной истории тестирования на резистентность или истории лечения пациента.

Гепатит В

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у взрослых с:

компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, стойким повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими проявлениями активного воспаления и (или) фиброза (см. раздел «Фармакодинамика»).
подтвержденным ламивудин-резистентным гепатитом В (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).
декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочные реакции», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Препарат Тенофовира дизопроксила фумарат предназначен для лечения хронического гепатита B у подростков в возрасте от 12 до < 18 лет с:

компенсированным заболеванием печени, признаками активного иммунного заболевания, т.е. активной репликацией вируса, стойким повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и гистологическими проявлениями активного воспаления и/или фиброза (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций.

Детский возраст до 12 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Учитывая результаты экспериментов in vitro и известный путь выведения тенофовира, можно сделать вывод, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, между тенофовиром и другими лекарственными средствами, низка.

Не рекомендуется одновременное применение. Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира алафенамид.

Тенофовира дизопроксила фумарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарат и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и таблицу 1).

Лекарственные препараты, выделяющиеся почками. Поскольку тенофовир преимущественно выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарат с лекарственными препаратами, снижающими клубочковую фильтрацию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию посредством транспортных белков hOAT 1, hOAT 3 или MRP 4 (например, цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) одновременно применяемых лекарственных препаратов.

Применение тенофовира дизопроксила фумарат следует избегать при одновременном или недавнем применении нефротоксических лекарственных средств. К ним, например, относятся аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и интерлейкин-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется особое наблюдение при его применении вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между тенофовиром дизопроксила фумарат и другими медицинскими препаратами, ингибиторами протеазы и антиретровирусными средствами, не являющимися ингибиторами протеазы, представлены ниже в таблице 1 (увеличение обозначено «↑», уменьшение — «↓», отсутствие изменений — «↔», дважды в сутки — «b.i.d.», один раз в сутки — «q.d.»).

Взаимодействия между тенофовиром дизопроксила фумарат и другими лекарственными средствами

Таблица 1

Лекарственное средство по направлениям лечения (доза в миллиграммах)

Влияние на уровни препарата,

среднее процентное изменение

AUC, Cmax, Cmin

Рекомендации по одновременному применению с тенофовиром дизопроксил фумаратом, 300 мг

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ

Антиретровирусные

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Атазанавир:

AUC: ↓ 25 %

Cmax: ↓ 28 %

Cmin: ↓ 26 %

Тенофовир:

AUC: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 34 %

Cmin: ↑ 29 %

Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение экспозиции тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая нарушения функции почек. Следует внимательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).

Лопинавир/ритонавир

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Лопинавир/ритонавир.

Нет существенного влияния на фармакокинетические параметры лопинавира/ритонавира.

Тенофовир:

AUC: ↑ 32 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 %

Дарунавир/ритонавир

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Дарунавир.

Нет существенного влияния на фармакокинетические параметры дарунавира/ритонавира.

Тенофовир:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)

Диданозин

Одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что может увеличивать риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, вследствие внутриклеточного взаимодействия, усиливающего фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Снижение дозы диданозина (250 мг), применяемого одновременно с тенофовиром дизопроксил фумаратом, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи лечения при нескольких исследованных комбинациях терапии ВИЧ-1-инфекции.

Одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Адефовира дипивоксил

AUC: ↔

Cmax: ↔

Тенофовир дизопроксил фумарат не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»).

Энтекавир

AUC: ↔

Cmax: ↔

Не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата и энтекавира.

Противовирусные препараты при гепатите С

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир

(300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Ледипасвир:

AUC: ↑ 96 %

Cmax: ↑ 68 %

Cmin: ↑ 118 %

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42 %

Атазанавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63 %

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47 %

Cmin: ↑ 47 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата, ледипасвира/софосбувира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при применении в сочетании с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Эту комбинацию следует применять при условии частого контроля функции почек, если другие варианты лечения отсутствуют (см. раздел «Особенности применения»).

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир

(800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Софосбувир:

AUC: ↓ 27 %

Cmax: ↓ 37 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 50 %

Cmax: ↑ 64 %

Cmin: ↑ 59 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата, ледипасвира/софосбувира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при применении в сочетании с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Ледипасвир:

AUC: ↓ 34 %

Cmax: ↓ 34 %

Cmin: ↓ 34 %

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 98 %

Cmax: ↑ 79 %

Cmin: ↑ 163 %

Коррекция дозы не рекомендуется. Увеличение дозы тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксил фумаратом, включая поражение почек. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/ тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/25 мг/300 мг q.d.)

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Рилпивирин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91 %

Ледипасвир/софосбувир

(90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ледипасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Долутегравир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 65 %

Cmax: ↑ 61 %

Cmin: ↑ 115 %

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир

(300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42 %

Велтапасвир:

AUC: ↑ 142 %

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 301 %

Атазанавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39 %

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 39 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата, софосбувира/велтапасвира и атазанавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при применении в сочетании с софосбувиром/велтапасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Эту комбинацию следует применять при условии частого контроля функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир

(800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)1

Софосбувир:

AUC: ↓ 28 %

Cmax: ↓ 38 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24 %

Cmin: ↔

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 52 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата, софосбувира/велтапасвира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при применении в сочетании с софосбувиром/велтапасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир

(800 мг/200 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↓ 29 %

Cmax: ↓ 41 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30 %

Cmin: ↑ 63 %

Лопинавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ритонавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42 %

Cmin: ↔

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата, софосбувира/велтапасвира и лопинавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при применении в сочетании с софосбувиром/велтапасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир

(400 мг b.i.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ралтегравир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21 %

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↑ 46 %

Cmin: ↑ 70 %

Софосбувир/велтапасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/ 100 мг + 100 мг q.d.)3 + дарунавир (800 мг q.d.) + ритонавир (100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат (200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 30 %

Cmin: N/A

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: N/A

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Воксилапревир:

AUC: ↑ 143 %

Cmax: ↑ 72 %

Cmin: ↑ 300 %

Дарунавир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 34 %

Ритонавир:

AUC: ↑ 45 %

Cmax: ↑ 60 %

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 47 %

Повышенная концентрация тенофовира в плазме крови при одновременном применении тенофовира дизопроксил фумарата, софосбувира/велтапасвира/воксилапревира и дарунавира/ритонавира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при применении в сочетании с софосбувиром/велтапасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена.

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↓ 53 %

Cmax: ↓ 47 %

Cmin: ↓ 57 %

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 81 %

Cmax: ↑ 77 %

Cmin: ↑ 121 %

Ожидается, что одновременное применение софосбувира/велтапасвира и эфавиренза снизит концентрацию велтапасвира в плазме крови. Не рекомендуется совместное применение софосбувира/велтапасвира как части схем лечения, содержащих эфавиренз.

Софосбувир/велтапасвир

(400 мг/100 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин /тенофовир дизопроксил фумарат

(200 мг/25 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Велтапасвир:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Рилпивирин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↑ 44 %

Cmin: ↑ 84 %

Софосбувир

(400 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин /тенофовир дизопроксил фумарат

(600 мг/200 мг/300 мг q.d.)

Софосбувир:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 %

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Эмтрицитабин:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Тенофовир:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 %

Cmin: ↔

Коррекция дозы не требуется.

1 Данные, полученные при одновременном применении с ледипасвиром/софосбувиром. Последовательное введение (с интервалом 12 часов) дало схожие результаты.

2 Преобладающий циркулирующий метаболит софосбувира.

3 Исследование проводили с дополнительной дозой воксилапревира 100 мг для достижения экспозиций воксилапревира, ожидаемых у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С.

Исследования, проведённые с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (с усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом и гормональным контрацептивом норгестиматом/этинилэстрадиолом.

Тенофовира дизопроксила фумарат необходимо принимать с пищей, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Общие

Перед началом терапии тенофовирдизопроксилом фумаратом всем пациентам, инфицированным ВГВ, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ (см. раздел ниже «Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и гепатитом B»).

ВИЧ-1: поскольку не доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией препаратом тенофовирдизопроксил фумарат существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Меры по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными рекомендациями.

Хронический гепатит B: пациентам следует разъяснить, что отсутствуют доказательства того, что тенофовирдизопроксил фумарат предотвращает риск передачи другим лицам через половой контакт или попадание в кровь. Следует продолжать соблюдать соответствующие профилактические меры.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Тенофовирдизопроксил фумарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовирдизопроксил фумарат или тенофовиралфамид.
Тенофовирдизопроксил фумарат не следует применять одновременно с адефовирдипивоксилом.
Не рекомендуется одновременное применение тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина. Одновременное применение тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное применение тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, которое усиливает фосфорилирование (т.е. активацию) диданозина. Сниженная доза 250 мг диданозина, применяемая одновременно с терапией тенофовирдизопроксил фумаратом, была связана с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции.

Тройная терапия нуклеозидами/нуклеотидами. Сообщалось о высокой частоте вирусологической неудачи и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-инфицированных пациентов при комбинации тенофовирдизопроксил фумарата с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином при однократном ежедневном введении.

Влияние на почки и кости у взрослых

Влияние на функцию почек. Тенофовир преимущественно выводится почками. В клинической практике сообщалось о случаях почечной недостаточности, нарушений функции почек, повышения уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовирдизопроксил фумарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Контроль функции почек. Рекомендуется расчет клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовирдизопроксил фумаратом и проверка функции почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке крови) через 2–4 недели лечения, через 3 месяца лечения, а затем каждые 3–6 месяцев у пациентов, не имеющих факторов риска развития нарушений функции почек. У пациентов с повышенным риском нарушения функции почек необходимо проводить более частые проверки функции почек.

Лечение заболеваний почек. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего тенофовирдизопроксил фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Также следует рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовирдизопроксил фумаратом у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Прерывание лечения тенофовирдизопроксил фумаратом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не было выявлено других причин.

Одновременное применение и риск почечной токсичности. Следует избегать применения тенофовирдизопроксил фумарата одновременно или недавно с применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина B, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если избежать одновременного применения тенофовирдизопроксил фумарата и нефротоксических средств невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или нескольких НПВП были зарегистрированы у пациентов, получавших тенофовирдизопроксил фумарат, и у пациентов с факторами риска нарушения функции почек. При сопутствующем приеме тенофовирдизопроксил фумарата с НПВП функцию почек необходимо контролировать надлежащим образом.

Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, получавших тенофовирдизопроксил фумарат в сочетании с усиленным ритонавиром или кобицистатом ингибитором протеазы. У этих пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек следует тщательно оценить сопутствующий прием тенофовирдизопроксил фумарата с усиленным ингибитором протеазы.

Клинические оценки тенофовирдизопроксил фумарата у пациентов, получающих лекарственные средства, выводящиеся тем же путем — почками, включая транспортные белки человеческих органических анионных транспортеров (human organic anion transporter – hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир — известное нефротоксическое лекарственное средство), не проводились. Эти почечные транспортные белки могут быть причиной канальцевой секреции и частично почечного выведения тенофовира и цидофовира. Поэтому фармакокинетика лекарственных средств, выводящихся тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться при одновременном введении. Если нет острой необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выводящихся одинаково почечным путем, не рекомендуется. Если избежать такого применения невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции почек. Безопасность приема тенофовирдизопроксил фумарата изучалась в очень ограниченной степени у взрослых пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин).

Взрослые пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов на гемодиализе.

Имеются ограниченные данные о безопасности применения тенофовирдизопроксил фумарата у пациентов с нарушением функции почек. Поэтому тенофовирдизопроксил фумарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовирдизопроксил фумарата не рекомендуется пациентам с острой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которым требуется гемодиализ. Если нет альтернативы лечению, необходимо скорректировать интервал дозирования и проводить тщательный мониторинг функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Влияние на кости.

Аномалии костной ткани, такие как остеомаляция, которые могут проявляться постоянной или усиливающейся болью в костях и редко могут приводить к переломам, могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией, вызванной тенофовирдизопроксил фумаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) наблюдалось при применении тенофовирдизопроксил фумарата в клинических исследованиях продолжительностью до 144 недель у пациентов, инфицированных ВИЧ или ВГВ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Эти снижения МПКТ в целом улучшаются после прекращения лечения.

В других исследованиях наиболее выраженные снижения МПКТ наблюдались у пациентов, получавших тенофовирдизопроксил фумарат как часть схемы лечения, содержащей усиленный ингибитор протеазы.

В целом, с учетом аномалий костной ткани, связанных с тенофовирдизопроксил фумаратом, и ограниченности долгосрочных данных о влиянии тенофовирдизопроксил фумарата на здоровье костей и риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом или в анамнезе переломами костей.

При подозрении на аномалии костей или выявлении этих аномалий следует получить соответствующую консультацию.

Влияние на почки и кости в педиатрической популяции.

Существуют неопределенности, связанные с долгосрочными эффектами костной и почечной токсичности. Кроме того, обратимость почечной токсичности не может быть полностью установлена. Поэтому рекомендуется мультидисциплинарный подход, чтобы адекватно оценить на индивидуальной основе соотношение пользы/риска от лечения, принять решение о проведении соответствующего мониторинга во время лечения (включая решение о прекращении лечения), а также рассмотреть вопрос о необходимости применения диетических добавок.

Мониторинг функции почек

Функцию почек (клиренс креатинина сыворотки крови и фосфата) следует оценивать до начала лечения, а также проводить мониторинг во время лечения, как и у взрослых (см. выше).

Лечение нарушений функции почек

Если уровень фосфата в сыворотке крови подтверждается на уровне < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) у любого педиатрического пациента, получающего тенофовирдизопроксил фумарат, функцию почек следует проверять в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, уровня калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). При подозрении или выявлении аномалий почек необходимо обратиться к нефрологу, чтобы рассмотреть возможность прерывания лечения тенофовирдизопроксил фумаратом. Прерывание лечения тенофовирдизопроксил фумаратом также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, если не было выявлено других причин.

Одновременное применение и риск развития почечной токсичности

См. выше рекомендации для взрослых.

Почечная недостаточность.

Применение тенофовирдизопроксил фумарата не рекомендуется детям с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»), поэтому не следует назначать лечение тенофовирдизопроксил фумаратом таким педиатрическим пациентам. Детям, у которых развивается почечная недостаточность при терапии тенофовирдизопроксил фумаратом, лечение следует прекратить.

Влияние на кости

Тенофовирдизопроксил фумарат может вызывать снижение МПКТ. Влияние изменений МПКТ, связанных с приемом тенофовирдизопроксил фумарата, на долгосрочное здоровье костей и будущий риск переломов в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если выявлены или подозреваются аномалии костей у детей, необходимо обратиться за консультацией к эндокринологу и/или нефрологу.

Заболевания печени. Данные о безопасности и эффективности для пациентов с пересаженной печенью очень ограничены.

Данные о безопасности и эффективности приема тенофовирдизопроксил фумарата для пациентов, инфицированных гепатитом B, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью > 9 по классификации Child-Pugh-Turcotte (CPT), ограничены. Такие пациенты имеют более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Поэтому в этой популяции пациентов печеночно-билиарные и почечные параметры необходимо контролировать более внимательно.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения. Спонтанные обострения хронического гепатита B являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии у некоторых пациентов уровень АЛТ в сыворотке крови может повышаться (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или печеночной декомпенсацией. Пациенты с циррозом печени имеют повышенный риск печеночной декомпенсации после обострения гепатита, и за ними следует внимательно наблюдать во время лечения.

Обострение после прекращения лечения. Также сообщалось о остром приступе гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита B. Обострения после лечения, как правило, связаны с повышением ДНК ВГВ, и большинство из них оказываются самолимитирующими. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита B следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости возможно возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострение гепатита является особенно серьезным, а иногда и летальным.

Сопутствующая инфекция гепатитом C или D. Данные об эффективности тенофовира для пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита C или D отсутствуют.

Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и гепатитом B. В связи с риском развития устойчивости к ВИЧ пациентам с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовирдизопроксил фумарат следует применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмены лечения. Однако следует отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью клиренса у больных вирусным гепатитом B во время лечения тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»).

Применение с определенными противовирусными препаратами при вирусе гепатита C. При применении тенофовирдизопроксил фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велтасвиром или софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром наблюдается повышение концентрации тенофовира в плазме крови, особенно при одновременном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовирдизопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность применения тенофовирдизопроксил фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велтасвиром или софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным применением ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велтасвира или софосбувира/велтасвира/воксилапревира с тенофовирдизопроксил фумаратом, назначенным в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велтасвир или софосбувир/велтасвир/воксилапревир вместе с тенофовирдизопроксил фумаратом в сочетании со стимулированным ВИЧ ингибитором протеазы, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовирдизопроксил фумаратом.

Параметры массы тела и метаболизма. Во время антиретровирусной терапии у пациентов можно наблюдать увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны как с терапией, так и со способом жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет существенных доказательств, касающихся этого для любого конкретного лечения. Контроль липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными рекомендациями по лечению ВИЧ. Липидные расстройства должны клинически регулироваться.

Нарушение митохондриальной функции после воздействия in utero.

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий разной степени, вызванному ставудином, диданозином и зидовудином. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов in utero и/или в постнатальный период. Это касается преимущественно схем лечения, содержащих зидовудин. Основными неблагоприятными реакциями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто были кратковременными. Редко сообщалось о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позже (гипертония, судороги, аномальное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли такие неврологические нарушения временными или постоянными. Такие результаты следует учитывать для любой дитяти, подвергшейся воздействию аналогов нуклеозидов и нуклеотидов, с которыми связаны серьезные клинические нарушения неизвестной этиологии, особенно неврологические, in utero. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусного лечения беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости назначать лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит), развивающихся в условиях иммунной реактивации; однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировалось, и эти явления могут наблюдаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое подавление иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекроза наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и (или) длительным воздействием КАРТ. Пациентам следует обратиться за советом к врачу, если они испытывают боли в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.

Пациенты пожилого возраста.

Применение тенофовирдизопроксил не изучалось у пациентов в возрасте старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении этим пациентам тенофовирдизопроксил фумарата.

Тенофовирдизопроксил фумарат в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, по 300 мг содержит моногидрат лактозы. Следовательно, пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозного всасывания, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Большое количество данных о применении препарата беременным (более 1000 завершенных беременностей) указывает на отсутствие мальформаций или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с тенофовирдизопроксил фумаратом. По результатам исследований на животных не было выявлено токсичного влияния на репродуктивную функцию. Применение тенофовирдизопроксил фумарата возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление грудью

Было установлено, что тенофовир проникает в грудное молоко женщины. Имеется недостаточное количество информации о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому тенофовирдизопроксил фумарат не следует применять в период кормления грудью.

В целом, как правило, ВИЧ- и ВГВ-инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью с целью предотвращения передачи ВИЧ- или ВГВ-инфекции ребенку.

Фертильность

Количество клинических данных о влиянии тенофовирдизопроксил фумарата на фертильность ограничено. По результатам исследований на животных, неблагоприятного влияния применения тенофовирдизопроксил фумарата на фертильность выявлено не было.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось исследований влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения тенофовирдизопроксил фумаратом возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.

Дозировка

Взрослые.

Рекомендуемая доза для лечения ВИЧ или лечения хронического гепатита В составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей.

Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Условиями прекращения лечения могут быть:

лечение пациентов с положительной реакцией на антиген вируса гепатита В (HBeAg) без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (исчезновение антигенов вируса гепатита В и ДНК-вируса гепатита В с выявлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, или до потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»). После прекращения лечения следует регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК-вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов вирэмии;
лечение пациентов с отрицательной реакцией на антиген вируса гепатита В без цирроза должно продолжаться не менее до сероконверсии HBs или появления признаков потери эффективности лечения. При длительном лечении, продолжающемся более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторную оценку терапии, чтобы подтвердить, что выбранная терапия подходит для пациента.

Дети

ВИЧ-1: для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза Тенофовира дисопроксила фумарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Хронический гепатит B: для подростков в возрасте от 12 до < 18 лет, масса тела которых ≥ 35 кг, рекомендуемая доза Тенофовира дисопроксила фумарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки, которую следует принимать перорально с пищей (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Оптимальная продолжительность лечения в настоящее время неизвестна.

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенофовира дисопроксила фумарата и с момента назначенного приема не прошло 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей, затем продолжить прием препарата по обычному графику. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Тенофовира дисопроксила фумарата, и с момента назначенного приема прошло более 12 часов, то есть почти настало время приема следующей дозы препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а необходимо продолжить прием препарата по графику.

Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовира дисопроксила фумарата у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема Тенофовира дисопроксила фумарата, принимать еще одну таблетку нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. На данный момент отсутствуют данные, на основании которых можно дать рекомендации по дозировке для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому пациенты с почечной дисфункцией подвергаются повышенному воздействию тенофовира.

Взрослые. Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дисопроксила фумарата пациентам с умеренными и тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности при легких почечных нарушениях (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине тенофовир дисопроксил фумарат следует применять пациентам с почечными нарушениями только в том случае, если потенциальная польза лечения считается превышающей риск. Рекомендуется корректировка интервала дозирования для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин, включая пациентов, проходящих гемодиализ.

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу применения тенофовира дисопроксила фумарата 1 раз в сутки пациентам с незначительными почечными нарушениями.

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки Тенофовира дисопроксила фумарата каждые 48 часов возможен на основании моделирования фармакокинетических данных однократной дозы у ВИЧ-негативных субъектов и субъектов, не инфицированных вирусом гепатита В, с различными степенями почечных нарушений, включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую гемодиализа, однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Вследствие этого клиническую реакцию на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. Соответствующая корректировка дозы невозможна из-за отсутствия таблетки с другим содержанием действующего вещества, поэтому применение препарата пациентам этой группы не рекомендуется. Если альтернативное лечение отсутствует, можно применить удлиненные интервалы введения следующим образом:

‑ при тяжелых почечных нарушениях: по 1 таблетке Тенофовира дисопроксила фумарата принимать каждые 72–96 часов (дважды в неделю);

‑ пациентам, находящимся на гемодиализе: по 1 таблетке Тенофовира дисопроксила фумарата каждые 7 дней после завершения сеанса гемодиализа (в целом, прием 1 раз в неделю, при условии 3 сеансов гемодиализа в неделю, продолжительностью около 4 часов каждый, или после 12 часов кумулятивного гемодиализа).

Указанные корректировки интервала доз не были подтверждены в рамках клинических исследований. Есть основания предполагать, что длительный интервал дозирования Тенофовира дисопроксила фумарата в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватной реакции. По этой причине клиническую реакцию на лечение и функцию почек необходимо контролировать (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов, которым не проводится гемодиализ, с клиренсом < 10 мл/мин.

Дети. Применение тенофовира дисопроксила фумарата не рекомендуется детям с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночные нарушения. Для пациентов с печеночными нарушениями нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

При прекращении приема Тенофовира дисопроксила фумарата пациентами с хроническим гепатитом В, с сопутствующим инфицированием ВИЧ или без него, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Таблетки Тенофовира дисопроксила фумарата следует принимать 1 раз в сутки, перорально, с пищей.

Если пациенты испытывают трудности с проглатыванием, таблетки Тенофовира дисопроксила фумарата можно измельчить и растворить приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу выпить.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тенофовира дисопроксила фумарата детям в возрасте до 12 лет и с массой тела < 35 кг не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы

В случае передозировки за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), при необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

Лечение

Тенофовир может быть удален с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофовира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не изучалось.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

ВИЧ-1 и гепатит В. Редко сообщалось о случаях нарушений функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к костным аномалиям (редко — к переломам) у пациентов, принимавших тенофововира дисопроксил фумарат. У пациентов, принимающих тенофововира дисопроксил фумарат, рекомендуется контроль функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофововира дисопроксил фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться примерно у одной трети пациентов. Обычно это явления со стороны желудочно-кишечного тракта от незначительной до умеренной степени выраженности. Примерно у 1 % пациентов, получавших лечение тенофововира дисопроксил фумаратом, лечение было прекращено из-за побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Не рекомендуется одновременное применение тенофововира дисопроксил фумарата и диданозина, поскольку это приводит к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В. Побочные реакции при лечении тенофововира дисопроксил фумаратом (в основном незначительные) могут ожидаться примерно у 25 % пациентов. В ходе клинических исследований у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, наиболее частой побочной реакцией на тенофововира дисопроксил фумарат была тошнота (5,4 %).

Сообщалось о случаях тяжелого обострения гепатита у пациентов, получавших терапию, а также у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Сводная таблица побочных реакций

Оценка побочных реакций на тенофововира дисопроксил фумарат основана на данных безопасности, полученных в ходе клинических исследований и постмаркетингового анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 2.

Клинические исследования ВИЧ-1. Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основана на результатах двух исследований, в которых 653 пациента, ранее получавших лечение, принимали тенофововира дисопроксил фумарат (n = 443) или плацебо (n = 210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в котором 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 245 мг тенофововира дисопроксил (в виде фумарата) (n = 299) или ставудин (n = 301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом в течение 144 недель.

Клинические исследования гепатита В. Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В в основном основана на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и компенсированным заболеванием печени получали 245 мг тенофововира дисопроксил (в виде фумарата) ежедневно (n = 426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n = 215) в течение 48 недель. Побочные реакции, наблюдавшиеся в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофововира дисопроксил фумарата. После начального снижения примерно до 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта–Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м² (по формуле модификации диеты при заболеваниях почек [MDRD]) в первые 4 недели лечения, ежегодное снижение по сравнению с исходным уровнем функции почек, сообщавшееся у пациентов, получавших лечение тенофововира дисопроксил фумаратом, составляло 1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта–Голта) и 0,74 мл/мин/1,7游戏副本 м² в год (по формуле MDRD).

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени.

Профиль безопасности тенофововира дисопроксил фумарата у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в ходе двойного слепого активно контролируемого исследования (GS-US-174-0108), в котором пациенты получали лечение тенофововира дисопроксил фумаратом (n = 45), или эмтрицитабин плюс тенофововира дисопроксил фумарат (n = 45), или энтекавир (n = 22) в течение 48 недель.

В группе приема тенофововира дисопроксил фумарата у 7 % пациентов лечение было прекращено из-за побочных реакций, а у 9 % пациентов наблюдалось подтвержденное повышение креатинина в сыворотке крови ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденный уровень фосфата в сыворотке крови < 2 мг/дл к 48 неделе. Статистически значимых различий между группой комбинированного приема тенофововира и группой приема энтекавира не было. Сообщалось о том, что субъекты с высоким показателем печеночных нарушений по классификации Чайлда–Пью–Туркотта на исходном уровне имели более высокий риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с хроническим гепатитом B, резистентные к ламивудину. Новых побочных реакций на тенофововира дисопроксил фумарат не было выявлено в исследовании, в котором пациенты, резистентные к ламивудину, получали лечение тенофововира дисопроксил фумаратом (n = 141) или эмтрицитабин/тенофововира дисопроксил фумаратом (n = 139) в течение 240 недель.

Побочные реакции с потенциальной (по меньшей мере возможной) связью с лечением указаны ниже по классам систем органов и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления перечислены в порядке убывания проявлений. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Сводная таблица побочных реакций, связанных с приемом тенофововира дисопроксил фумарата, на основе клинического исследования и постмаркетингового анализа

Таблица 2

Классы систем органов и частота	Побочные реакции
Нарушения питания и обмена веществ
Очень часто	Гипофосфатемия¹
Нечасто	Гипокалиемия¹
Редко	Лактоацидоз
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головокружение
Часто	Головная боль
Со стороны пищеварительной системы
Очень часто	Диарея, рвота, тошнота
Часто	Боль в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто	Панкреатит
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто	Повышенный уровень трансаминаз
Редко	Жировая дегенерация печени, гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень часто	Высыпания
Редко	Ангионевротический отек
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани
Часто	Снижение минеральной плотности костной ткани³
Нечасто	Рабдомиолиз¹, мышечная слабость¹
Редко	Остеомаляция (проявляется болями в костях и редко является причиной переломов)^1,2, миопатия¹
Со стороны мочевыделительной системы
Нечасто	Повышенный креатинин, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони)
Редко	Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)², нефрогенный несахарный диабет
Системные нарушения и нарушения, связанные со способом применения
Очень часто	Астения
Часто	Утомление

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Считается, что она не имеет причинно-следственной связи с тенофовиром дизопроксила фумаратом в случае отсутствия этого заболевания.

2 Побочная реакция была выявлена во время постмаркетинговых исследований, но не наблюдалась в ходе рандомизированных контролируемых исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена на основании статистических расчетов, основанных на общем количестве пациентов, принимавших тенофовир дизопроксила фумарат в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319).

3 Частота данной побочной реакции была оценена на основании данных о безопасности, полученных в ходе различных клинических исследований тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов, инфицированных HBV. См. также разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

ВИЧ-1 и гепатит В

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контроль за функцией почек (см. разделы «Особенности применения» и «Резюме профиля безопасности»). Проксимальная почечная тубулопатия в целом поддавалась лечению или наблюдалось улучшение после прекращения приема тенофовира дизопроксила фумарата. Однако у некоторых пациентов процесс снижения клиренса креатинина полностью не прекратился, несмотря на отмену применения тенофовира дизопроксила фумарата. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с исходными факторами риска почечных нарушений, пациенты с прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или пациенты, получающие сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особенности применения»).

ВИЧ-1

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 40–60 %, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Метаболические нарушения. Масса тела и уровень липидов и глюкозы в крови могут повышаться при антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит); однако зарегистрированное время до возникновения заболевания сильно варьировало, и эти явления могут наблюдаться через несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекроза наблюдались у пациентов с общепризнанными факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота возникновения данного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Гепатит В

Обострение гепатита во время лечения. В ходе исследований с участием пациентов, ранее не принимавших нуклеозиды, повышение уровня АЛТ во время лечения, превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и начальный уровень в 2 раза, наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом. Повышение уровня АЛТ имело среднее время проявления 8 недель, корректировалось продолжительным лечением. В большинстве случаев такие повышения АЛТ ассоциировались с уменьшением вирусной нагрузки на ≥ 2 log₁₀ копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется контроль за функцией печени (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения терапии гепатита В у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Применение подросткам

ВИЧ-1

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Фармакодинамика» и «Сводная таблица побочных реакций»).

Сообщалось о снижении МПКК у педиатрических пациентов. У ВИЧ-1-инфицированных подростков Z-показатели МПКК, наблюдавшиеся при приеме тенофовира дизопроксила фумарата, были ниже, чем при применении плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей Z-показатели МПКК, наблюдавшиеся у пациентов, перешедших на тенофовир дизопроксила фумарат, были ниже, по сравнению с теми, что наблюдались у пациентов, продолжавших применять ставудин или зидовудин (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Хронический гепатит B

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовали таковым у взрослых в ходе клинических исследований применения тенофовира дизопроксила фумарата (см. разделы «Сводная таблица побочных реакций» и «Фармакодинамика»).

Снижение МПКК наблюдалось у HBV-инфицированных подростков. Z-показатель МПКК, наблюдавшийся у пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксила фумаратом, соответствовал таковому у пациентов, получавших плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Исследования действия тенофовира дизопроксила фумарата на пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились. Пациенты пожилого возраста более склонны иметь сниженную функцию почек, поэтому при лечении тенофовиром дизопроксила фумарата данной популяции следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку тенофовир дизопроксила фумарат может привести к нефротоксичности, рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов с нарушением функции почек, принимающих Тенофовир дизопроксила фумарат (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Применение тенофовира дизопроксила фумарата детям с нарушением функции почек не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

При возникновении побочных реакций необходимо обратиться к врачу.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.