Tenofovir disoproxilo fumarato

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TENOFUVIR DISOPROXILO FUMARATO (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Composición:

Principio activo: tenofovir disoproxil fumarato;

1 tableta contiene 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; almidón pregelatinizado; estearato de magnesio; colorante Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (composición: hipromelosa; indigocarmín (E 132); lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color azul, forma ovalada, con la inscripción «H» en un lado y «123» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa.

Código ATC J05A F07.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos. El tenofovir disoproxilo fumarato es la sal fumarato de un profármaco del tenofovir disoproxilo. El tenofovir disoproxilo es absorbido y convertido en el principio activo tenofovir, que es un análogo del nucleósido monofosfato (nucleótido). Posteriormente, el tenofovir se transforma en su metabolito activo, el tenofovir difosfato, mediante enzimas celulares constitutivamente expresadas. El tenofovir difosfato tiene una semivida intracelular de 10 horas en estado activado y de 50 horas en estado de reposo en las células mononucleares de sangre periférica (peripheral blood mononuclear cells ― PBMCs). El tenofovir difosfato inhibe la transcriptasa inversa del VIH-1 y la polimerasa del VHB mediante competencia directa con el sustrato desoxirribonucleótido natural y terminación de la cadena de ADN tras su incorporación al ADN. El tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las polimerasas celulares α, β y γ. En estudios in vitro, el tenofovir a concentraciones de hasta 300 μmol/l tampoco mostró efecto sobre la síntesis del ADN mitocondrial ni sobre la formación de ácido láctico.

Datos relativos al virus del VIH

Actividad antiviral frente al VIH in vitro. La concentración de tenofovir necesaria para inhibir el 50 % (CE50) del cepa de laboratorio de tipo salvaje VIH-1IIIB es de 1–6 μmol/l en líneas celulares linfoides y de 1,1 μmol/l frente a los aislados principales del subtipo B del VIH-1 en PBMCs. El tenofovir también es activo frente a los subtipos A, C, D, E, F, G y O del VIH-1 y frente al VIHBaL en células primarias de monocitos/macrófagos. El tenofovir muestra actividad in vitro frente al VIH-2 con una CE50 de 4,9 μmol/l en células MT-4.

Resistencia. Cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida al tenofovir y la mutación K65R en la transcriptasa inversa se han seleccionado in vitro y en algunos pacientes (véase «Resultados de los estudios clínicos»). Se debe evitar el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes previamente tratados con antirretrovirales que presenten cepas con la mutación K65R (véase la sección «Propiedades especiales de uso»). Además, el efecto del tenofovir sobre la sustitución K70E en la transcriptasa inversa del VIH-1 conduce a un bajo grado de sensibilidad reducida al tenofovir.

En estudios clínicos en pacientes previamente tratados, se evaluó la actividad anti-VIH del tenofovir disoproxilo (fumarato) a una dosis de 245 mg frente a cepas del VIH-1 resistentes a inhibidores nucleósidos. Los resultados obtenidos indican que los pacientes con VIH que presentaban 3 o más mutaciones asociadas al análogo de timidina (thymidine-analogue associated mutations ― TAMs), incluyendo la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa, mostraron una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir disoproxilo (como fumarato) a una dosis de 245 mg.

Datos relativos al virus de la hepatitis B (VHB)

Actividad antiviral frente al VHB in vitro: la actividad antiviral in vitro del tenofovir frente al VHB se evaluó en la línea celular HepG2 2.2.15. Los valores de CE50 para el tenofovir oscilaron entre 0,14 y 1,5 μmol/l, con valores de CC50 (concentración citotóxica del 50 %) > 100 μmol/l.

Resistencia. No se han identificado mutaciones del VHB asociadas con resistencia al tenofovir disoproxilo fumarato. En ensayos celulares, las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtV173L, rtL180M y rtM204I/V, asociadas con resistencia a lamivudina y telbivudina, mostraron sensibilidad al tenofovir que varió entre 0,7 y 3,4 veces en comparación con la sensibilidad del virus «salvaje». Las cepas del VHB que presentan las mutaciones rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V y rtM250V, asociadas con resistencia a entecavir, mostraron sensibilidad al tenofovir que varió entre 0,6 y 6,9 veces en comparación con la sensibilidad del virus «salvaje». Las cepas del VHB que presentan mutaciones asociadas con resistencia a adefovir rtA181V y rtN236T mostraron sensibilidad al tenofovir que varió entre 2,9 y 10 veces en comparación con la sensibilidad del virus «salvaje». Los virus que presentan la mutación rtA181T permanecieron sensibles al tenofovir con valores de CE50 de 1,5 veces en comparación con la sensibilidad del virus «salvaje».

La eficacia del tenofovir disoproxilo en enfermedades compensadas y descompensadas se ha demostrado mediante respuestas virológicas, bioquímicas y serológicas en adultos con hepatitis B crónica HBeAg-positiva y HBeAg-negativa. Los pacientes tratados incluyeron tanto a aquellos sin tratamiento previo como a pacientes previamente tratados con lamivudina, adefovir dipivoxilo, así como pacientes con mutaciones de resistencia iniciales a lamivudina y/o adefovir dipivoxilo. La eficacia también se ha demostrado mediante respuestas histológicas en pacientes compensados.

Farmacocinética.

El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster profármaco soluble en agua que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo, tenofovir difosfato.

Absorción. Tras la administración oral a pacientes infectados por el VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato es rápidamente absorbido y convertido en tenofovir. La administración de dosis múltiples de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos a pacientes infectados por el VIH produjo valores medios (coeficiente de variación, % [CV, %]) para la Cmax, AUC0 y Cmin del tenofovir de 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·h/ml y 64,4 (39,4 %) ng/ml, respectivamente. Las concentraciones máximas de tenofovir en suero se observan dentro de la primera hora tras la administración en ayunas y dentro de las 2 horas si se toma con alimentos. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato en ayunas, la biodisponibilidad oral fue aproximadamente del 25 %. La administración de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas aumentó la biodisponibilidad oral, con un incremento del valor de AUC del tenofovir de aproximadamente el 40 % y de la Cmax de aproximadamente el 14 %. Tras la primera dosis de tenofovir disoproxilo fumarato administrada tras una comida rica en grasas, el valor mediano de Cmax en suero estuvo en el rango de 213 a 375 ng/ml. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida ligera no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del tenofovir.

Reparto. Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario del tenofovir fue de aproximadamente 800 ml/kg. Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato, el tenofovir se distribuye a muchos tejidos, con concentraciones más altas observadas en riñón, hígado y contenido intestinal (estudios preclínicos). La unión in vitro del tenofovir a las proteínas plasmáticas o séricas fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 μg/ml.

Biotransformación. Los estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir disoproxilo fumarato ni el tenofovir son sustratos de las enzimas CYP450. Además, a concentraciones mucho más altas (aproximadamente 300 veces) que las observadas in vivo, el tenofovir no inhibió el metabolismo de fármacos in vitro mediado por ninguna de las isoformas principales de CYP450 humano implicadas en la biotransformación de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2). El tenofovir disoproxilo fumarato a una concentración de 100 μmol/l no tuvo efecto sobre ninguna de las isoformas de CYP450, excepto CYP1A1/2, donde se observó una disminución leve (6 %), pero estadísticamente significativa, del metabolismo del sustrato CYP1A1/2. Dados estos datos, es poco probable que existan interacciones clínicamente relevantes entre el tenofovir disoproxilo fumarato y fármacos que se metabolizan mediante CYP450.

Eliminación. El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema de transporte tubular activo, con aproximadamente el 70–80 % de la dosis excretada sin cambios en la orina tras la administración intravenosa. El aclaramiento total se estimó en aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). El aclaramiento renal se estimó en aproximadamente 160 ml/h/kg (cerca de 210 ml/min), lo que supera la velocidad de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, el periodo de semivida terminal del tenofovir es de 12 a 18 horas.

Los estudios han demostrado que el tenofovir entra en la célula tubular proximal mediante los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 y sale hacia la orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (multidrug resistant protein 4 ― MRP 4).

Linealidad-no linealidad. Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no dependieron de la dosis de tenofovir disoproxilo fumarato en el rango de 75 a 600 mg y no se vieron afectados por la administración repetida a cualquier nivel de dosis.

Edad. No se han realizado estudios farmacocinéticos con pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Sexo. Datos limitados sobre la farmacocinética del tenofovir en mujeres indican que el factor sexo no tiene un impacto significativo.

Etnia. La farmacocinética en diferentes grupos étnicos no se ha estudiado específicamente.

Uso en niños y adolescentes

VIH-1. Los parámetros farmacocinéticos estacionarios del tenofovir se evaluaron en 8 pacientes adolescentes infectados por el VIH de 12 a 18 años con peso corporal ≥ 35 kg. El valor medio (± DE) de Cmax fue de 0,38±0,13 μg/ml y el de AUCtau de 3,39±1,22 μg·h/ml. La exposición al tenofovir alcanzada en pacientes adolescentes que recibieron 245 mg diarios de tenofovir disoproxilo (como fumarato) fue similar a la alcanzada en adultos que recibieron 245 mg diarios de tenofovir disoproxilo (como fumarato).

Hepatitis B crónica. El efecto en estado estacionario del tenofovir en pacientes infectados por el VHB (de 12 a < 18 años) que recibieron una dosis oral única de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato) fue similar al observado en adultos tras una dosis oral única de tenofovir disoproxilo 245 mg (como fumarato).

No se han realizado estudios farmacológicos en niños menores de 12 años ni en niños con alteración de la función renal.

Alteraciones renales. Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir se determinaron tras la administración de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a 40 pacientes no infectados por el VIH ni por el VHB con alteraciones renales de diverso grado, definidas según el valor basal del aclaramiento de creatinina (función renal normal si ClCr > 80 ml/min; alteración leve si ClCr 50–79 ml/min; moderada si ClCr 30–49 ml/min y grave si ClCr 10–29 ml/min). En comparación con pacientes con función renal normal, la exposición media (% CV) al tenofovir aumentó desde 2 185 (12 %) ng·h/ml en individuos con ClCr > 80 ml/min a 3 064 (30 %) ng·h/ml, 6 009 (42 %) ng·h/ml y 15 985 (45 %) ng·h/ml en pacientes con alteraciones leves, moderadas y graves de la función renal, respectivamente. Se espera que el aumento del intervalo entre dosis conduzca a concentraciones plasmáticas máximas más altas y niveles Cmin más bajos en pacientes con alteración renal en comparación con pacientes con función renal normal. El significado clínico de esto es desconocido.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ClCr < 10 ml/min) que requirieron hemodiálisis, las concentraciones de tenofovir entre sesiones de diálisis aumentaron significativamente durante 48 horas, alcanzando un valor medio de Cmax de 1 032 ng/ml y un valor medio de AUC0-48h de 42 857 ng·h/ml.

Se recomienda modificar el intervalo entre dosis del tenofovir disoproxilo fumarato de 245 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min y en pacientes con ERC terminal que requieran diálisis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes en hemodiálisis con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min ni en pacientes con ERC terminal cuyo estado se controla mediante diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.

No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes pediátricos con insuficiencia renal. No hay datos sobre recomendaciones de dosificación (véanse «Posología y forma de administración» y «Propiedades especiales de uso»).

Alteraciones hepáticas. Se administró una dosis única de tenofovir disoproxilo de 245 mg a pacientes no infectados por el VIH ni por el VHB con diversos grados de alteración hepática, definidos según la clasificación de Child–Pugh–Turcotte (CPT). Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no se modificaron significativamente en pacientes con alteración hepática, lo que indica que no es necesaria la corrección de la dosis. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ del tenofovir fueron de 223 (34,8 %) ng/ml y 2 050 (50,8 %) ng·h/ml, respectivamente, en individuos sin alteración hepática, 289 (46,0 %) ng/ml y 2 310 (43,5 %) ng·h/ml en individuos con alteración hepática moderada, y 305 (24,8 %) ng/ml y 2 740 (44,0 %) ng·h/ml en individuos con alteración hepática grave.

Farmacocinética intracelular. En células mononucleares de sangre periférica humana no replicantes, la semivida del tenofovir difosfato es de aproximadamente 50 horas, mientras que en PBMCs estimuladas con fitohemaglutinina es de aproximadamente 10 horas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infección por VIH-1

Las tabletas de tenofovir disoproxilo fumarato se indican para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Las tabletas de tenofovir disoproxilo fumarato se indican para el tratamiento de adolescentes infectados por VIH-1 con resistencia a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INRT) o toxicidad que excluya el uso de medicamentos de primera línea, en pacientes de 12 a < 18 años de edad.

La elección de tenofovir disoproxilo fumarato para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 previamente tratados con medicamentos antirretrovirales debe basarse en la historia individual de pruebas de resistencia o en la historia previa de tratamiento del paciente.

Hepatitis B

Tenofovir disoproxilo fumarato está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• enfermedad hepática compensada, evidencia de replicación viral activa, niveles persistentemente elevados de alanina aminotransferasa (ALT) en suero y hallazgos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis (véase la sección «Farmacodinamia»).
• confirmación de hepatitis B resistente a lamivudina (véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).
• enfermedad hepática descompensada (véanse las secciones «Reacciones adversas», «Precauciones de uso» y «Farmacodinamia»).

Tenofovir disoproxilo fumarato está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 a < 18 años con:

• enfermedad hepática compensada, evidencia de enfermedad inmunológica activa, es decir, replicación viral activa, niveles persistentemente elevados de alanina aminotransferasa (ALT) en suero y hallazgos histológicos de inflamación activa y/u fibrosis (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Edad pediátrica inferior a 12 años.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Teniendo en cuenta los resultados de experimentos in vitro y la vía conocida de eliminación del tenofovir, puede concluirse que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre el tenofovir y otros medicamentos es baja.

No se recomienda la administración concomitante. Tenofovir disoproxilo fumarato no debe administrarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.

Tenofovir disoproxilo fumarato no debe administrarse simultáneamente con adefovir dipivoxilo.

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina (véase la sección «Precauciones de uso» y la tabla 1).

Medicamentos excretados por los riñones. Dado que el tenofovir se elimina principalmente por los riñones, la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos que reducen la filtración renal o compiten por la secreción tubular activa mediante las proteínas transportadoras hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir) puede aumentar la concentración sérica de tenofovir y/o de los medicamentos concomitantes.

Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxilo fumarato junto con medicamentos nefrotóxicos administrados concomitantemente o recientemente. Por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dado que la tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda una vigilancia especial si se administra junto con tenofovir disoproxilo fumarato.

Otras interacciones. A continuación se muestra en la tabla 1 las interacciones entre tenofovir disoproxilo fumarato y otros medicamentos, inhibidores de la proteasa y antirretrovirales no inhibidores de la proteasa (el aumento se indica con «↑», la disminución con «↓», la ausencia de cambios con «↔», dos veces al día con «b.i.d.» y una vez al día con «q.d.»).

Interacciones entre tenofovir disoproxilo fumarato y otros medicamentos

Tabla 1

1 Datos obtenidos con la administración concomitante de ledipasvir/sofosbuvir. La administración secuencial (con un intervalo de 12 horas) produjo resultados similares.

2 Metabolito circulante predominante del sofosbuvir.

3 El estudio se realizó con una dosis adicional de voxilaprevir de 100 mg para alcanzar exposiciones a voxilaprevir comparables a las esperadas en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C.

Estudios realizados con otros medicamentos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se administró concomitantemente con emtricitabina, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus y el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinilestradiol.

El tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse con alimentos, ya que estos aumentan la biodisponibilidad del tenofovir (véase la sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Generales

Antes de iniciar la terapia con tenofovir disoproxilo fumarato, se debe ofrecer a todos los pacientes infectados por VHB un análisis de anticuerpos frente al VIH (véanse más adelante las secciones «Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B»).

VIH-1: dado que no se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante tratamiento antirretroviral con tenofovir disoproxilo fumarato reduce significativamente el riesgo de transmisión por vía sexual, no puede descartarse un riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Hepatitis B crónica: los pacientes deben ser informados de que no existen pruebas de que el tenofovir disoproxilo fumarato prevenga el riesgo de transmisión a otras personas por contacto sexual o exposición a la sangre. Deben continuar adoptándose medidas preventivas adecuadas.

Uso concomitante con otros medicamentos.

• El tenofovir disoproxilo fumarato no debe administrarse con otros medicamentos que contengan tenofovir disoproxilo fumarato o tenofovir alafenamida.
• No debe administrarse tenofovir disoproxilo fumarato concomitantemente con adefovir dipivoxilo.
• No se recomienda el uso concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina provoca un aumento del 40-60 % en la exposición sistémica a didanosina, lo que incrementa el riesgo de eventos adversos relacionados con esta. Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg/día se ha asociado con una disminución significativa en el número de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la didanosina fosforilada (es decir, activa). La dosis reducida de 250 mg de didanosina administrada junto con la terapia con tenofovir disoproxilo fumarato se ha relacionado con informes de alta frecuencia de fracaso terapéutico virológico en varios estudios combinados para el tratamiento de la infección por VIH-1.

Terapia triple con nucleósidos/nucleótidos. Se han notificado informes de alta frecuencia de fracaso terapéutico virológico y aparición temprana de resistencia en pacientes con VIH cuando el tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina administrados una vez al día.

Efectos sobre el riñón y los huesos en adultos

Efecto sobre la función renal. El tenofovir se elimina principalmente por el riñón. Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de los niveles de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en la práctica clínica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Control de la función renal. Se recomienda calcular la depuración de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y verificar la función renal (depuración de creatinina y nivel de fósforo en suero) a las 2-4 semanas de tratamiento, a los 3 meses de tratamiento y posteriormente cada 3-6 meses en pacientes sin factores de riesgo de alteraciones renales. En pacientes con riesgo elevado de disfunción renal, deben realizarse controles más frecuentes de la función renal.

Tratamiento de enfermedades renales. Si el nivel de fósforo en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la depuración de creatinina disminuye a < 50 ml/min, debe realizarse una evaluación repetida de la función renal dentro de la semana siguiente en cualquier paciente que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosuria (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). También debe considerarse la necesidad de suspender el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con depuración de creatinina reducida a < 50 ml/min o niveles de fósforo en suero reducidos a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). La interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica ninguna otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal. Debe evitarse el uso de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos nefrotóxicos administrados concomitantemente o recientemente (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, interleucina-2, vancomicina o cidovir). Si no puede evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos nefrotóxicos, debe controlarse la función renal semanalmente.

Se han registrado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o de varios AINE en pacientes que recibían tenofovir disoproxilo fumarato y en pacientes con factores de riesgo de alteración de la función renal. En caso de administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con AINE, debe controlarse adecuadamente la función renal.

Un mayor riesgo de insuficiencia renal se ha observado en pacientes que reciben tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir o cobicistat. Debe realizarse un control riguroso de la función renal en estos pacientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con factores de riesgo de alteración de la función renal, debe evaluarse cuidadosamente la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con un inhibidor de proteasa potenciado.

No se han realizado evaluaciones clínicas del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes que reciben medicamentos eliminados por la misma vía renal, incluyendo transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (por ejemplo, cidovir, un medicamento nefrotóxico conocido). Estas proteínas de transporte renal pueden ser responsables de la secreción tubular y parcialmente de la eliminación renal del tenofovir y del cidovir. Por lo tanto, la farmacocinética de medicamentos eliminados por la misma vía renal, incluyendo proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP 4, puede alterarse con la administración concomitante. A menos que sea absolutamente necesario, no se recomienda el uso concomitante de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal. Si no puede evitarse tal uso, debe controlarse la función renal semanalmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función renal. La seguridad renal del tenofovir disoproxilo fumarato ha sido estudiada en un grado muy limitado en adultos con función renal alterada (depuración de creatinina < 80 ml/min).

Pacientes adultos con depuración de creatinina < 50 ml/min, incluyendo pacientes en hemodiálisis.

Existen datos limitados sobre la seguridad del uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con disfunción renal. Por lo tanto, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse solo cuando el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos potenciales. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con insuficiencia renal aguda (depuración de creatinina < 30 ml/min) ni en pacientes que requieran hemodiálisis. Si no hay alternativas terapéuticas, debe ajustarse el intervalo de dosificación y debe realizarse un control riguroso de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Efectos sobre los huesos.

Las anomalías óseas, como la osteomalacia, que pueden manifestarse como dolor óseo persistente o empeorante y que rara vez pueden provocar fracturas, pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal inducida por tenofovir disoproxilo fumarato (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se ha observado una disminución de la densidad mineral ósea (DMO) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en estudios clínicos de hasta 144 semanas en pacientes infectados por VIH o VHB (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»). Estas disminuciones de la DMO generalmente mejoran tras la interrupción del tratamiento.

En otros estudios, la disminución más pronunciada de la DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato como parte de un régimen que incluía un inhibidor de proteasa potenciado.

En general, dadas las anomalías óseas asociadas con el tenofovir disoproxilo fumarato y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre el impacto del tenofovir disoproxilo fumarato en la salud ósea y el riesgo de fracturas, debe considerarse esquemas terapéuticos alternativos para pacientes con osteoporosis o antecedentes de fracturas óseas.

En caso de sospecha o detección de anomalías óseas, debe obtenerse la consulta especializada adecuada.

Efectos sobre el riñón y los huesos en la población pediátrica.

Existen incertidumbres relacionadas con los efectos a largo plazo de la toxicidad renal y ósea. Además, la reversibilidad de la toxicidad renal no puede establecerse completamente. Por lo tanto, se recomienda un enfoque multidisciplinario para evaluar adecuadamente, de forma individual, la relación beneficio/riesgo del tratamiento, tomar decisiones sobre el control adecuado durante el tratamiento (incluyendo la decisión de suspender el tratamiento) y considerar la necesidad de suplementos dietéticos.

Control de la función renal

La función renal (depuración de creatinina y fósforo en suero) debe evaluarse antes del inicio del tratamiento y debe monitorizarse durante el tratamiento, como en adultos (véase más arriba).

Tratamiento de alteraciones de la función renal

Si en cualquier paciente pediátrico que reciba tenofovir disoproxilo fumarato se confirma un nivel de fósforo en suero < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), debe evaluarse la función renal dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosuria (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). En caso de sospecha o detección de anomalías renales, debe consultarse a un nefrólogo para considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. La interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato también debe considerarse en caso de deterioro progresivo de la función renal si no se identifica ninguna otra causa.

Uso concomitante y riesgo de toxicidad renal

Véanse las recomendaciones anteriores para adultos.

Insuficiencia renal.

No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con insuficiencia renal (véase la sección «Posología y forma de administración»); por lo tanto, no debe administrarse el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato a estos pacientes pediátricos. En niños que desarrollen insuficiencia renal durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, debe suspenderse el tratamiento.

Efectos sobre los huesos

El tenofovir disoproxilo fumarato puede causar disminución de la DMO. El impacto de los cambios en la DMO asociados con el tenofovir disoproxilo fumarato sobre la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fracturas actualmente es desconocido (véase la sección «Farmacodinámica»).

Si se detectan o sospechan anomalías óseas en niños, debe consultarse a un endocrinólogo y/o nefrólogo.

Enfermedades hepáticas. Los datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes con trasplante hepático son muy limitados.

Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por VHB con enfermedad hepática descompensada y puntuación > 9 según la clasificación Child-Pugh-Turcotte (CPT) son limitados. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de reacciones adversas graves hepáticas y renales. Por lo tanto, en esta población de pacientes, deben controlarse más cuidadosamente los parámetros hepatobiliares y renales.

Empeoramiento de la hepatitis.

Empeoramiento durante el tratamiento. Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por un aumento temporal de la alanina aminotransferasa (ALT) en suero. Tras el inicio del tratamiento antiviral, en algunos pacientes el nivel de ALT en suero puede aumentar (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos del nivel de ALT en suero generalmente no se acompañan de aumento de la bilirrubina en suero ni de descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis hepática tienen un mayor riesgo de descompensación hepática tras una exacerbación de la hepatitis y, por lo tanto, deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Empeoramiento tras la interrupción del tratamiento. También se han notificado brotes agudos de hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento de la hepatitis B. Las exacerbaciones tras el tratamiento generalmente están asociadas con un aumento del ADN del VHB, y la mayoría de ellas son autolimitadas. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves, incluyendo casos fatales. Durante los 6 meses siguientes a la interrupción del tratamiento de la hepatitis B, debe controlarse mensualmente la función hepática mediante parámetros clínicos y de laboratorio. Si es necesario, puede reiniciarse el tratamiento de la hepatitis B. En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la interrupción del tratamiento, ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

En pacientes con enfermedad hepática descompensada, las exacerbaciones de la hepatitis son especialmente graves y a veces fatales.

Infección concomitante con hepatitis C o D. No existen datos sobre la eficacia del tenofovir en pacientes con infección concomitante por virus de la hepatitis C o D.

Infección concomitante por VIH-1 y hepatitis B. Debido al riesgo de desarrollo de resistencia al VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato debe administrarse a pacientes con infección concomitante por VIH/VHB solo como parte de un régimen combinado antirretroviral adecuado. Los pacientes con alteraciones previas de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada (TAR), y deben vigilarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la necesidad de interrumpir o suspender el tratamiento. Sin embargo, debe señalarse que el aumento del nivel de ALT puede ser parte del proceso de eliminación en pacientes con hepatitis B viral durante el tratamiento con tenofovir (véase más arriba «Empeoramiento de la hepatitis»).

Uso con ciertos antivirales para el virus de la hepatitis C. Cuando se administra tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, se observa un aumento de la concentración de tenofovir en plasma, especialmente cuando se administra junto con un régimen de tratamiento del VIH que incluye tenofovir disoproxilo fumarato y un potenciador farmacocinético (ritonavir o cobicistat). No se ha establecido la seguridad del uso de tenofovir disoproxilo fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético. Deben considerarse los riesgos y beneficios potenciales asociados con el uso concomitante de ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir con tenofovir disoproxilo fumarato, prescrito junto con un inhibidor de proteasa del VIH potenciado (por ejemplo, atazanavir o darunavir), especialmente en pacientes con riesgo elevado de alteración de la función renal. Los pacientes que reciban ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir junto con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con un inhibidor de proteasa del VIH potenciado deben controlarse para detectar reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxilo fumarato.

Parámetros de masa corporal y metabolismo. Durante la terapia antirretroviral, puede observarse aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre en pacientes. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados tanto con el tratamiento como con el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, en algunos casos hay evidencia del efecto del tratamiento, mientras que para el aumento de la masa corporal no hay evidencia sustancial relacionada con ningún tratamiento específico. El control de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las recomendaciones establecidas para el tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos deben manejarse clínicamente.

Alteración de la función mitocondrial tras exposición in utero.

Los análogos nucleósidos y nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de grado variable, especialmente con estavudina, didanosina y zidovudina. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en niños VIH negativos de edad temprana expuestos a análogos nucleósidos in utero y/o en el período posnatal. Esto afecta principalmente a regímenes que incluyen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron alteraciones hematológicas (anemia, neutropenia) y alteraciones metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos efectos generalmente fueron transitorios. Rara vez se han notificado alteraciones neurológicas posteriores (hipertensión, convulsiones, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estas alteraciones neurológicas son transitorias o permanentes. Estos resultados deben tenerse en cuenta en cualquier niño expuesto a análogos nucleósidos y nucleótidos asociados con alteraciones clínicas graves de etiología desconocida, especialmente neurológicas, in utero. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales actuales sobre el uso de tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR), puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, lo que puede causar estados clínicos graves o empeoramiento de síntomas. Típicamente, estas reacciones se observaron durante las primeras semanas o meses tras el inicio de la TAR. Ejemplos adecuados incluyen rinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, debe administrarse tratamiento.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune) que se desarrollan en el contexto de reactivación inmune; sin embargo, el tiempo registrado hasta la aparición de la enfermedad varió mucho y estos fenómenos pueden observarse varios meses tras el inicio del tratamiento.

Necrosis ósea. Aunque la etiología se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunosupresión grave, alto índice de masa corporal), se han observado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con VIH avanzado y/o exposición prolongada a la TAR. Los pacientes deben consultar a un médico si experimentan dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Pacientes de edad avanzada.

El uso de tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada suelen tener función renal disminuida, por lo que debe tenerse precaución al administrar tenofovir disoproxilo fumarato a estos pacientes.

Las tabletas recubiertas con película de tenofovir disoproxilo fumarato de 300 mg contienen monohidrato de lactosa. Por lo tanto, este medicamento no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Una gran cantidad de datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas (más de 1000 embarazos completados) indica ausencia de malformaciones o toxicidad para el embrión/recién nacido relacionada con tenofovir disoproxilo fumarato. Los estudios en animales no mostraron efectos tóxicos sobre la función reproductiva. El uso de tenofovir disoproxilo fumarato puede considerarse durante el embarazo si es necesario.

Lactancia

Se ha detectado que el tenofovir atraviesa la leche materna. Existe información insuficiente sobre el efecto del tenofovir en recién nacidos/lactantes. Por lo tanto, no debe administrarse tenofovir disoproxilo fumarato durante la lactancia.

En general, a las mujeres infectadas por VIH o VHB no se les recomienda amamantar con el fin de evitar la transmisión de la infección por VIH o VHB al niño.

Fertilidad

La cantidad de datos clínicos sobre el efecto del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad es limitada. Según los estudios en animales, no se observó un efecto adverso del tenofovir disoproxilo fumarato sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben informarse de que durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH y/o hepatitis B crónica.

Dosis

Adultos.

La dosis recomendada para el tratamiento del VIH o de la hepatitis B crónica es de 1 comprimido una vez al día, que debe tomarse por vía oral con alimentos.

Hepatitis B crónica. La duración óptima del tratamiento es desconocida. Los criterios para la interrupción del tratamiento pueden ser:

• El tratamiento de pacientes positivos para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBeAg) sin cirrosis debe continuar al menos 6–12 meses tras confirmar la seroconversión de HBe (desaparición del antígeno del virus de la hepatitis B y del ADN del virus de la hepatitis B con detección de anti-HBe) o hasta la seroconversión de HBs, o hasta la pérdida de eficacia (ver sección «Precauciones de uso»). Tras la interrupción del tratamiento, se deben realizar controles periódicos de los niveles de ALT y del ADN del virus de la hepatitis B en suero con el fin de detectar posibles recidivas tardías de viremia.
• El tratamiento de pacientes negativos para el antígeno del virus de la hepatitis B sin cirrosis debe continuar al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta signos de pérdida de eficacia del tratamiento. En caso de tratamiento prolongado superior a 2 años, se recomienda realizar revisiones periódicas del tratamiento para confirmar que la terapia elegida sigue siendo adecuada para el paciente.

Niños

VIH-1: para adolescentes de 12 a < 18 años de edad con un peso corporal ≥ 35 kg, la dosis recomendada de tenofovir disoproxilo fumarato es de 1 comprimido una vez al día, que debe tomarse por vía oral con alimentos (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Hepatitis B crónica: para adolescentes de 12 a < 18 años de edad con un peso corporal ≥ 35 kg, la dosis recomendada de tenofovir disoproxilo fumarato es de 1 comprimido una vez al día, que debe tomarse por vía oral con alimentos (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»). La duración óptima del tratamiento actualmente es desconocida.

Dosis olvidada

Si el paciente olvida tomar la dosis programada de tenofovir disoproxilo fumarato y desde el momento en que debió haberla tomado no han pasado más de 12 horas, debe tomar el comprimido lo antes posible con alimentos y luego continuar con el horario habitual. Si el paciente olvida tomar la dosis y desde el momento en que debió haberla tomado han pasado más de 12 horas, es decir, si ya casi es hora de tomar la siguiente dosis, no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con el horario habitual.

Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras tomar tenofovir disoproxilo fumarato, debe tomar otro comprimido. Si el vómito ocurre más de una hora después de la toma, no es necesario tomar otra dosis.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. Actualmente no existen datos que permitan hacer recomendaciones sobre la dosis para pacientes de 65 años o más (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. El tenofovir se elimina del organismo a través de la orina, por lo que los pacientes con disfunción renal están expuestos a niveles más altos de tenofovir.

Adultos. Los datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con alteraciones renales moderadas y graves (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) son limitados. No se ha evaluado a largo plazo la seguridad en alteraciones renales leves (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min). Por esta razón, el tenofovir disoproxilo fumarato debe usarse en pacientes con alteraciones renales solo si se considera que el beneficio potencial del tratamiento supera el riesgo. Se recomienda ajustar el intervalo de dosificación en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, incluidos aquellos sometidos a hemodiálisis.

Alteraciones renales leves (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min). Datos limitados de estudios clínicos apoyan el uso de tenofovir disoproxilo fumarato una vez al día en pacientes con alteraciones renales leves.

Alteraciones renales moderadas (aclaramiento de creatinina 30–49 ml/min). La administración de 1 comprimido de tenofovir disoproxilo fumarato cada 48 horas es posible basándose en la simulación farmacocinética de dosis únicas en sujetos VIH negativos y no infectados por el virus de la hepatitis B con distintos grados de alteración renal, incluida la insuficiencia renal en estadio terminal que requiere hemodiálisis. Sin embargo, esta dosificación no ha sido confirmada en estudios clínicos. Por ello, debe vigilarse cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal en estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Pacientes con alteraciones renales graves (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y pacientes sometidos a hemodiálisis. No puede aplicarse un ajuste posológico adecuado debido a la falta de comprimidos con otra concentración del principio activo; por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en estos grupos de pacientes. Si no existe tratamiento alternativo, puede considerarse la administración con intervalos prolongados de la siguiente manera:

‑ en alteraciones renales graves: 1 comprimido de tenofovir disoproxilo fumarato cada 72–96 horas (dos veces por semana); ‑ en pacientes sometidos a hemodiálisis: 1 comprimido de tenofovir disoproxilo fumarato cada 7 días tras finalizar la sesión de hemodiálisis (en general, una dosis semanal, suponiendo 3 sesiones semanales de hemodiálisis de aproximadamente 4 horas cada una, o tras 12 horas acumuladas de hemodiálisis).

Estos ajustes del intervalo de dosificación no han sido confirmados en estudios clínicos. Existen motivos para sospechar que un intervalo prolongado de dosificación con tenofovir disoproxilo fumarato en comprimidos recubiertos con película no es óptimo y podría provocar mayor toxicidad y posiblemente una respuesta inadecuada. Por esta razón, debe vigilarse cuidadosamente la respuesta clínica al tratamiento y la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

No pueden darse recomendaciones sobre la dosis para pacientes con aclaramiento < 10 ml/min que no estén sometidos a hemodiálisis.

Niños. No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con alteraciones de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepáticas. No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteraciones hepáticas (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Tras la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con hepatitis B crónica, con o sin coinfección por VIH, debe vigilarse estrechamente al paciente para detectar signos de empeoramiento del hepatitis (ver sección «Precauciones de uso»).

Vía de administración

Los comprimidos de tenofovir disoproxilo fumarato deben tomarse una vez al día por vía oral con alimentos.

Si los pacientes tienen dificultades para tragar, los comprimidos de tenofovir disoproxilo fumarato pueden triturarse y disolverse en aproximadamente 100 ml de agua, jugo de naranja o jugo de uva, y beberse inmediatamente.

Niños.

La seguridad y eficacia del tenofovir disoproxilo fumarato en niños menores de 12 años o con peso corporal < 35 kg no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas

En caso de sobredosis, debe vigilarse al paciente para detectar signos de toxicidad (ver sección «Reacciones adversas») y, si es necesario, aplicar tratamiento de soporte estándar.

Tratamiento

El tenofovir puede eliminarse mediante hemodiálisis, con un valor mediano de aclaramiento de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del tenofovir mediante diálisis peritoneal.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

VIH-1 y hepatitis B. Se han notificado raramente casos de alteraciones renales, insuficiencia renal y tubulopatía renal proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi), que en ocasiones han conducido a anomalías óseas (raramente a fracturas) en pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato. En los pacientes que toman tenofovir disoproxilo fumarato se recomienda el control de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»).

VIH-1. Se pueden esperar reacciones adversas del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en aproximadamente un tercio de los pacientes. Estos efectos suelen ser trastornos gastrointestinales de intensidad leve a moderada. Aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato interrumpieron el tratamiento debido a efectos gastrointestinales.

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto incrementa el riesgo de reacciones adversas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Raramente se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal (ver sección «Precauciones de uso»).

Hepatitis B. Se pueden esperar reacciones adversas durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (principalmente leves) en aproximadamente el 25 % de los pacientes. En los estudios clínicos con pacientes infectados con el virus de la hepatitis B, la reacción adversa más frecuente al tenofovir disoproxilo fumarato fue la náusea (5,4 %).

Se han notificado casos de empeoramiento grave del hepatitis en pacientes que recibían tratamiento, así como en pacientes que interrumpieron el tratamiento para la hepatitis B (ver sección «Precauciones de uso»).

Tabla resumida de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato se basa en datos de seguridad obtenidos durante estudios clínicos y análisis poscomercialización. Todas las reacciones adversas se indican en la tabla 2.

Estudios clínicos de VIH-1. La evaluación de las reacciones adversas según los datos del estudio clínico de VIH-1 se basa en los resultados de dos estudios en los que 653 pacientes previamente tratados recibieron tenofovir disoproxilo fumarato (n = 443) o placebo (n = 210) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales durante 24 semanas, así como en datos de un estudio controlado comparativo doble ciego en el que 600 pacientes anteriores al tratamiento recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación con lamivudina y efavirenz durante 144 semanas.

Estudios clínicos de hepatitis B. La evaluación de las reacciones adversas según los datos del estudio clínico de hepatitis B se basa principalmente en los resultados de dos estudios controlados comparativos doble ciego en los que 641 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada recibieron 245 mg de tenofovir disoproxilo (como fumarato) diariamente (n = 426) o adefovir dipivoxilo 10 mg diariamente (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas durante el tratamiento continuo de 384 semanas correspondieron al perfil de seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato. Tras una disminución inicial de aproximadamente 4,9 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault) o 3,9 ml/min/1,73 m² (según la fórmula de modificación de la dieta en enfermedades renales [MDRD]) después de las primeras 4 semanas de tratamiento, la disminución anual de la función renal en comparación con el valor inicial, notificada en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo fumarato, fue de 1,41 ml/min por año (según la fórmula de Cockcroft-Gault) y de 0,74 ml/min/1,73 m² por año (según la fórmula MDRD).

Pacientes con enfermedad hepática descompensada.

El perfil de seguridad del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con enfermedad hepática descompensada se evaluó durante un estudio controlado activo doble ciego (GS-US-174-0108), en el que los pacientes recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45), o emtricitabina más tenofovir disoproxilo fumarato (n = 45), o entecavir (n = 22) durante 48 semanas.

En el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato, el 7 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, y en el 9 % se observó un aumento confirmado de creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o un nivel confirmado de fosfato sérico < 2 mg/dl hasta la semana 48. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo combinado de tenofovir y el grupo que recibió entecavir. Se notificó que los sujetos con un índice alto de alteración hepática según la clasificación Child-Pugh-Turcotte al inicio tenían un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas graves (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con hepatitis B crónica resistentes a lamivudina. No se identificaron nuevas reacciones adversas al tenofovir disoproxilo fumarato en el estudio en el que pacientes resistentes a lamivudina recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (n = 141) o emtricitabina/tenofovir disoproxilo fumarato (n = 139) durante 240 semanas.

Las reacciones adversas con una relación potencial (al menos posible) con el tratamiento se indican a continuación por clases de órganos y frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de aparición. Las reacciones adversas por frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla resumida de reacciones adversas asociadas con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato, basada en estudios clínicos y análisis poscomercialización

Tabla 2

1 Una reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía tubular proximal. No se considera que esté causalmente relacionada con el tenofovir disoproxilo fumarato en ausencia de esta enfermedad.

2 La reacción adversa se identificó durante estudios poscomercialización, pero no se observó durante ensayos controlados aleatorizados ni en el programa de acceso expandido al tenofovir disoproxilo fumarato. La categoría de frecuencia se estableció mediante cálculos estadísticos basados en el número total de pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo fumarato en ensayos controlados aleatorizados y en el programa de acceso expandido (n = 7319).

3 La frecuencia de esta reacción adversa se estimó a partir de datos de seguridad obtenidos durante diversos estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes infectados por el VHB. Véanse también las secciones «Farmacodinámica» y «Propiedades de seguridad».

Descripción de reacciones adversas específicas

VIH-1 y hepatitis B

Insuficiencia renal. Dado que el medicamento Tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar alteraciones renales, se recomienda el control de la función renal (véanse las secciones «Propiedades de seguridad» y «Resumen del perfil de seguridad»). La tubulopatía tubular proximal generalmente remitió o mejoró tras la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, en algunos pacientes el deterioro del aclaramiento de la creatinina no cesó completamente, a pesar de la suspensión del tenofovir disoproxilo fumarato. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo iniciales de trastorno renal, pacientes con enfermedad por VIH progresiva o pacientes que reciben tratamiento concomitante nefrotóxico) tienen un mayor riesgo de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción del tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato (véase la sección «Propiedades de seguridad»).

VIH-1

Interacción con didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40–60 % en la exposición sistémica a didanosina, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas relacionadas con didanosina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.

Alteraciones metabólicas. El peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre, pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (véase la sección «Propiedades de seguridad»).

Síndrome de reactivación inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunosupresión grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo de aparición registrado varía considerableablemente y estos fenómenos pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento (véase la sección «Propiedades de seguridad»).

Necrosis ósea. Se han observado casos de necrosis ósea en pacientes con factores de riesgo generalizados, enfermedad por VIH avanzada o exposición prolongada a la TAR. La frecuencia de este fenómeno es desconocida (véase la sección «Propiedades de seguridad»).

Hepatitis B

Exacerbación de la hepatitis durante el tratamiento. En estudios con pacientes previamente no tratados con nucleósidos, se observó un aumento de las transaminasas (ALT) durante el tratamiento, con niveles superiores a 10 veces el límite superior normal y superiores al doble del valor inicial, en un 2,6 % de los pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. El aumento de ALT tuvo un tiempo medio de aparición de 8 semanas y se resolvió con tratamiento prolongado. En la mayoría de los casos, estos aumentos de ALT se asociaron con una reducción ≥ 2 log₁₀ copias/mL de la carga viral, que precedió o coincidió con el aumento de ALT. Durante el tratamiento, se recomienda el control de la función hepática (véase la sección «Propiedades de seguridad»).

Exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento. Tras la suspensión del tratamiento para la hepatitis B en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, se han observado signos clínicos y de laboratorio de exacerbación de la hepatitis (véase la sección «Propiedades de seguridad»).

Uso en adolescentes

VIH-1

Las reacciones adversas observadas en pacientes adolescentes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Tabla resumen de reacciones adversas»).

Se ha notificado disminución de la DMO en pacientes pediátricos. En adolescentes infectados por el VIH-1, los valores Z de DMO observados durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos que con placebo. En niños infectados por el VIH-1, los valores Z de DMO observados en pacientes que cambiaron a tenofovir disoproxilo fumarato fueron más bajos en comparación con aquellos que continuaron con estavudina o zidovudina (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Propiedades de seguridad»).

Hepatitis B crónica

Las reacciones adversas observadas en pacientes adolescentes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fueron similares a las observadas en adultos durante estudios clínicos con tenofovir disoproxilo fumarato (véanse las secciones «Tabla resumen de reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Se observó disminución de la DMO en adolescentes infectados por el VHB. El valor Z de DMO observado en pacientes que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato fue comparable al de pacientes que recibieron placebo (véanse las secciones «Propiedades de seguridad» y «Farmacodinámica»).

Otros grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios del efecto del tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes mayores de 65 años. Los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener función renal reducida, por lo que debe tenerse precaución al tratar a esta población con tenofovir disoproxilo fumarato (véase la sección «Propiedades de seguridad»).

Pacientes con insuficiencia renal. Dado que el tenofovir disoproxilo fumarato puede provocar nefrotoxicidad, se recomienda controlar la función renal en todos los pacientes con insuficiencia renal que toman Tenofovir disoproxilo fumarato (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Propiedades de seguridad» y «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en niños con alteración de la función renal (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades de seguridad»).

En caso de presentarse reacciones adversas, debe consultarse con el médico.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 30 comprimidos por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.