Tenofovir disoproxil fumarato: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Composizione:

Principio attivo: tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa contiene 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, corrispondente a 245 mg di tenofovir disoproxil;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; amido pregelatinizzato; stearato di magnesio; colorante Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (componenti: ipromellosa; indigocarminio (E 132); lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore blu, forma ovale, con incisione «H» da un lato e «123» dall'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa.

Codice ATC J05A F07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici. Il tenofovir disoproxil fumarato è il sale fumarato del profarmaco tenofovir disoproxil. Il tenofovir disoproxil viene assorbito e convertito nella sostanza attiva tenofovir, un analogo del nucleotide monofosfato. Il tenofovir viene successivamente convertito nel metabolita attivo tenofovir difosfato, tramite enzimi cellulari espressi costitutivamente. Il tenofovir difosfato ha un'emivita intracellulare di circa 10 ore nelle cellule attivate e di circa 50 ore nelle cellule inattive, nelle cellule mononucleari del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Il tenofovir difosfato inibisce la trascrittasi inversa dell'HIV-1 e la polimerasi del virus dell'epatite B (HBV) competendo direttamente con il substrato naturale desossiribonucleotide e causando l'interruzione della catena del DNA dopo l'incorporazione. Il tenofovir difosfato è un debole inibitore delle polimerasi cellulari α, β e γ. In esperimenti in vitro, il tenofovir a concentrazioni fino a 300 µmol/l non ha mostrato effetti sulla sintesi del DNA mitocondriale né sulla produzione di acido lattico.

Dati relativi al virus HIV

Attività antivirale in vitro dell'HIV. La concentrazione di tenofovir necessaria per inibire il 50% (EC50) del ceppo di laboratorio wild-type HIV-1IIIB è compresa tra 1 e 6 µmol/l nelle linee cellulari linfoidi e di 1,1 µmol/l nei principali isolati sottotipo B dell'HIV-1 nei PBMCs. Il tenofovir è attivo anche contro i sottotipi A, C, D, E, F, G e O dell'HIV-1 e contro l'HIVBaL nelle cellule principali monociti/macrophagi. Il tenofovir mostra attività in vitro contro l'HIV-2 con un EC50 di 4,9 µmol/l nelle cellule MT-4.

Resistenza. Ceppi di HIV-1 con ridotta sensibilità al tenofovir e mutazione K65R nella trascrittasi inversa sono stati selezionati in vitro e in alcuni pazienti (vedere «Risultati degli studi clinici»). Si raccomanda di evitare l'uso di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti precedentemente trattati con farmaci antiretrovirali che presentano ceppi con mutazione K65R (vedere sezione «Particolari di impiego»). Inoltre, la mutazione K70E nella trascrittasi inversa dell'HIV-1 determina un basso livello di ridotta sensibilità al tenofovir.

Negli studi clinici condotti su pazienti già trattati, è stata valutata l'attività anti-HIV del tenofovir disoproxil (fumarato) alla dose di 245 mg contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati ottenuti indicano che i pazienti il cui HIV presenta 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), comprese le mutazioni M41L o L210W nella trascrittasi inversa, mostrano una risposta ridotta al trattamento con tenofovir disoproxil (come fumarato) alla dose di 245 mg.

Dati relativi al virus dell'epatite B (HBV)

Attività antivirale in vitro contro HBV: l'attività antivirale in vitro del tenofovir contro l'HBV è stata valutata nella linea cellulare HepG2 2.2.15. I valori di EC50 per il tenofovir sono compresi tra 0,14 e 1,5 µmol/l, con valori di CC50 (concentrazione citotossica al 50%) > 100 µmol/l.

Resistenza. Non sono state identificate mutazioni dell'HBV associate alla resistenza al tenofovir disoproxil fumarato. In saggi cellulari, i ceppi di HBV che presentano le mutazioni rtV173L, rtL180M e rtM204I/V, associate alla resistenza alla lamivudina e alla telbivudina, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 0,7 a 3,4 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi di HBV con mutazioni rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V e rtM250V, associate alla resistenza all'entecavir, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 0,6 a 6,9 volte rispetto al virus wild-type. I ceppi di HBV con mutazioni rtA181V e rtN236T, associate alla resistenza all'adefovir, hanno mostrato sensibilità al tenofovir variabile da 2,9 a 10 volte rispetto al virus wild-type. I virus con mutazione rtA181T sono rimasti sensibili al tenofovir con valori di EC50 pari a 1,5 volte quelli del virus wild-type.

L'efficacia del tenofovir disoproxil è stata dimostrata in pazienti adulti con epatite B cronica HBeAg-positiva e HBeAg-negativa, sia in fase compensata che decompensata, in base a risposte virologiche, biochimiche e sierologiche. I pazienti trattati includevano soggetti naïve, pazienti precedentemente trattati con lamivudina, adefovir dipivoxil, nonché pazienti con mutazioni di resistenza iniziali alla lamivudina e/o all'adefovir dipivoxil. L'efficacia è stata inoltre dimostrata in base a risposte istologiche in pazienti con funzionalità epatica compensata.

Farmacocinetica.

Il tenofovir disoproxil fumarato è un profarmaco solubile in acqua che si converte rapidamente in vivo in tenofovir e formaldeide.

Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e quindi nel componente attivo tenofovir difosfato.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale ai pazienti con HIV, il tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La somministrazione ripetuta di tenofovir disoproxil fumarato con cibo ai pazienti con HIV ha determinato valori medi (coefficiente di variazione, % [CV, %]) di Cmax, AUC0 e Cmin del tenofovir pari a 326 (36,6 %) ng/ml, 3.324 (41,2 %) ng·h/ml e 64,4 (39,4 %) ng/ml, rispettivamente. Le concentrazioni massime di tenofovir nel siero si raggiungono entro 1 ora dopo somministrazione a digiuno e entro 2 ore se assunto con cibo. Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a digiuno, la biodisponibilità orale è di circa il 25%. La somministrazione con cibo ricco di grassi aumenta la biodisponibilità orale, con un incremento dell'AUC del tenofovir di circa il 40% e della Cmax di circa il 14%. Dopo la prima dose di tenofovir disoproxil fumarato assunta con cibo ricco di grassi, il valore mediano di Cmax nel siero è compreso tra 213 e 375 ng/ml. Tuttavia, la somministrazione con un pasto leggero non ha avuto un effetto sostanziale sulla farmacocinetica del tenofovir.

Distribuzione. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario del tenofovir è di circa 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato, il tenofovir si distribuisce in numerosi tessuti, con concentrazioni più elevate osservate nei reni, nel fegato e nel contenuto intestinale (studi preclinici). Il legame in vitro del tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche è inferiore allo 0,7% e al 7,2% rispettivamente, in un intervallo di concentrazioni del tenofovir compreso tra 0,01 e 25 µg/ml.

Biotrasformazione. Studi in vitro hanno mostrato che né il tenofovir disoproxil fumarato né il tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Inoltre, a concentrazioni molto superiori (circa 300 volte) rispetto a quelle osservate in vivo, il tenofovir non inibisce in vitro il metabolismo di farmaci mediato da nessuna delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). Il tenofovir disoproxil fumarato a una concentrazione di 100 µmol/l non ha influenzato nessuna delle isoforme CYP450, eccetto CYP1A1/2, dove è stata osservata una riduzione minima (6%), ma statisticamente significativa, del metabolismo del substrato CYP1A1/2. Alla luce di questi dati, interazioni clinicamente rilevanti tra tenofovir disoproxil fumarato e farmaci metabolizzati tramite CYP450 sono improbabili.

Eliminazione. Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che tramite il sistema di trasporto tubulare attivo; dopo somministrazione endovenosa, circa il 70-80% della dose viene escreta invariata nelle urine. Il chiarimento totale è stato stimato in circa 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). Il chiarimento renale è stato stimato in circa 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min), superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare è un processo importante nell'eliminazione del tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale del tenofovir è compresa tra 12 e 18 ore.

Studi hanno dimostrato che il tenofovir entra nelle cellule del tubulo prossimale tramite i trasportatori organici anionici umani (hOAT) 1 e 3 e viene escreto nell'urina tramite la proteina resistente a molti farmaci 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP4).

Linearità-non linearità. I parametri farmacocinetici del tenofovir non dipendono dalla dose di tenofovir disoproxil fumarato nell'intervallo da 75 a 600 mg e non sono influenzati dalla somministrazione ripetuta a qualsiasi livello di dose.

Età. Studi farmacocinetici in pazienti anziani (oltre i 65 anni) non sono stati condotti.

Sesso. Dati limitati sulla farmacocinetica del tenofovir nelle donne indicano che il sesso non ha un'influenza significativa.

Appartenenza etnica. La farmacocinetica in diverse popolazioni etniche non è stata specificamente studiata.

Uso in bambini e adolescenti

HIV-1. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario del tenofovir sono stati valutati in 8 pazienti adolescenti con HIV di età compresa tra 12 e 18 anni e peso corporeo ≥ 35 kg. Il valore medio (± DS) di Cmax è stato 0,38±0,13 µg/ml e di AUCtau 3,39±1,22 µg·h/ml. L'esposizione al tenofovir raggiunta negli adolescenti trattati con 245 mg giornalieri di tenofovir disoproxil (come fumarato) è risultata simile a quella osservata negli adulti trattati con 245 mg giornalieri di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Epatite B cronica. L'effetto allo stato stazionario del tenofovir in pazienti HBV-infetti di età compresa tra 12 e < 18 anni, che hanno ricevuto una singola dose orale di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato), è risultato simile a quello osservato negli adulti dopo una singola dose orale di tenofovir disoproxil 245 mg (come fumarato).

Negli adolescenti di età ≥ 12 anni e nei bambini con insufficienza renale non sono stati condotti studi farmacologici.

Alterazioni renali. I parametri farmacocinetici del tenofovir sono stati determinati dopo somministrazione di una singola dose di 245 mg di tenofovir disoproxil a 40 pazienti non infetti da HIV e HBV con alterazioni renali di diverso grado, definite in base al valore iniziale del clearance della creatinina (funzione renale normale se CrCl > 80 ml/min; lieve compromissione se CrCl 50–79 ml/min; moderata se CrCl 30–49 ml/min; grave se CrCl 10–29 ml/min). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'esposizione media (% CV) al tenofovir è aumentata da 2.185 (12 %) ng·h/ml nei soggetti con CrCl > 80 ml/min a 3.064 (30 %) ng·h/ml, 6.009 (42 %) ng·h/ml e 15.985 (45 %) ng·h/ml rispettivamente nei pazienti con compromissione lieve, moderata e grave. Si prevede che l'aumento dell'intervallo tra le somministrazioni porti a concentrazioni plasmatiche di picco più elevate e a livelli di Cmin più bassi nei pazienti con compromissione renale rispetto a quelli con funzione renale normale. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto.

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (CrCl < 10 ml/min) sottoposti a emodialisi, le concentrazioni di tenofovir tra le sedute di dialisi aumentano significativamente nel periodo di 48 ore, raggiungendo un valore medio di Cmax di 1.032 ng/ml e un valore medio di AUC0–48h di 42.857 ng·h/ml.

Si raccomanda di modificare l'intervallo tra le somministrazioni di tenofovir disoproxil fumarato 245 mg nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e nei pazienti con ESRD che richiedono dialisi (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

La farmacocinetica del tenofovir nei pazienti sottoposti a emodialisi con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti con ESRD trattati con dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

La farmacocinetica del tenofovir nei pazienti pediatrici con insufficienza renale non è stata studiata. Non sono disponibili dati sulle raccomandazioni posologiche (vedere «Posologia e modo di somministrazione» e «Particolari di impiego»).

Alterazioni epatiche. Una singola dose di tenofovir disoproxil 245 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV e HBV con diversi gradi di compromissione epatica, definiti secondo la classificazione Child–Pugh–Turcotte (CPT). I parametri farmacocinetici del tenofovir non sono sostanzialmente modificati nei pazienti con compromissione epatica, indicando che non è necessaria alcuna correzione posologica. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0–∞ del tenofovir sono stati rispettivamente 223 (34,8 %) ng/ml e 2.050 (50,8 %) ng·h/ml nei soggetti senza alterazioni epatiche, 289 (46,0 %) ng/ml e 2.310 (43,5 %) ng·h/ml nei soggetti con compromissione epatica moderata e 305 (24,8 %) ng/ml e 2.740 (44,0 %) ng·h/ml nei soggetti con compromissione epatica grave.

Farmacocinetica intracellulare. Nei linfociti mononucleari del sangue periferico umano non replicanti, l'emivita del tenofovir difosfato è di circa 50 ore, mentre in PBMCs stimolati con fitoemagglutinina è di circa 10 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezione da HIV-1

Compresse di tenofovir disoproxil fumarato devono essere somministrate per il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Compresse di tenofovir disoproxil fumarato devono essere somministrate per il trattamento di adolescenti infetti da HIV-1 con resistenza agli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) o tossicità che escludono l'uso di farmaci di prima linea, nei pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni.

La scelta di tenofovir disoproxil fumarato per il trattamento di pazienti infetti da HIV-1 precedentemente trattati con agenti antiretrovirali deve basarsi sulla storia individuale dei test di resistenza o sull'anamnesi terapeutica del paziente.

Epatite B

Tenofovir disoproxil fumarato è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica negli adulti con:

malattia epatica compensata, con segni di replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e manifestazioni istologiche di infiammazione attiva e/o fibrosi (vedere sezione «Farmacodinamica»).
conferma di epatite B resistente alla lamivudina (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).
malattia epatica scompensata (vedere sezioni «Effetti indesiderati», «Avvertenze speciali» e «Farmacodinamica»).

Tenofovir disoproxil fumarato è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica negli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con:

malattia epatica compensata, segni di malattia immunitaria attiva, ovvero replicazione virale attiva, aumento persistente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e manifestazioni istologiche di infiammazione attiva e/o fibrosi (vedere sezioni «Avvertenze speciali», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Età pediatrica inferiore a 12 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Alla luce dei risultati degli esperimenti in vitro e del noto percorso di eliminazione del tenofovir, si può concludere che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir e altri farmaci è bassa.

Non è raccomandato l'uso concomitante. Tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.

Tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.

Didanosina. L'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandato (vedere sezione «Avvertenze speciali» e tabella 1).

Farmaci eliminati dai reni. Poiché il tenofovir è principalmente eliminato attraverso i reni, l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che riducono la filtrazione glomerulare o competono per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio cidofovir) può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir e/o dei farmaci somministrati contemporaneamente.

L'uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Questi includono, ad esempio, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2 (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Considerando che il tacrolimus può influenzare la funzionalità renale, si raccomanda un monitoraggio particolare se somministrato insieme a tenofovir disoproxil fumarato.

Altre interazioni. Le interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali, inibitori della proteasi e agenti antiretrovirali non inibitori della proteasi sono riportate nella tabella 1 riportata di seguito (l'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», l'assenza di variazione con «↔», due volte al giorno con «b.i.d.» e una volta al giorno con «q.d.»).

Interazioni tra tenofovir disoproxil fumarato e altri medicinali

Tabella 1

Medicinale per indicazione terapeutica (dose in milligrammi)

Influenza sui livelli del farmaco,

variazione percentuale media

AUC, Cmax, Cmin

Raccomandazione per l'uso concomitante con Tenofovir disoproxil fumarato, 300 mg

ANTINFETTIVI

Antiretrovirali

Inibitori della proteasi

Atazanavir/ritonavir

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25 %

Cmax: ↓ 28 %

Cmin: ↓ 26 %

Tenofovir:

AUC: ↑ 37 %

Cmax: ↑ 34 %

Cmin: ↑ 29 %

Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumentata esposizione al tenofovir può accentuare gli effetti avversi correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Lopinavir/ritonavir

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Lopinavir/ritonavir.

Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51 %

Darunavir/ritonavir

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Darunavir.

Nessun effetto significativo sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22 %

Cmin: ↑ 37 %

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs)

Didanosina

L'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento del 40–60 % dell'esposizione sistemica alla didanosina, che può aumentare il rischio di effetti avversi correlati alla didanosina. Sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. L'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose di 400 mg al giorno è stata associata a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un'interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). La riduzione della dose (250 mg) di didanosina somministrata insieme al tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a segnalazioni di elevata frequenza di fallimento virologico in diversi studi su combinazioni terapeutiche per l'infezione da HIV-1.

Non si raccomanda l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Adefovir dipivoxil

AUC: ↔

Cmax: ↔

Il tenofovir disoproxil fumarato non deve essere somministrato contemporaneamente all'adefovir dipivoxil (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Entecavir

AUC: ↔

Cmax: ↔

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato concomitantemente all'entecavir.

Antivirali per epatite di tipo C

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/300 mg q.d.)1

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96 %

Cmax: ↑ 68 %

Cmin: ↑ 118 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42 %

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63 %

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45 %

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47 %

Cmin: ↑ 47 %

L'aumentata concentrazione plasmatica di tenofovir dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.

Questa combinazione deve essere utilizzata solo con monitoraggio frequente della funzionalità renale, qualora non siano disponibili altre opzioni terapeutiche (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/300 mg q.d.)1

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27 %

Cmax: ↓ 37 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48 %

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50 %

Cmax: ↑ 64 %

Cmin: ↑ 59 %

L'aumentata concentrazione plasmatica di tenofovir dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34 %

Cmax: ↓ 34 %

Cmin: ↓ 34 %

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98 %

Cmax: ↑ 79 %

Cmin: ↑ 163 %

Non si raccomanda l'aggiustamento della dose. L'aumento della dose di tenofovir può accentuare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi danni renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina/ tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 91 %

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Dolutegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65 %

Cmax: ↑ 61 %

Cmin: ↑ 115 %

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/300 mg q.d.)1

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42 %

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142 %

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 301 %

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 39 %

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 29 %

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 39 %

L'aumentata concentrazione plasmatica di tenofovir dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e atazanavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.

Questa combinazione deve essere utilizzata solo con monitoraggio frequente della funzionalità renale (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/300 mg q.d.)1

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28 %

Cmax: ↓ 38 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 24 %

Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 55 %

Cmin: ↑ 52 %

L'aumentata concentrazione plasmatica di tenofovir dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e darunavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.

Questa combinazione deve essere utilizzata solo con monitoraggio frequente della funzionalità renale (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29 %

Cmax: ↓ 41 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 30 %

Cmin: ↑ 63 %

Lopinavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 42 %

Cmin: ↔

L'aumentata concentrazione plasmatica di tenofovir dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir e lopinavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.

Questa combinazione deve essere utilizzata solo con monitoraggio frequente della funzionalità renale (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir

(400 mg b.i.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 21 %

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↑ 46 %

Cmin: ↑ 70 %

Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 30 %

Cmin: N/A

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: N/A

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Voxilaprevir:

AUC: ↑ 143 %

Cmax: ↑ 72 %

Cmin: ↑ 300 %

Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 34 %

Ritonavir:

AUC: ↑ 45 %

Cmax: ↑ 60 %

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39 %

Cmax: ↑ 48 %

Cmin: ↑ 47 %

L'aumentata concentrazione plasmatica di tenofovir dovuta all'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir/ritonavir può accentuare le reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato, inclusi disturbi renali. La sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato in associazione con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita.

Questa combinazione deve essere utilizzata solo con monitoraggio frequente della funzionalità renale (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53 %

Cmax: ↓ 47 %

Cmin: ↓ 57 %

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81 %

Cmax: ↑ 77 %

Cmin: ↑ 121 %

Si prevede che l'uso concomitante di sofosbuvir/velpatasvir ed efavirenz riduca la concentrazione plasmatica di velpatasvir. Non si raccomanda l'assunzione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir come parte di regimi terapeutici contenenti efavirenz.

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabina/rilpivirina /tenofovir disoproxil fumarato

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Rilpivirina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40 %

Cmax: ↑ 44 %

Cmin: ↑ 84 %

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabina /tenofovir disoproxil fumarato

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19 %

GS-3310072:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23 %

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25 %

Cmin: ↔

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

1 Dati ottenuti con somministrazione concomitante con ledipasvir/sofosbuvir. La somministrazione sequenziale (a 12 ore di distanza) ha prodotto risultati simili.

2 Metabolita circolante predominante del sofosbuvir.

3 Studio condotto con dose aggiuntiva di voxilaprevir 100 mg per raggiungere le esposizioni a voxilaprevir previste nei pazienti infetti da virus dell'epatite C.

Studi condotti con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato contemporaneamente a emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus e al contraccettivo ormonale norgestimato/etinilestradiolo.

Tenofovir disoproxil fumarato deve essere assunto con il cibo, poiché quest'ultimo aumenta la biodisponibilità del tenofovir (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Caratteristiche di impiego.

Generali

Prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, a tutti i pazienti infettati da HBV dovrebbe essere offerto un test per gli anticorpi anti-HIV (vedere sezioni seguenti «Infezione concomitante da HIV-1 ed epatite B»).

HIV-1: poiché non è stato dimostrato che la soppressione efficace del virus mediante trattamento antiretrovirale con tenofovir disoproxil fumarato riduce in modo significativo il rischio di trasmissione per via sessuale, non può essere escluso un rischio residuo. Devono essere adottate misure di prevenzione della trasmissione conformemente alle raccomandazioni nazionali.

Epatite cronica B: i pazienti devono essere informati che non esistono prove che il tenofovir disoproxil fumarato prevenga il rischio di trasmissione ad altre persone per via sessuale o attraverso il sangue. Devono essere continuamente adottate adeguate misure preventive.

Uso concomitante con altri medicinali.

Il tenofovir disoproxil fumarato non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamide.
Il tenofovir disoproxil fumarato non deve essere utilizzato contemporaneamente ad adefovir dipivoxil.
Non è raccomandato l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina. L’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento del 40–60% dell’esposizione sistemica alla didanosina, aumentando il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina. Sono stati segnalati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. L’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose di 400 mg al giorno è stato associato a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un’interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Una riduzione della dose di didanosina a 250 mg, somministrata contemporaneamente alla terapia con tenofovir disoproxil fumarato, è stata associata a segnalazioni di alta frequenza di fallimento virologico in diversi regimi di trattamento studiati per l’infezione da HIV-1.

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi. Sono state segnalate alte frequenze di fallimento virologico e comparsa precoce di resistenza nei pazienti con HIV quando il tenofovir disoproxil fumarato è stato combinato con lamivudina e abacavir, così come con lamivudina e didanosina somministrata una volta al giorno.

Effetti sui reni e sulle ossa negli adulti

Effetti sulla funzionalità renale. Il tenofovir è principalmente eliminato dai reni. Sono state segnalate insufficienza renale, alterazioni renali, aumento della creatininemia, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindromo di Fanconi) con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzionalità renale. Si raccomanda il calcolo della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima dell’inizio del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e la verifica della funzionalità renale (clearance della creatinina e livello di fosfato nel siero) a 2–4 settimane dal trattamento, a 3 mesi dal trattamento e successivamente ogni 3–6 mesi nei pazienti senza fattori di rischio per alterazioni renali. Nei pazienti con rischio aumentato di alterazioni della funzionalità renale, devono essere effettuati controlli più frequenti della funzionalità renale.

Trattamento delle malattie renali. Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina è ridotta a < 50 ml/min, in qualsiasi paziente in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, deve essere effettuata una rivalutazione della funzionalità renale entro 1 settimana, compresa la determinazione della glicemia, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Si deve anche considerare la necessità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con clearance della creatinina ridotta a < 50 ml/min o con livello di fosfato nel siero ridotto a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, qualora non sia stata identificata alcun’altra causa.

Uso concomitante e rischio di tossicità renale. Si deve evitare l’uso di tenofovir disoproxil fumarato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2). Se l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e medicinali nefrotossici non può essere evitato, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente.

Sono stati registrati casi di insufficienza renale acuta dopo l’inizio dell’assunzione di dosi elevate di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o di più FANS in pazienti in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato e in pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale. Nel caso di assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con FANS, la funzionalità renale deve essere adeguatamente monitorata.

Un rischio più elevato di insufficienza renale è stato registrato in pazienti che ricevono tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato da ritonavir o cobicistat. In questi pazienti è necessario un attento monitoraggio della funzionalità renale (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità renale, si deve valutare attentamente l’assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore della proteasi potenziato.

Non sono state effettuate valutazioni cliniche del tenofovir disoproxil fumarato in pazienti che ricevono medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori di anioni organici umani (human organic anion transporter – hOAT) 1 e 3 o MRP 4 (ad esempio cidofovir – noto medicinale nefrotossico). Questi trasportatori renali possono essere coinvolti nella secrezione tubulare e parzialmente nell’eliminazione renale del tenofovir e del cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP 4, potrebbe essere alterata in caso di somministrazione concomitante. Se non vi è un’assoluta necessità, l’uso concomitante di medicinali eliminati attraverso lo stesso percorso renale non è raccomandato. Se tale uso non può essere evitato, la funzionalità renale deve essere controllata settimanalmente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alterazioni della funzionalità renale. La sicurezza renale dell’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato è stata studiata in misura molto limitata in adulti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < 80 ml/min).

Adulti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi pazienti in emodialisi.

I dati sulla sicurezza dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con funzionalità renale compromessa sono limitati. Pertanto, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere prescritto solo quando il beneficio terapeutico potenziale supera i rischi potenziali. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale acuta (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi. Se non esiste un’alternativa terapeutica, è necessario adattare l’intervallo di somministrazione e monitorare attentamente la funzionalità renale (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sulle ossa.

Anomalie ossee, come osteomalacia, che possono manifestarsi con dolore osseo persistente o intensificato e che raramente possono causare fratture, possono essere associate alla tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil fumarato (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Una riduzione della densità minerale ossea (DMO) è stata osservata con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici fino a 144 settimane in pazienti infettati da HIV o HBV (vedere sezioni «Farmacodinamica» ed «Effetti indesiderati»). Queste riduzioni della DMO generalmente migliorano dopo l’interruzione del trattamento.

In altri studi, la riduzione più marcata della DMO è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato come parte di uno schema terapeutico contenente un inibitore della proteasi potenziato.

In generale, considerando le anomalie ossee associate al tenofovir disoproxil fumarato e la mancanza di dati a lungo termine sull’impatto del tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea e sul rischio di fratture, si dovrebbero considerare schemi terapeutici alternativi per pazienti con osteoporosi o con anamnesi di fratture ossee.

In caso di sospetto o riscontro di anomalie ossee, si deve ottenere una consulenza appropriata.

Effetti sui reni e sulle ossa nella popolazione pediatrica.

Esistono incertezze riguardo agli effetti a lungo termine della tossicità renale e ossea. Inoltre, la reversibilità della tossicità renale non può essere pienamente stabilita. Pertanto, si raccomanda un approccio multidisciplinare per valutare adeguatamente, su base individuale, il rapporto beneficio/rischio del trattamento, decidere sul monitoraggio appropriato durante il trattamento (inclusa la decisione di interrompere il trattamento) e considerare la necessità di integratori dietetici.

Monitoraggio della funzionalità renale

La funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato nel siero) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e monitorata durante il trattamento, come negli adulti (vedere sopra).

Trattamento delle alterazioni della funzionalità renale

Se il livello di fosfato nel siero è confermato a < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) in qualsiasi paziente pediatrico in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, la funzionalità renale deve essere verificata entro una settimana, compresa la misurazione della glicemia, del potassio ematico e della concentrazione di glucosio nelle urine (vedere sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). In caso di sospetto o riscontro di anomalie renali, è necessario consultare un nefrologo per valutare la possibilità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. L’interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale, qualora non sia stata identificata alcun’altra causa.

Uso concomitante e rischio di tossicità renale

Vedere le raccomandazioni sopra riportate per gli adulti.

Insufficienza renale.

L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con insufficienza renale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»); pertanto, il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato non deve essere prescritto a questi pazienti pediatrici. Nei bambini in cui si sviluppa insufficienza renale durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, il trattamento deve essere interrotto.

Effetti sulle ossa

Il tenofovir disoproxil fumarato può causare una riduzione della DMO. L’impatto delle variazioni della DMO associate all’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute ossea a lungo termine e sul futuro rischio di fratture è attualmente sconosciuto (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Se sono riscontrate o sospettate anomalie ossee nei bambini, è necessario consultare un endocrinologo e/o un nefrologo.

Malattie epatiche. I dati sulla sicurezza e sull’efficacia nei pazienti con trapianto epatico sono molto limitati.

I dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’assunzione di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti infettati da HBV con malattia epatica scompensata e punteggio > 9 secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte (CPT) sono limitati. Tali pazienti hanno un rischio più elevato di reazioni avverse gravi a carico del fegato e dei reni. Pertanto, in questa popolazione di pazienti, i parametri epatobiliari e renali devono essere monitorati più attentamente.

Esacerbazione dell’epatite.

Esacerbazione durante il trattamento. Le esacerbazioni spontanee di epatite cronica B sono relativamente comuni e caratterizzate da un aumento temporaneo dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT). Dopo l’inizio del trattamento antivirale, in alcuni pazienti i livelli sierici di ALT possono aumentare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dei livelli sierici di ALT generalmente non sono associati ad aumenti della bilirubina sierica o a scompensazione epatica. I pazienti con cirrosi epatica hanno un rischio aumentato di scompensazione epatica dopo un’esacerbazione dell’epatite e devono pertanto essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Esacerbazione dopo l’interruzione del trattamento. Sono stati segnalati episodi acuti di epatite in pazienti che hanno interrotto il trattamento per epatite B. Le esacerbazioni dopo il trattamento sono generalmente associate a un aumento del DNA dell’HBV e la maggior parte di esse si risolve spontaneamente. Tuttavia, sono stati segnalati casi gravi di esacerbazione, inclusi decessi. Nei 6 mesi successivi all’interruzione del trattamento per epatite B, la funzionalità epatica deve essere monitorata mensilmente mediante parametri clinici e di laboratorio. Se necessario, il trattamento per epatite B può essere ripreso. L’interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché l’esacerbazione dell’epatite dopo il trattamento può portare a scompensazione epatica.

Nei pazienti con malattia epatica scompensata, le esacerbazioni dell’epatite sono particolarmente gravi e talvolta letali.

Infezione concomitante da epatite C o D. Non esistono dati sull’efficacia del tenofovir in pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite C o D.

Infezione concomitante da HIV-1 ed epatite B. A causa del rischio di sviluppo di resistenza all’HIV, il tenofovir disoproxil fumarato deve essere somministrato ai pazienti con infezione concomitante HIV/HBV solo come parte di un appropriato regime antiretrovirale combinato. I pazienti con precedenti alterazioni della funzionalità epatica, inclusa epatite cronica attiva, hanno una frequenza aumentata di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata (TARCC) e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se in questi pazienti si osservano segni di peggioramento della malattia epatica, si deve considerare la necessità di interrompere o sospendere il trattamento. Tuttavia, si deve notare che l’aumento dei livelli di ALT può essere parte del processo di eliminazione nei pazienti con epatite virale B in trattamento con tenofovir (vedere sopra «Esacerbazione dell’epatite»).

Uso con specifici farmaci antivirali per l’epatite C. L’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir determina un aumento della concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando usato insieme a uno schema terapeutico per HIV contenente tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata stabilita. È necessario considerare i potenziali rischi e benefici associati all’uso concomitante di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con tenofovir disoproxil fumarato, prescritto in combinazione con un inibitore della proteasi per HIV potenziato (ad esempio atazanavir o darunavir), specialmente nei pazienti con rischio aumentato di alterazioni della funzionalità renale. I pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir insieme a tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un inibitore della proteasi per HIV potenziato devono essere monitorati per la comparsa di reazioni avverse associate al tenofovir disoproxil fumarato.

Parametri di massa corporea e metabolismo. Durante la terapia antiretrovirale, nei pazienti può osservarsi un aumento della massa corporea e dei livelli ematici di lipidi e glucosio. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati sia al trattamento che allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi esistono evidenze dell’impatto del trattamento, mentre per l’aumento della massa corporea non esistono prove sostanziali relative a un trattamento specifico. Il monitoraggio dei lipidi e del glucosio ematico deve essere effettuato secondo le raccomandazioni stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi lipidici devono essere gestiti clinicamente.

Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero.

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare danni mitocondriali di grado variabile, in particolare con stavudina, didanosina e zidovudina. Sono state segnalate disfunzioni mitocondriali in bambini sieronegativi all’HIV, esposti ad analoghi nucleosidici in utero e/o nel periodo postnatale. Ciò riguarda principalmente schemi terapeutici contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse segnalate sono state alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi fenomeni sono spesso transitori. Sono state segnalate raramente alterazioni neurologiche successive (ipertonia, convulsioni, comportamento anomalo). Attualmente non è noto se tali alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Tali risultati devono essere considerati per qualsiasi bambino esposto ad analoghi nucleosidici e nucleotidici associati a gravi alterazioni cliniche di eziologia sconosciuta, specialmente alterazioni neurologiche, in utero. Questi risultati non influenzano le attuali raccomandazioni nazionali sull’uso del trattamento antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione della trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da ricostituzione immunitaria. In pazienti con HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, che può causare condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono tipicamente osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della TARCC. Esempi tipici includono rinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come morbo di Graves o epatite autoimmune) che si sviluppano in contesto di ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è molto variabile e questi fenomeni possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Necrosi ossea. Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, consumo di alcol, grave soppressione immunitaria, elevato indice di massa corporea), casi di necrosi ossea sono stati osservati, in particolare in pazienti con malattia avanzata da HIV e/o con esposizione prolungata alla TARCC. I pazienti devono essere consigliati di consultare un medico se avvertono dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Pazienti anziani.

L’uso di tenofovir disoproxil non è stato studiato in pazienti di età superiore a 65 anni. I pazienti anziani spesso hanno una funzionalità renale ridotta; pertanto, si deve usare cautela nella prescrizione di tenofovir disoproxil fumarato a questi pazienti.

Le compresse rivestite con film di tenofovir disoproxil fumarato da 300 mg contengono monoidrato di lattosio. Pertanto, questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari problemi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Un’ampia quantità di dati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza (oltre 1000 gravidanze concluse) indica l’assenza di malformazioni o tossicità per l’embrione/neonato associata al tenofovir disoproxil fumarato. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici sulla funzione riproduttiva. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato durante la gravidanza è possibile se necessario.

Allattamento

È stato dimostrato che il tenofovir penetra nel latte materno. Le informazioni sull’impatto del tenofovir sui neonati/lattanti sono insufficienti. Pertanto, il tenofovir disoproxil fumarato non deve essere usato durante l’allattamento.

In generale, alle donne infette da HIV o HBV non è raccomandato l’allattamento al seno al fine di evitare la trasmissione dell’infezione da HIV o HBV al bambino.

Fertilità

Il numero di dati clinici sull’impatto del tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità è limitato. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull’impatto sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato può verificarsi vertigine.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell’infezione da HIV e/o dell’epatite cronica B.

Dosaggio

Adulti.

La dose raccomandata per il trattamento dell’HIV o dell’epatite cronica B è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo.

Epatite cronica B. La durata ottimale del trattamento non è nota. I criteri per l’interruzione del trattamento possono essere i seguenti:

il trattamento dei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi deve protrarre per almeno 6-12 mesi dopo la conferma della sieroconversione HBe (scomparsa dell’antigene virale dell’epatite B e del DNA virale dell’epatite B con comparsa dell’anti-HBe) o fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Dopo l’interruzione del trattamento, è necessario monitorare regolarmente i livelli di ALT e di DNA virale dell’epatite B nel siero per individuare eventuali recidive tardive della viremia;
il trattamento dei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi deve protrarre fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia del trattamento. In caso di trattamento prolungato superiore a 2 anni, si raccomanda di effettuare regolarmente una rivalutazione del trattamento per confermare che la terapia scelta sia appropriata per il paziente.

Bambini

HIV-1: per gli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, la dose raccomandata di Tenofovir disoproxil fumarato è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Epatite cronica B: per gli adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg, la dose raccomandata di Tenofovir disoproxil fumarato è di 1 compressa una volta al giorno, da assumere per via orale con il cibo (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). La durata ottimale del trattamento attualmente non è nota.

Dose mancata

Se un paziente ha dimenticato di assumere la dose programmata di Tenofovir disoproxil fumarato e non sono ancora trascorse 12 ore dal momento previsto, il paziente deve assumere il farmaco il prima possibile con il cibo, quindi continuare a seguire il normale schema di assunzione. Se il paziente ha dimenticato di assumere la dose programmata di Tenofovir disoproxil fumarato e sono trascorse più di 12 ore dal momento previsto, ovvero è quasi giunto il momento di assumere la dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve proseguire il trattamento secondo lo schema previsto.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Tenofovir disoproxil fumarato, deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l’assunzione di Tenofovir disoproxil fumarato, non è necessario assumere un’altra compressa.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio per pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Insufficienza renale. Il tenofovir viene eliminato dall’organismo attraverso le urine; pertanto, i pazienti con disfunzione renale sono esposti a livelli più elevati di tenofovir.

Adulti. I dati sulla sicurezza e sull’efficacia dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min) sono limitati. Non sono stati valutati a lungo termine gli aspetti di sicurezza in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min). Per tale motivo, tenofovir disoproxil fumarato deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione renale solo se il beneficio terapeutico potenziale supera il rischio. Si raccomanda un’adeguata modifica dell’intervallo di somministrazione per i pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, inclusi i pazienti sottoposti a emodialisi.

Compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min). Dati limitati provenienti da studi clinici supportano l’uso di tenofovir disoproxil fumarato una volta al giorno nei pazienti con lieve compromissione renale.

Compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min). L’assunzione di 1 compressa di Tenofovir disoproxil fumarato ogni 48 ore è possibile sulla base della modellizzazione dei dati farmacocinetici di dose singola in soggetti HIV-negativi e non infetti dal virus dell’epatite B con diversi gradi di compromissione renale, compresa la fase terminale di insufficienza renale sottoposta a emodialisi. Tuttavia, tale dosaggio non è stato confermato negli studi clinici. Per tale motivo, è necessario monitorare attentamente la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale in questi pazienti (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti in emodialisi. Non è possibile applicare un’appropriata riduzione del dosaggio a causa della mancanza di una compressa con un diverso contenuto del principio attivo; pertanto, l’uso del medicinale in questi gruppi di pazienti non è raccomandato. Se non esiste un’alternativa terapeutica, possono essere utilizzati intervalli di somministrazione prolungati nel modo seguente:

‑ in caso di grave compromissione renale: 1 compressa di Tenofovir disoproxil fumarato ogni 72-96 ore (due volte alla settimana);

‑ nei pazienti in emodialisi: 1 compressa di Tenofovir disoproxil fumarato ogni 7 giorni, dopo il completamento della sessione di emodialisi (in generale, una somministrazione alla settimana, assumendo 3 sessioni di emodialisi alla settimana, della durata di circa 4 ore ciascuna, o dopo 12 ore cumulative di emodialisi).

Tali modifiche degli intervalli di somministrazione non sono state confermate negli studi clinici. Esistono motivi per ritenere che un intervallo prolungato tra le somministrazioni di Tenofovir disoproxil fumarato in compresse rivestite con film non sia ottimale e possa portare a un aumento della tossicità e, forse, a una risposta inadeguata. Per tale motivo, è necessario monitorare attentamente la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti non sottoposti a emodialisi con clearance < 10 ml/min.

Bambini. L’uso di tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione renale (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Compromissione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con epatite cronica B, con o senza coinfezione da HIV, è necessario monitorare attentamente il paziente dopo l’interruzione del trattamento con Tenofovir disoproxil fumarato per rilevare segni di esacerbazione dell’epatite (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Modalità di somministrazione

Le compresse di Tenofovir disoproxil fumarato devono essere assunte una volta al giorno per via orale con il cibo.

Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire, le compresse di Tenofovir disoproxil fumarato possono essere frantumate e disciolte in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunte immediatamente.

Bambini.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini di età inferiore a 12 anni e con peso corporeo < 35 kg non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto standard.

Trattamento

Il tenofovir può essere rimosso mediante emodialisi, con un valore mediano di clearance pari a 134 ml/min. L’eliminazione del tenofovir mediante dialisi peritoneale non è stata studiata.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

HIV-1 ed epatite B. Sono stati segnalati raramente casi di alterazioni renali, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi), che talvolta hanno portato ad anomalie ossee (raramente fratture) in pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato. Nei pazienti che assumono tenofovir disoproxil fumarato si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

HIV-1. Gli effetti indesiderati del trattamento con tenofovir disoproxil fumarato in associazione con altri agenti antiretrovirali si possono verificare in circa un terzo dei pazienti. Si tratta generalmente di disturbi gastrointestinali di intensità da lieve a moderata. Circa l’1% dei pazienti che assumevano tenofovir disoproxil fumarato ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati gastrointestinali.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina poiché ciò comporta un aumento del rischio di effetti indesiderati (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati segnalati raramente casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Epatite B. Gli effetti indesiderati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato (principalmente lievi) si possono verificare in circa il 25% dei pazienti. Negli studi clinici condotti su pazienti infettati dal virus dell’epatite B, l’effetto indesiderato più comune associato al tenofovir disoproxil fumarato è stata la nausea (5,4%).

Sono stati segnalati casi di grave esacerbazione dell’epatite sia in pazienti in trattamento sia in pazienti che hanno interrotto il trattamento per epatite B (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati del tenofovir disoproxil fumarato si basa sui dati di sicurezza ottenuti durante studi clinici e analisi post-marketing. Tutti gli effetti indesiderati sono riportati nella Tabella 2.

Studi clinici su HIV-1. La valutazione degli effetti indesiderati negli studi clinici su HIV-1 si basa sui risultati di due studi in cui 653 pazienti precedentemente trattati hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) in associazione con altri agenti antiretrovirali per 24 settimane, e sui dati di uno studio comparativo controllato in doppio cieco in cui 600 pazienti precedentemente non trattati hanno assunto 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) (n = 299) o stavitidina (n = 301) in associazione con lamivudina ed efavirenz per 144 settimane.

Studi clinici sull’epatite B. La valutazione degli effetti indesiderati negli studi clinici sull’epatite B si basa principalmente sui risultati di due studi comparativi controllati in doppio cieco in cui 641 pazienti con epatite B cronica e funzionalità epatica compensata hanno ricevuto 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato) una volta al giorno (n = 426) o adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno (n = 215) per 48 settimane. Gli effetti indesiderati osservati durante 384 settimane di trattamento continuativo erano coerenti con il profilo di sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato. Dopo un’iniziale riduzione del tasso di filtrazione glomerulare di circa 4,9 ml/min (secondo l’equazione di Cockcroft-Gault) o 3,9 ml/min/1,73 m² (secondo l’equazione MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) nelle prime 4 settimane di trattamento, la riduzione annuale della funzionalità renale rispetto ai valori iniziali nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato è stata di 1,41 ml/min/anno (secondo l’equazione di Cockcroft-Gault) e di 0,74 ml/min/1,73 m²/anno (secondo l’equazione MDRD).

Pazienti con epatopatia scompensata.

Il profilo di sicurezza del tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con epatopatia scompensata è stato valutato in uno studio controllato in doppio cieco con trattamento attivo (GS-US-174-0108), in cui i pazienti sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), o emtricitabina più tenofovir disoproxil fumarato (n = 45), o entecavir (n = 22) per 48 settimane.

Nel gruppo che assumeva tenofovir disoproxil fumarato, il 7% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati e nel 9% dei pazienti si è osservato un aumento confermato della creatinina sierica ≥ 0,5 mg/dl o un livello confermato di fosfato sierico < 2 mg/dl entro la 48^a settimana. Non vi è stata differenza statisticamente significativa tra il gruppo combinato di tenofovir e il gruppo che assumeva entecavir. È stato segnalato che i soggetti con un punteggio elevato secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte all’inizio dello studio avevano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati gravi (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con epatite B cronica resistenti alla lamivudina. Non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati del tenofovir disoproxil fumarato nello studio in cui pazienti resistenti alla lamivudina sono stati trattati con tenofovir disoproxil fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 139) per 240 settimane.

Gli effetti indesiderati con una relazione potenziale (almeno possibile) al trattamento sono riportati di seguito per classi di sistemi e organi e frequenza. All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. Gli effetti indesiderati per frequenza sono definiti come: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati associati al tenofovir disoproxil fumarato, basata su studi clinici e analisi post-marketing

Tabella 2

Classi di sistemi e organi e frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto frequente	Ipofofatemìa1
Non comune	Ipotassiemia1
Raro	Acidosi lattica
Patologie del sistema nervoso
Molto frequente	Capogiri
Frequente	Cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto frequente	Diàrrea, vomito, nausea
Frequente	Dolore addominale, distensione addominale, meteorismo
Non comune	Pancreatite
Patologie epatobiliari
Frequente	Aumento dei livelli delle transaminasi
Raro	Steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto frequente	Eruzione cutanea
Raro	Edema angioneurotico
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequente	Diminuzione della densità minerale ossea3
Non comune	Rabdomiolisi1, debolezza muscolare1
Raro	Osteomalacia (si manifesta come dolore osseo e raramente è causa di fratture)1, 2, miopatia1
Patologie del sistema urinario
Non comune	Aumento della creatinina, tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi)
Raro	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta)2, diabete nefrogeno non glicosurico
Disturbi sistemici e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto frequente	Astenia
Frequente	Stanchezza

1 La reazione avversa può verificarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. Non si ritiene che sia causalmente correlata al tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tale patologia.

2 La reazione avversa è stata segnalata durante il monitoraggio post-marketing, ma non è stata osservata negli studi clinici randomizzati controllati né nel programma di accesso esteso al tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è stata stabilita mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti che hanno assunto tenofovir disoproxil fumarato negli studi clinici randomizzati controllati e nel programma di accesso esteso (n = 7319).

3 La frequenza di questa reazione avversa è stata stimata in base ai dati di sicurezza raccolti durante diversi studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato in pazienti infettati da HBV. Si veda anche la sezione «Farmacodinamica» e «Caratteristiche di sicurezza riassuntive».

Descrizione di reazioni avverse specifiche

HIV-1 ed epatite B

Insufficienza renale. Poiché il medicinale Tenofovir disoproxil fumarato può causare disfunzione renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (si vedano le sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Profilo riassuntivo di sicurezza»). La tubulopatia renale prossimale è stata generalmente reversibile o si è migliorata dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, in alcuni pazienti il declino del clearance della creatinina non si è arrestato completamente nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti con rischio di compromissione renale (ad esempio pazienti con fattori di rischio iniziali per alterazioni renali, pazienti con malattia da HIV in fase avanzata o pazienti in trattamento concomitante con farmaci nefrotossici) presentano un rischio aumentato di mancato recupero completo della funzionalità renale, anche dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil fumarato (si veda la sezione «Caratteristiche di impiego»).

HIV-1

Interazione con didanosina. L’associazione contemporanea di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata poiché determina un aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina del 40–60%, incrementando il rischio di reazioni avverse associate alla didanosina (si veda la sezione «Interazione con altri medicinali»). Raramente sono stati segnalati casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta con esito fatale.

Alterazioni metaboliche. La massa corporea e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (si veda la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Sindrome da reazione immunitaria. Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può manifestarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves o l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza osservato è molto variabile e questi fenomeni possono manifestarsi anche dopo molti mesi dall’inizio del trattamento (si veda la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Osteonecrosi. Casi di osteonecrosi sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio generali, con malattia da HIV avanzata o con esposizione prolungata alla TARCC. L’incidenza di tale evento non è nota (si veda la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Epatite B

Peggioramento dell’epatite durante il trattamento. Negli studi condotti su pazienti precedentemente non trattati con nucleosidi, un aumento dei livelli di ALT durante il trattamento superiore a 10 volte il limite superiore della norma e superiore al doppio del valore basale è stato osservato nel 2,6% dei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato. L’aumento dei livelli di ALT si è manifestato mediamente dopo 8 settimane e si è risolto con il proseguimento del trattamento. Nella maggior parte dei casi, tale aumento di ALT è stato associato a una riduzione del carico virale ≥ 2 log10 copie/ml, precedente o contemporanea all’aumento di ALT. Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica (si veda la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Peggioramento dell’epatite dopo l’interruzione del trattamento. Dopo la sospensione della terapia per epatite B in pazienti infettati dal virus dell’epatite B, sono comparsi segni clinici e di laboratorio di peggioramento dell’epatite (si veda la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Uso nei pazienti adolescenti

HIV-1

Le reazioni avverse osservate nei pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (si vedano le sezioni «Farmacodinamica» e «Tabella riassuntiva delle reazioni avverse»).

È stato segnalato un calo della BMC nei pazienti pediatrici. Negli adolescenti infetti da HIV-1, i valori Z della BMC osservati durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto a quelli osservati con placebo. Nei bambini infetti da HIV-1, i valori Z della BMC osservati nei pazienti passati al tenofovir disoproxil fumarato erano inferiori rispetto a quelli osservati nei pazienti che hanno continuato a ricevere stavudina o zidovudina (si vedano le sezioni «Farmacodinamica» e «Caratteristiche di impiego»).

Epatite B cronica

Le reazioni avverse osservate nei pazienti adolescenti trattati con tenofovir disoproxil fumarato erano simili a quelle osservate negli adulti negli studi clinici con tenofovir disoproxil fumarato (si vedano le sezioni «Tabella riassuntiva delle reazioni avverse» e «Farmacodinamica»).

Un calo della BMC è stato osservato negli adolescenti infetti da HBV. Il valore Z della BMC osservato nei pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato era paragonabile a quello dei pazienti trattati con placebo (si vedano le sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Farmacodinamica»).

Altre popolazioni speciali

Pazienti anziani. Non sono stati condotti studi specifici sul tenofovir disoproxil fumarato in pazienti di età superiore a 65 anni. I pazienti anziani sono più propensi a presentare una ridotta funzionalità renale; pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del tenofovir disoproxil fumarato in questa popolazione (si veda la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Pazienti con insufficienza renale. Poiché il tenofovir disoproxil fumarato può causare nefrotossicità, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale in tutti i pazienti con insufficienza renale che assumono Tenofovir disoproxil fumarato (si vedano le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Caratteristiche di impiego» e «Farmacocinetica»). L’uso del tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandato nei bambini con compromissione della funzionalità renale (si vedano le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche di impiego»).

In caso di comparsa di reazioni avverse, è necessario consultare il medico.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Tenofovir disoproxil fumarato

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Composizione:

Proprietà farmacologiche.

Caratteristiche cliniche.

Caratteristiche di impiego.

Modalità e dosi di somministrazione.

Effetti indesiderati.

Reazioni avverse