Tenofowiru dypropylofosforan fuonian

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU TENOFOWIRU DYPROPILOFOSFORAN FUOMINIAN (TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE)

Skład:

substancja czynna: tenofovir disoproxil fumarate;

1 tabletka zawiera 300 mg tenofowiru dypropylofosforanu fuonian, co odpowiada 245 mg tenofowiru dypropylofosforanu;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sodowa só poprzecznego karboksymetylowego kroskarbokselulozy; skrobia żelatynowana; stearyna magnezu; barwnik Opadry II Light Blue (Y-30-10671-A) (skład: hipromeloza; indygo karmin (E 132); laktoza, monohydrat; dwutlenek tytanu (E 171); triacetyna).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, niebieskie, o kształcie migdału, z wygrawerowanym oznaczeniem „H” po jednej stronie i „123” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy.

Kod ATC J05A F07.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne. Tenofowiru dypropylofosforan fuonian to sól fuianowa prolekówku tenofowiru dypropylofosforanu. Tenofowiru dypropylofosforan jest wchłaniany i przekształcany do aktywnej substancji – tenofowiru, który jest analogiem nukleotydu monofosforanu. Następnie tenofowir jest przekształcany do aktywnego metabolitu – tenofowiru difosforanu – przez stałe ekspresyjne enzymy komórkowe. Tenofowiru difosforan ma wewnątrzkomórkowy okres półtrwania wynoszący 10 godzin w stanie aktywacji oraz 50 godzin w stanie spoczynku w mononuklearnych komórkach krwi obwodowej (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs). Tenofowiru difosforan hamuje odwrotną transkryptazę HIV-1 oraz polimerazę HBV poprzez konkurencyjne wiązanie się z naturalnym substratem deoksyrybonukleotydu oraz przerwanie łańcucha DNA po jego przyłączeniu do DNA. Tenofowiru difosforan jest słabym inhibitorem polimeraz komórkowych α, β oraz γ. In vitro tenofowir przy stężeniach do 300 µmol/l nie wykazywał wpływu na syntezy mitochondrialnego DNA ani na powstawanie kwasu mlekowego.

Dane dotyczące wirusa HIV.

Aktywność przeciwwirusowa HIV in vitro. Stężenie tenofowiru niezbędne do 50 % inhibicji (EC50) laboratoryjnego szczepu HIV-1 typu dzikiego IIIB wynosi 1–6 µmol/l w liniach komórek limfoidalnych oraz 1,1 µmol/l wobec głównych izolatów podtypu B HIV-1 w PBMCs. Tenofowir jest również aktywny wobec HIV-1 podtypów A, C, D, E, F, G oraz O oraz wobec HIVBaL w głównych komórkach monocytów/makrofagów. Tenofowir wykazuje aktywność in vitro wobec HIV-2 z EC50 wynoszącym 4,9 µmol/l w komórkach MT-4.

Odporność. Szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofowir oraz mutacja K65R w odwrotnej transkryptazie zostały wyselekcjonowane in vitro oraz u niektórych pacjentów (patrz „Wyniki badań klinicznych”). Należy unikać stosowania tenofowiru dypropylofosforanu fuianu u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni lekami przeciwwirusowymi, z szczepami posiadającymi mutację K65R (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Ponadto działanie tenofowiru na substytucję K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 prowadzi do niskiego poziomu zmniejszonej wrażliwości na tenofowir.

W badaniach klinicznych u pacjentów wcześniej leczonych oceniano aktywność przeciwwirusową tenofowiru dypropylofosforanu (fuianu) w dawce 245 mg wobec szczepów HIV-1 opornych na inhibitory nukleozydowe. Uzyskane wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV posiadał 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tymidyny (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację M41L lub L210W w odwrotnej transkryptazie, wykazywali zmniejszoną reakcję na leczenie tenofowiru dypropylofosforanem (w postaci fuianu) w dawce 245 mg.

Dane dotyczące wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).

Aktywność przeciwwirusowa wobec HBV in vitro: aktywność przeciwwirusowa in vitro tenofowiru wobec HBV była oceniana w linii komórkowej HepG 2 2.2.15. Wartości EC50 dla tenofowiru zawierały się w przedziale od 0,14 do 1,5 µmol/l, przy wartościach CC50 (50 % stężenie cytotoksyczności) > 100 µmol/l.

Odporność. Nie zidentyfikowano żadnych mutacji HBV związanych z opornością na tenofowiru dypropylofosforan fuian. W analizach komórkowych szczepy HBV powodujące mutacje rtV173L, rtL180M i rtM204I/V oraz związane z opornością na lamiwudynę i telbifudynę wykazywały wrażliwość na tenofowir zmieniającą się od 0,7 do 3,4-krotności w porównaniu z wrażliwością „typu dzikiego”. Szczepy HBV powodujące mutacje rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V związane z opornością na entecawir wykazywały wrażliwość na tenofowir zmieniającą się od 0,6 do 6,9-krotności w porównaniu z wrażliwością „typu dzikiego”. Szczepy HBV powodujące mutacje związane z opornością na adefowir rtA181V i rtN236T wykazywały wrażliwość na tenofowir zmieniającą się od 2,9 do 10-krotności w porównaniu z wrażliwością „typu dzikiego”. Wirusy posiadające mutację rtA181T pozostały wrażliwe na tenofowir z wartościami EC50 wynoszącymi 1,5-krotność w porównaniu z wrażliwością „typu dzikiego”.

Skuteczność tenofowiru dypropylofosforanu w przypadku stanu skompensowanego i dekompensowanego choroby została wykazana na podstawie odpowiedzi wirusologicznych, biochemicznych i serologicznych u dorosłych pacjentów z HBeAg- pozytywnym i HBeAg-negatywnym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B. Do pacjentów objętych leczeniem należeli ci, którzy nie byli wcześniej leczeni, pacjenci leczeni lamiwudyną, adefowirem, dipiwoksylenem, a także pacjenci z początkowymi mutacjami oporności na lamiwudynę i/lub adefowir dipiwoksylen. Skuteczność wykazano również na podstawie odpowiedzi histologicznych u pacjentów ze stanem skompensowanym.

Farmakokinetyka.

Tenofowiru dypropylofosforan fuian to rozpuszczalny w wodzie ester prolekówku, który szybko przekształca się in vivo do tenofowiru i formaldehydu.

Tenofowir jest przekształcany wewnątrzkomórkowo do tenofowiru monofosforanu oraz do aktywnego składnika – tenofowiru difosforanu.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu pacjentom zakażonym HIV tenofowiru dypropylofosforanu fuian jest szybko wchłaniany i przekształcany do tenofowiru. Podawanie wielokrotnych dawek tenofowiru dypropylofosforanu fuian z posiłkiem pacjentom zakażonym HIV prowadziło do średnich (współczynnik zmienności, % [CV, %]) wartości dla tenofowiru Cmax, AUC0 oraz Cmin wynoszących odpowiednio 326 (36,6 %) ng/ml, 3 324 (41,2 %) ng·godz/ml i 64,4 (39,4 %) ng/ml. Maksymalne stężenia tenofowiru obserwowano w osoczu krwi w ciągu 1 godziny po podaniu na czczo oraz w ciągu 2 godzin, gdy był przyjmowany z posiłkiem. Po doustnym podaniu tenofowiru dypropylofosforanu fuian pacjentom na czczo biodostępność doustna wynosiła około 25 %. Podawanie tenofowiru dypropylofosforanu fuian z posiłkiem bogatym w tłuszcze zwiększało biodostępność doustną, przy czym wartość AUC tenofowiru wzrastała o około 40 %, a Cmax – o około 14 %. Po pierwszej dawce tenofowiru dypropylofosforanu fuian podanej po posiłku bogatym w tłuszcze, mediana wartości Cmax w osoczu krwi była w zakresie od 213 do 375 ng/ml. Jednak podawanie tenofowiru dypropylofosforanu fuian z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

Rozkład. Po wewnątrzżylnej podaniu ustalony objętość rozkładu tenofowiru wynosiła około 800 ml/kg. Po doustnym podaniu tenofowiru dypropylofosforanu fuian tenofowir rozkłada się do wielu tkanek, przy czym największe stężenia obserwowano w nerkach, wątrobie oraz treści jelitowej (badania przedkliniczne). Wiązanie in vitro tenofowiru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7 i 7,2 % odpowiednio w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacja. Badania in vitro wykazały, że ani tenofowiru dypropylofosforan fuian, ani tenofowir nie są substratami enzymów CYP450. Co więcej, przy stężeniach znacznie wyższych (około 300 razy), niż obserwowane in vivo, tenofowir nie hamował metabolizmu leku in vitro pośredniczonego przez żadne główne izoformy CYP450 człowieka biorące udział w biotransformacji leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2). Tenofowiru dypropylofosforan fuian przy stężeniu 100 µmol/l nie wpływał na żadne izoformy CYP450, z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie obserwowano niewielkie (6 %), ale statystycznie istotne zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Z uwagi na te dane, klinicznie istotne interakcje z udziałem tenofowiru dypropylofosforanu fuianu oraz leków metabolizowanych przez CYP450 są mało prawdopodobne.

Wydalanie. Tenofowir jest głównie wydalany przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny transport tubularny, przy czym po wewnątrzżylowym podaniu około 70–80 % dawki jest wydalane w niezmienionej formie z moczem. Całkowity klirens szacowano na około 230 ml/godz/kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy szacowano na około 160 ml/godz/kg (około 210 ml/min), co przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej. Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym elementem wydalania tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi od 12 do 18 godzin.

Badaniami ustalono, że drogą aktywnej sekrecji kanalikowej tenofowiru jest napływ do komórki kanalika bliskiego za pomocą transporterów organicznych jonów człowieka (hOAT) 1 i 3 oraz odpływ do moczu za pomocą białka opornego na wiele leków 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Linowość – nieliniowość. Parametry farmakokinetyczne tenofowiru nie zależały od dawki tenofowiru dypropylofosforanu fuianu w zakresie od 75 do 600 mg i nie były wpływowane przez wielokrotne podawanie przy dowolnym poziomie dawki.

Wiek. Badania farmakokinetyczne z udziałem pacjentów starszych (ponad 65 lat) nie były przeprowadzane.

Płeć. Ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące tenofowiru u kobiet wskazują, że płeć nie ma istotnego wpływu.

Przynależność etniczna. Farmakokinetyki w różnych grupach etnicznych nie były specjalnie badane.

Stosowanie u dzieci i młodzieży.

HIV-1. Stałe parametry farmakokinetyczne tenofowiru oceniano u 8 zakażonych HIV pacjentów-adolescentów w wieku od 12 do 18 lat z masą ciała ≥ 35 kg. Średnia wartość (± SD) Cmax wynosiła 0,38±0,13 µg/ml, AUCtau – 3,39±1,22 µg·godz/ml. Ekspozycja na tenofowir osiągnięta u pacjentów w wieku młodzieńczym, którzy otrzymywali codziennie 245 mg tenofowiru dypropylofosforanu (w postaci fuianu), była podobna do ekspozycji osiągniętej u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali codziennie 245 mg tenofowiru dypropylofosforanu (w postaci fuianu).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Wpływ tenofowiru w stanie ustalonym na zakażonych HBV pacjentów (w wieku od 12 do < 18 lat), którzy otrzymali pojedynczą doustną dawkę tenofowiru dypropylofosforanu 245 mg (w postaci fuianu), był podobny do wpływu osiągniętego u dorosłych po otrzymaniu pojedynczej doustnej dawki tenofowiru dypropylofosforanu 245 mg (w postaci fuianu).

U dzieci w wieku od 12 lat oraz u dzieci z zaburzeniami funkcji nerek nie przeprowadzono badań farmakologicznych.

Zaburzenia nerek. Parametry farmakokinetyczne tenofowiru określano po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dypropylofosforanu 40 niezakażonym HIV i HBV pacjentom z zaburzeniami nerek różnego stopnia, określonymi zgodnie z początkową wartością klirensu kreatyniny (prawidłowa funkcja nerek, jeśli CrCl > 80 ml/min; niewielkie zaburzenia – przy CrCl 50–79 ml/min; umiarkowane – przy CrCl 30–49 ml/min oraz ciężkie – przy CrCl 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek średnia ekspozycja (% CV) na tenofowir wzrosła z 2 185 (12 %) ng·godz/ml u osób z CrCl > 80 ml/min do odpowiednio 3 064 (30 %) ng·godz/ml, 6 009 (42 %) ng·godz/ml oraz 15 985 (45 %) ng·godz/ml u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Oczekuje się, że wydłużenie przedziału między dawkami prowadzi do wyższych stężeń szczytowych w osoczu krwi oraz niższych poziomów Cmin u pacjentów z zaburzeniami nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

U pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym (CrCl < 10 ml/min), którzy wymagali hemodializy, stężenia tenofowiru między dializami znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie wartości Cmax 1 032 ng/ml oraz średnie wartości AUC0‑48h 42 857 ng·godz/ml.

Zaleca się zmianę przedziału między dawkami tenofowiru dypropylofosforanu fuianu w dawce 245 mg u pacjentów z kliresem kreatyniny < 50 ml/min oraz u pacjentów z ESRD wymagających dializy (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów poddawanych hemodializie z kliresem kreatyniny < 10 ml/min oraz u pacjentów z ESRD, których stan jest kontrolowany przez dializę otrzewnową lub inne formy dializy, nie były badane.

Farmakokinetyki tenofowiru u pediatrycznych pacjentów z niewydolnością nerek nie były badane. Brak danych dotyczących zaleceń dawkowania (patrz „Sposób podania i dawki” oraz „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia wątroby. Jednorazową dawkę tenofowiru dypropylofosforanu 245 mg podano niezakażonym HIV i HBV pacjentom z różnymi stopniami zaburzeń wątroby, określonymi zgodnie z klasyfikacją Childa–Pugh–Turcotte (CPT). Parametry farmakokinetyczne tenofowiru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z zaburzeniami wątroby, co wskazuje, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax oraz AUC0-∞ tenofowiru wynosiły odpowiednio 223 (34,8 %) ng/ml oraz 2 050 (50,8 %) ng·godz/ml u osób bez zaburzeń wątroby, 289 (46,0 %) ng/ml oraz 2 310 (43,5 %) ng·godz/ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby oraz 305 (24,8 %) ng/ml oraz 2 740 (44,0 %) ng·godz/ml u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa. W niepodzielających się mononuklearnych komórkach krwi obwodowej człowieka okres półtrwania tenofowiru difosforanu wynosi około 50 godzin, podczas gdy w PBMCs stymulowanych fitohemaglutyniną wynosi on około 10 godzin.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zakażenie HIV-1

Tabletki leku Tenofowiru dypropylofosforan fuonian stosować w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Tabletki leku Tenofowiru dypropylofosforan fuonian stosować w leczeniu zakażonych HIV-1 nastolatków z opornością na inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowej (NRTI) lub z toksycznością wykluczającą stosowanie leków pierwszego rzutu u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat.

Wybór leku Tenofowiru dypropylofosforan fuonian w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej byli leczeni lekami przeciwwirusowymi, powinien opierać się na indywidualnym wywiadzie dotyczącym badań oporności lub historii leczenia pacjenta.

Zapalenie wątroby typu B

Lek Tenofowiru dypropylofosforan fuonian wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorosłych z:

• chorobą wątroby w stadium skompensowanym, z objawami aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy krwi oraz objawami histologicznymi aktywnego stanu zapalnego i/lub włóknienia (patrz dział „Farmakodynamika”).
• potwierdzonym zapaleniem wątroby typu B opornym na lamiwudynę (patrz działy „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).
• chorobą wątroby w stadium dekompensowanym (patrz działy „Działania niepożądane”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Lek Tenofowiru dypropylofosforan fuonian wskazany jest w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u nastolatków w wieku od 12 do < 18 lat z:

• chorobą wątroby w stadium skompensowanym, objawami aktywnego stanu chorobowego układu immunologicznego, tj. aktywnej replikacji wirusa, trwałym podwyższeniem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy krwi oraz objawami histologicznymi aktywnego stanu zapalnego i/lub włóknienia (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.

Wiek pediatryczny do 12 roku życia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Biorąc pod uwagę wyniki badań in vitro oraz znany szlak wydalania tenofowiru, można stwierdzić, że ryzyko interakcji pośrednionych przez CYP450 pomiędzy tenofowirem a innymi lekami jest niskie.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania. Tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi tenofowiru dypropylofosforan fuonian lub tenofowiru alafenamid.

Tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie należy stosować jednoczesnie z adefovirowym dipiwoksylenem.

Didanowina. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonianu z didanowiną (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz tabela 1).

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ tenofowir jest głównie wydalany przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonianu z lekami, które zmniejszają filtrację nerkową lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową poprzez białka transportowe hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. z cydofowirem), może zwiększać stężenie tenofowiru w surowicy krwi i/lub stężenie współdawkowanych leków.

Należy unikać stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonianu w połączeniu z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych. Należą do nich np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foscarnet, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir oraz interleukina-2 (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Biorąc pod uwagę, że takerolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się szczególną ostrożność w przypadku jego stosowania razem z tenofowiru dypropylofosforan fuonianem.

Inne interakcje. Interakcje między tenofowiru dypropylofosforan fuonianem a innymi lekami medycznymi, inhibitorami proteazy oraz lekami przeciwwirusowymi niebędącymi inhibitorami proteazy przedstawiono poniżej w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie – „↓”, brak zmian – „↔”, dwa razy na dobę – „b.i.d.”, raz na dobę – „q.d.”).

Interakcje między tenofowiru dypropylofosforan fuonianem a innymi lekami

Tabela 1

1 Dane uzyskane przy jednoczesnym stosowaniu z ledipaswir/em/sofosbuvir. Podobne wyniki uzyskano przy podawaniu sekwencyjnym (po 12 godzinach).

2 Dominujący metabolit obiegowy sofosbuviru.

3 Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woxilaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woxilaprewir, oczekiwanych u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C.

Badania przeprowadzone z innymi lekami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych, gdy tenofowiru dypropylofosforan fuonian stosowano jednoczesnie z emtrycytabinem, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem oraz hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym norgestymat/etynoestradiol.

Tenofowiru dypropylofosforan fuonian należy przyjmować z posiłkiem, ponieważ jedzenie zwiększa dostępność biologiczną tenofowiru (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Szczególne aspekty stosowania.

Ogólne

Przed rozpoczęciem terapii tenofowiru dypropylofosforan fuonian, należy zaproponować badanie przeciwciał HIV wszystkim pacjentom zakażonym HBV (patrz poniższy rozdział „Zakażenie współistniejące HIV-1 i zapaleniem wątroby typu B”).

HIV-1: ponieważ nie udowodniono, że skuteczne stłumienie wirusa przez leczenie antyretrowirusowe zawierające tenofowiru dypropylofosforan fuonian istotnie zmniejsza ryzyko przeniesienia infekcji drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegające przeniesieniu infekcji zgodnie z krajowymi zaleceniami.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B: pacjenci powinni zostać poinformowani, że nie ma dowodów na to, iż tenofowiru dypropylofosforan fuonian zapobiega ryzyku przeniesienia infekcji innym osobom drogą płciową lub przez kontakt z krwią. Należy nadal stosować odpowiednie środki zapobiegające.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami.

• Tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi tenofowiru dypropylofosforan fuonian lub tenofowiru alafenamid.
• Tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie należy stosować współbieżnie z adefovirowym dipiwoksylenem.
• Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian i didanowiny. Jednoczesne stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian i didanowiny prowadzi do 40–60 % wzrostu ekspozycji systemowej na didanowinę, co zwiększa ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z didanowiną. Zgłaszano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlecznej. Jednoczesne stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian i didanowiny w dawce 400 mg na dobę wiązało się ze znacznym spadkiem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji międzykomórkowej zwiększającej fosforylowaną (tj. aktywną) formę didanowiny. Zmniejszona dawka 250 mg didanowiny podawana razem z terapią tenofowiru dypropylofosforan fuonian wiązała się z doniesieniami o wysokiej częstości niepowodzenia leczenia wirusowego w kilku badanych kombinacjach leczenia infekcji HIV-1.

Terapia trójlekowa nukleozydami/nukleotydami. Zgłaszano doniesienia o wysokiej częstości niepowodzenia leczenia wirusowego i wczesnym pojawieniu się oporności u pacjentów zakażonych HIV, gdy tenofowiru dypropylofosforan fuonian był stosowany w połączeniu z lamiwudyną i abakwirem, a także z lamiwudyną i didanowiną w dawkowaniu raz na dobę.

Wpływ na nerki i kości u dorosłych

Wpływ na funkcję nerek. Tenofowir jest głównie wydalany przez nerki. W praktyce klinicznej zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerek, podwyższonego poziomu kreatyniny, hipofosfatemii oraz bliskiej tubulopatii (w tym zespołu Fanconiego) podczas stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Monitorowanie funkcji nerek. Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian oraz kontrolę funkcji nerek (klirens kreatyniny i poziom fosforanu w surowicy) po 2–4 tygodniach leczenia, po 3 miesiącach leczenia, a następnie co 3–6 miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń nerek. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek należy przeprowadzać częstsze kontrole funkcji nerek.

Leczenie chorób nerek. Jeśli poziom fosforanu w surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spadnie do < 50 ml/min, u każdego pacjenta przyjmującego tenofowiru dypropylofosforan fuonian, należy ponownie ocenić funkcję nerek w ciągu 1 tygodnia, w tym oznaczenie stężenia glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenia glukozy w moczu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”, bliska tubulopatia). Należy również rozważyć konieczność odstawienia leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów, u których klirens kreatyniny spadnie do < 50 ml/min lub poziom fosforanu w surowicy do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerywanie leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian należy również rozważyć w przypadku postępującego obniżania się funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko toksyczności nerek. Należy unikać stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian z jednoczesnym lub niedawnym stosowaniem leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru i interleukiny-2). Jeśli jednoczesnego stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian i leków nefrotoksycznych nie można uniknąć, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień.

Zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek po rozpoczęciu przyjmowania wysokich dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub kilku NLPZ u pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek. W przypadku współbieżnego przyjmowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian z NLPZ należy odpowiednio monitorować funkcję nerek.

Wyższe ryzyko niewydolności nerek odnotowano u pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian w połączeniu z zwiększonym rytonawirem lub kobicystatem inhibitora proteazy. U tych pacjentów należy dokładnie monitorować funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń funkcji nerek należy dokładnie ocenić współbieżne przyjmowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian z wzmocnionym inhibitorem proteazy.

Nie przeprowadzono klinicznych ocen tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów przyjmujących leki wydalane tym samym drogą – przez nerki, w tym białka transporterów organicznych anionów człowieka (human organic anion transporter – hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir – znany lek nefrotoksyczny). Te białka transportowe nerek mogą być odpowiedzialne za sekrecję kanalikową i częściowe wydalanie tenofowiru i cydofowiru przez nerki. Dlatego farmakokinetyka leków wydalanych tym samym drogą nerkową, w tym białek transportowych hOAT 1 i 3 lub MRP 4, może ulec zmianie przy jednoczesnym podawaniu. Jeśli nie ma pilnej potrzeby, jednoczesne stosowanie leków wydalanych tym samym drogą nerkową nie jest zalecane. Jeśli takiego stosowania nie można uniknąć, należy kontrolować funkcję nerek co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia funkcji nerek. Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian u dorosłych pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) zostało zbadane w bardzo ograniczonym stopniu.

Dorośli pacjenci z klirens kreatyniny < 50 ml/min, w tym pacjenci poddawani hemodializie.

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek są ograniczone. Dlatego tenofowiru dypropylofosforan fuonian należy przepisać tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa potencjalne ryzyko. Stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie jest zalecane u pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjentów wymagających hemodializy. Jeśli nie ma alternatywy leczenia, należy dostosować interwał dawkowania i dokładnie monitorować funkcję nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na kości.

Zaburzenia tkanki kostnej, takie jak osteomalacja, mogą objawiać się trwającym lub nasilającym się bólem kości i rzadko mogą prowadzić do złamań; mogą być związane z bliską tubulopatią nerkową wywołaną przez tenofowiru dypropylofosforan fuonian (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowano podczas badań klinicznych trwających do 144 tygodni u pacjentów zakażonych HIV lub HBV podczas stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Reakcje niepożądane”). Te zmniejszenia BMD ogólnie poprawiają się po zakończeniu leczenia.

W innych badaniach największe zmniejszenie BMD obserwowano u pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian jako część schematu leczenia zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

Ogólnie rzecz biorąc, ze względu na zaburzenia tkanki kostnej związane z tenofowiru dypropylofosforan fuonian i ograniczenia długoterminowych danych dotyczących wpływu tenofowiru dypropylofosforan fuonian na zdrowie kości i ryzyko złamań, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą lub złamaniami kości w wywiadzie.

W przypadku podejrzenia lub wykrycia zaburzeń kości należy uzyskać odpowiednią konsultację.

Wpływ na nerki i kości w populacji pediatrycznej.

Istnieją niepewności związane z długoterminowymi skutkami toksyczności kości i nerek. Ponadto odwracalność nefrotoksyczności nie może być w pełni ustalona. Dlatego zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby odpowiednio ocenić indywidualnie stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o zakończeniu leczenia) oraz rozważyć konieczność stosowania suplementów diety.

Monitorowanie funkcji nerek

Funkcję nerek (klirens kreatyniny surowicy krwi i fosforanu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz monitorować podczas leczenia, tak jak u dorosłych (patrz powyżej).

Leczenie zaburzeń funkcji nerek

Jeśli poziom fosforanu w surowicy krwi potwierdzi się na poziomie < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u każdego pacjenta pediatrycznego przyjmującego tenofowiru dypropylofosforan fuonian, funkcję nerek należy kontrolować w ciągu jednego tygodnia, w tym oznaczenie poziomu glukozy we krwi, poziomu potasu we krwi i stężenia glukozy w moczu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”, bliska tubulopatia). W przypadku podejrzenia lub wykrycia zaburzeń nerek należy skonsultować się z nefrologiem w celu rozważenia możliwości przerwania leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian. Przerywanie leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian należy również rozważyć w przypadku postępującego obniżania się funkcji nerek, jeśli nie wykryto innej przyczyny.

Stosowanie współbieżne i ryzyko rozwoju toksyczności nerek

Zobacz powyższe zalecenia dla dorosłych.

Niewydolność nerek.

Nie zaleca się stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian dzieciom z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”), dlatego nie należy przepisywać leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian tym pacjentom pediatrycznym. U dzieci, u których rozwija się niewydolność nerek podczas terapii tenofowiru dypropylofosforan fuonian, należy przerwać leczenie.

Wpływ na kości

Tenofowiru dypropylofosforan fuonian może powodować zmniejszenie BMD. Wpływ zmian BMD związanych z przyjmowaniem tenofowiru dypropylofosforan fuonian na długoterminowe zdrowie kości i przyszłe ryzyko złamań jest obecnie nieznany (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Jeśli wykryje się lub podejrzy zaburzenia kości u dzieci, należy skonsultować się z endokrynologiem i/lub nefrologiem.

Choroby wątroby. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z przeszczepioną wątrobą są bardzo ograniczone.

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B z dekompenzowaną chorobą wątroby i punktacją > 9 według klasyfikacji Childa-Pucha-Turcotte (CPT) są ograniczone. Takie pacjentki mają wyższe ryzyko poważnych reakcji niepożądanych ze strony wątroby i nerek. Dlatego w tej grupie pacjentów parametry hepatobilinarne i nerkowe należy monitorować szczególnie starannie.

Zaostrzenia zapalenia wątroby.

Zaostrzenia podczas leczenia. Samorzutne zaostrzenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo częste i charakteryzują się tymczasowym wzrostem poziomu alaninotransaminazy (ALT) w surowicy krwi. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów poziom ALT w surowicy krwi może wzrosnąć (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). U pacjentów z chorobą wątroby w stadium kompensowanym te wzrosty poziomu ALT w surowicy krwi ogólnie nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny w surowicy krwi ani dekompenzacja wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mają zwiększone ryzyko dekompenzacji wątroby po zaostrzeniu zapalenia wątroby i dlatego należy ich dokładnie monitorować podczas leczenia.

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia. Zgłaszano również ostre napady zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali leczenie zapalenia wątroby typu B. Zaostrzenia po leczeniu są zazwyczaj związane ze wzrostem DNA HBV, a większość z nich okazuje się samoograniczająca. Jednak zgłaszano ciężkie zaostrzenia, w tym przypadki śmiertelne. W ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia zapalenia wątroby typu B należy co miesiąc kontrolować stan funkcji wątroby za pomocą badań klinicznych i laboratoryjnych. W razie potrzeby możliwe jest wznowienie leczenia zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub z marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompenzacji wątroby.

U pacjentów z dekompenzowaną chorobą wątroby zaostrzenia zapalenia wątroby są szczególnie poważne i czasem śmiertelne.

Zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby typu C lub D. Brak danych dotyczących skuteczności tenofowiru u pacjentów zakażonych współistniejącym wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.

Zakażenie współistniejące HIV-1 i zapaleniem wątroby typu B. Z powodu ryzyka rozwoju oporności HIV, pacjenci zakażeni współistniejąco HIV/HBV powinni stosować tenofowiru dypropylofosforan fuonian tylko jako część odpowiedniego skojarzonego schematu terapii antyretrowirusowej. Pacjenci, u których wcześniej występowały zaburzenia funkcji wątroby, w tym przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, mają zwiększoną częstość zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART), i należy ich monitorować zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią dowody pogorszenia przebiegu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć możliwość przerwania lub odstawienia leczenia. Należy jednak zauważyć, że wzrost poziomu ALT może być częścią oczyszczania wirusa u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B podczas leczenia tenofowirem (patrz powyżej „Zaostrzenia zapalenia wątroby”).

Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. Podczas stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian z ledipaswir/em/sofosbuvirem, sofosbuvir/em/velpataswir/em lub sofosbuvir/em/velpataswir/em/woxilaprevir/em obserwowano wzrost stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie gdy stosowano razem ze schematem leczenia HIV zawierającym tenofowiru dypropylofosforan fuonian i wzmacniacz farmakokinetyczny (rytonawir lub kobicystat). Bezpieczeństwo stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian z ledipaswir/em/sofosbuvirem, sofosbuvir/em/velpataswir/em lub sofosbuvir/em/velpataswir/em/woxilaprevir/em oraz wzmacniaczem farmakokinetycznym nie zostało ustalone. Należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyka i korzyści związane z jednoczesnym stosowaniem ledipaswir/u/sofosbuvir/u, sofosbuvir/u/velpataswir/u lub sofosbuvir/u/velpataswir/u/woxilaprevir/u z tenofowiru dypropylofosforan fuonian przepisanym w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir/em lub darunawir/em), szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem zaburzeń funkcji nerek. Pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpataswir lub sofosbuvir/velpataswir/woxilaprevir razem z tenofowiru dypropylofosforan fuonian w połączeniu z wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych związanych z tenofowiru dypropylofosforan fuonian.

Parametry masy ciała i metabolizmu. Podczas terapii antyretrowirusowej u pacjentów można obserwować przyrost masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane zarówno z terapią, jak i ze stylem życia. W przypadku lipidów istnieją dowody wpływu leczenia w niektórych przypadkach, natomiast w przypadku przyrostu masy ciała nie ma istotnych dowodów dotyczących wpływu żadnego konkretnego leczenia. Kontrola lipidów i glukozy we krwi odbywa się zgodnie z ustalonymi zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy klinicznie regulować.

Zaburzenia funkcji mitochondriów po narażeniu in utero.

Analogi nukleozydów i nukleotydów powodują uszkodzenie mitochondriów w różnym stopniu, spowodowane przez stavudyne, didanowinę i zidowudynę. Zgłaszano doniesienia o dysfunkcji mitochondriów u dzieci HIV-negatywnych w młodszym wieku, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero i/lub w okresie poporodowym. Dotyczy to głównie schematów leczenia zawierających zidowudynę. Głównymi zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami były zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Te zjawiska były często przejściowe. Rzadko zgłaszano niektóre późniejsze zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, niepokojące zachowanie). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Takie wyniki należy wziąć pod uwagę u każdej dziecka, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, które związane są z poważnymi klinicznymi zaburzeniami nieznanej etiologii, szczególnie neurologicznymi, in utero. Te wyniki nie wpływają na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania leczenia antyretrowirusowego u ciężarnych kobiet w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii antyretrowirusowej (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub pozostałe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Typowo takie reakcje obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia KAART. Odpowiednimi przykładami są zakażenie cytomegalowirusem, ogólnikowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby przepisać leczenie.

Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które rozwijają się w warunkach reaktywacji immunologicznej; jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Nekroza kości. Chociaż etiologia uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie osłabienie odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), przypadki nekrozy kości obserwowano szczególnie u pacjentów z zaawansowanym HIV i/lub długotrwałym narażeniem na KAART. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem, jeśli odczuwają ból stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Nie badano stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci w podeszłym wieku często mają obniżoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu tenofowiru dypropylofosforan fuonian tym pacjentom.

Tabletki tenofowiru dypropylofosforan fuonian 300 mg w powłoce filmowej zawierają monohydrat laktozy. Dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Duża liczba danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży (ponad 1000 ukończonych ciąż) wskazuje na brak wad rozwojowych lub toksyczności dla embrionu/niemowlęcia związanego z tenofowiru dypropylofosforan fuonian. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą. Stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonian jest możliwe w czasie ciąży, jeśli jest to konieczne.

Karmienie piersią

Stwierdzono, że tenofowir przenika do mleka kobiecego. Informacje dotyczące wpływu tenofowiru na noworodki/niemowlęta są niewystarczające. Dlatego tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Ogólnie rzecz biorąc, kobietom zakażonym HIV i HBV nie zaleca się karmienia piersią w celu uniknięcia przeniesienia infekcji HIV lub HBV na dziecko.

Plodność

Liczba danych klinicznych dotyczących wpływu tenofowiru dypropylofosforan fuonian na płodność jest ograniczona. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian może wystąpić zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV i/lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka w leczeniu HIV lub przewlekłego zapalenia wątroby typu B to 1 tabletka 1 raz dziennie, którą należy przyjmować doustnie wraz z posiłkiem.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B. Optymalny czas trwania leczenia nie jest znany. Warunkami przerwania leczenia mogą być:

• leczenie pacjentów z antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B (HBeAg) pozytywnym bez marskości powinno trwać co najmniej 6–12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zniknięcie antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B z wykryciem anty-HBe) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); po zakończeniu leczenia należy regularnie kontrolować stężenia ALT i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy w celu wykrycia ewentualnych późnych nawrotów wiremii;
• leczenie pacjentów z antygenem wirusa zapalenia wątroby typu B negatywnym bez marskości powinno trwać co najmniej do serokonwersji HBs lub do pojawienia się objawów utraty skuteczności leczenia. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego dłużej niż 2 lata zaleca się regularne ponowne ocenianie terapii w celu potwierdzenia, że wybrana terapia nadal jest odpowiednia dla pacjenta.

Dzieci

HIV-1: dla nastolatków w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zalecana dawka Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu wynosi 1 tabletka 1 raz dziennie, którą należy przyjmować doustnie wraz z posiłkiem (zob. sekcje „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Przewlekłe zapalenie wątroby typu B: dla nastolatków w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zalecana dawka Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu wynosi 1 tabletka 1 raz dziennie, którą należy przyjmować doustnie wraz z posiłkiem (zob. sekcje „Efekty niepożądane” i „Farmakodynamika”). Optymalny czas trwania leczenia obecnie nie jest znany.

Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominie przyjęcie kolejnej dawki leku Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu i od właściwego momentu przyjęcia nie upłynęło 12 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek wraz z posiłkiem, a następnie kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z ustalonym harmonogramem. Jeśli pacjent pominie przyjęcie kolejnej dawki leku Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu i od właściwego momentu przyjęcia upłynęło więcej niż 12 godzin, czyli niemal nadszedł czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, lecz kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z harmonogramem.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu, powinien on przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpią u pacjenta więcej niż 1 godzinę po przyjęciu Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej tabletki.

Osoby z grup szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku. Obecnie nie ma danych, na podstawie których można by sformułować zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Niewydolność nerek. Tenofowir jest wydalany z organizmu z moczem, dlatego pacjenci z dysfunkcją nerek są narażeni na zwiększone narażenie na tenofowir.

Dorośli. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) są ograniczone. Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa w długoterminowej perspektywie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min). Z tego powodu Tenofowiru dypropylofosforan fuonian powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami nerek tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Korekta interwału dawkowania jest zalecana u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów poddawanych hemodializie.

Łagodne zaburzenia nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min). Ograniczone dane uzyskane w badaniach klinicznych świadczą o możliwości stosowania Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu 1 raz dziennie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami nerek.

Umiarkowane zaburzenia nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min). Przyjmowanie 1 tabletki Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu co 48 godzin jest możliwe na podstawie modelowania danych farmakokinetycznych dawki pojedynczej u podmiotów niezakażonych HIV i niezakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B z różnymi stopniami zaburzeń nerek, w tym w końcowym stadium niewydolności nerek wymagającej hemodializy, jednak takie dawkowanie nie zostało potwierdzone w badaniach klinicznych. W związku z tym należy dokładnie monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie i funkcję nerek u tych pacjentów (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie. Odpowiednia korekta dawki nie może być zastosowana z powodu braku tabletek z inną zawartością substancji czynnej, dlatego stosowanie leku u pacjentów z tej grupy nie jest zalecane. Jeśli brak jest alternatywnego leczenia, można zastosować przedłużone interwały podawania w następujący sposób:

‑ w przypadku ciężkich zaburzeń nerek: 1 tabletka Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu co 72–96 godzin (dwa razy w tygodniu);

‑ pacjentom poddawanym hemodializie: 1 tabletka Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu co 7 dni po zakończeniu sesji hemodializy (ogólnie przyjmowanie 1 raz w tygodniu, zakładając 3 sesje hemodializy tygodniowo, trwające około 4 godziny każda, lub po 12 godzinach cumulatywnej hemodializy).

Wskazane korekty interwału dawkowania nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Istnieją podstawy do przypuszczenia, że przedłużony interwał dawkowania Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu w tabletkach powlekanych powłoką filmową nie jest optymalny i może prowadzić do zwiększonej toksyczności i być może niewystarczającej odpowiedzi. Z tego powodu należy monitorować odpowiedź kliniczną na leczenie i funkcję nerek (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Farmakokinetyka”).

Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów nie poddawanych hemodializie z klirens kreatyniny < 10 ml/min.

Dzieci. Stosowanie Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu nie jest zalecane dzieciom z zaburzeniem funkcji nerek (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia wątroby. U pacjentów z zaburzeniami wątroby nie ma potrzeby korekty dawki (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” i „Farmakokinetyka”).

Po zakończeniu przyjmowania Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, niezależnie od współistniejącego zakażenia HIV, należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów nasilenia zapalenia wątroby (zob. sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Sposób stosowania

Tabletki Tenofowiru dypropylofosforan fuonian powinny być przyjmowane 1 raz dziennie doustnie wraz z posiłkiem.

Jeśli pacjenci mają trudności z połykaniem, tabletki Tenofowiru dypropylofosforan fuonian mogą być rozdrobnione i rozpuszczone w około 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego i od razu wypite.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Tenofowiru dypropylofosforan fuonianu u dzieci poniżej 12 roku życia i o masie ciała < 35 kg nie zostały ustalone. Dane są niedostępne.

Przedawkowanie

Objawy

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (zob. sekcja „Efekty niepożądane”), a w razie potrzeby stosować standardowe leczenie wspierające.

Leczenie

Tenofowir może być usuwany za pomocą hemodializy, medianowy klirens tenofowiru wynosi 134 ml/min. Wydalanie tenofowiru za pomocą dializy otrzewnowej nie zostało zbadane.

Niepożądane działania.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

HIV-1 i WZW B. Rzadko donoszono o przypadkach zaburzeń nerek, niewydolności nerek oraz proksymalnej nefropatii kanalikowej (w tym zespole Fanconiego), które czasem prowadziły do nieprawidłowości kości (rzadko – złamania) u pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian. U pacjentów przyjmujących Tenofowiru dypropylofosforan fuonian zaleca się monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

HIV-1. Niepożądane działania leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV mogą występować u około jednej trzeciej pacjentów. Zazwyczaj są to objawy ze strony przewodu pokarmowego o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu. U około 1% pacjentów leczonych tenofowiru dypropylofosforan fuonian leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonian i didanosyny, ponieważ prowadzi to do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko donoszono o przypadkach zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem zakończonych śmiercią (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

WZW B. Niepożądane działania podczas leczenia tenofowiru dypropylofosforan fuonian (zazwyczaj niewielkie) mogą występować u około 25% pacjentów. W badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem WZW B najczęstszym niepożądanych działaniem po Tenofowiru dypropylofosforan fuonian była nudności (5,4%).

Donoszono o przypadkach ciężkiego nasilenia zapalenia wątroby u pacjentów poddawanych terapii, jak i u pacjentów, którzy przerwali leczenie WZW B (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Podsumowana tabela niepożądanych działań

Ocena niepożądanych działań po Tenofowiru dypropylofosforan fuonian opiera się na danych bezpieczeństwa uzyskanych w trakcie badań klinicznych i analizy po wprowadzeniu na rynek. Wszystkie niepożądane działania wymieniono w tabeli 2.

Badania kliniczne HIV-1. Ocena niepożądanych działań w badaniach klinicznych HIV-1 opiera się na wynikach dwóch badań, w których 653 pacjentów wcześniej leczonych przyjmowało tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 443) lub placebo (n = 210) w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi HIV przez 24 tygodnie, oraz na danych z podwójnie ślepego, porównawczego, kontrolowanego badania, w którym 600 pacjentów wcześniej nieleczonych przyjmowało 245 mg tenofowiru dypropylofosforan (jako fuonian) (n = 299) lub stavudyne (n = 301) w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem przez 144 tygodnie.

Badania kliniczne WZW B. Ocena niepożądanych działań w badaniach klinicznych WZW B opiera się głównie na wynikach dwóch podwójnie ślepych, porównawczych, kontrolowanych badań, w których 641 pacjentów z przewlekłym WZW B i skompensowanym stanem wątroby przyjmowało 245 mg tenofowiru dypropylofosforan (jako fuonian) dziennie (n = 426) lub adewofiru dipiwoksył 10 mg dziennie (n = 215) przez 48 tygodni. Niepożądane działania obserwowane w trakcie 384-tygodniowego ciągłego leczenia odpowiadały profilowi bezpieczeństwa tenofowiru dypropylofosforan fuonian. Po wstępnym spadku o około 4,9 ml/min (według równania Cockcroft–Gaulta) lub 3,9 ml/min/1,73 m² (według równania modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, roczne spadki funkcji nerek w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych tenofowiru dypropylofosforan fuonian wynosiły 1,41 ml/min/rok (według równania Cockcroft–Gaulta) i 0,74 ml/min/1,73 m²/rok (według równania MDRD).

Pacjenci z dekompensowanym stanem wątroby.

Profil bezpieczeństwa tenofowiru dypropylofosforan fuonian u pacjentów z dekompensowanym stanem wątroby oceniano w trakcie podwójnie ślepego, aktywnie kontrolowanego badania (GS-US-174-0108), w którym pacjenci przyjmowali tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 45), emtrycytabin + tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 45) lub entekawir (n = 22) przez 48 tygodni.

W grupie przyjmującej tenofowiru dypropylofosforan fuonian u 7% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu niepożądanych działań, a u 9% pacjentów stwierdzono potwierdzone podwyższenie kreatyniny w surowicy ≥ 0,5 mg/dl lub potwierdzony poziom fosforanu w surowicy < 2 mg/dl do 48 tygodnia. Statystycznie istotnej różnicy między grupą przyjmującą kombinację tenofowiru a grupą przyjmującą entekawir nie zaobserwowano. Donoszono, że podmioty z wysokim wynikiem zaburzeń wątroby według klasyfikacji Childa–Pugh–Turcotte na początku badania miały większe ryzyko wystąpienia poważnych niepożądanych działań (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci z przewlekłym WZW B opornym na lamiwudynę. Nowych niepożądanych działań związanych z tenofowiru dypropylofosforan fuonian nie stwierdzono w badaniu, w którym pacjenci oporni na lamiwudynę przyjmowali tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 141) lub emtrycytabin/tenofowiru dypropylofosforan fuonian (n = 139) przez 240 tygodni.

Niepożądane działania potencjalnie (przynajmniej możliwe) powiązane z leczeniem wymieniono poniżej według klas układów narządów i częstości występowania. W ramach każdej grupy według częstości, niepożądane zjawiska wymieniono w kolejności malejącej nasilenia. Częstość niepożądanych działań określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100) i bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Podsumowana tabela niepożądanych działań związanych z przyjmowaniem tenofowiru dypropylofosforan fuonian, na podstawie badań klinicznych i analizy po wprowadzeniu na rynek

Tabela 2

1 Niepożądane działanie może wystąpić jako wynik niedoborowego zespołu kanalików nerkowych. Nie uważa się, że istnieje związek przyczynowy z tenofowiru dypropylofosforan fuonianem w przypadku braku tej choroby.

2 Niepożądane działanie zostało ustalone podczas badań pozarejestrowych, ale nie obserwowano go podczas randomizowanych badań kontrolowanych ani programu rozszerzonego dostępu do tenofowiru dypropylofosforan fuonianu. Kategoria częstości została ustalona na podstawie obliczeń statystycznych opartych na ogólnej liczbie pacjentów przyjmujących tenofowiru dypropylofosforan fuonian w ramach randomizowanych badań kontrolowanych oraz programu rozszerzonego dostępu (n = 7319).

3 Częstość tego niepożądanego działania została oszacowana na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych podczas różnych badań klinicznych z zastosowaniem tenofowiru dypropylofosforan fuonianu u pacjentów zakażonych HBV. Zobacz również sekcje „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Opis wybranych niepożądanych działań

HIV-1 i zapalenie wątroby B

Niewydolność nerek. Ponieważ lek Tenofowiru dypropylofosforan fuonian może prowadzić do zaburzeń funkcji nerek, zaleca się kontrolę czynności nerek (zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności” oraz „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa”). Niedoborowy zespół kanalików nerkowych był ogólnie uleczalny lub obserwowano poprawę po zaprzestaniu przyjmowania tenofowiru dypropylofosforan fuonianu. Jednak u niektórych pacjentów proces obniżenia klirensu kreatyniny nie ustawał całkowicie, mimo odstawienia tenofowiru dypropylofosforan fuonianu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. pacjenci z początkowymi czynnikami ryzyka zaburzeń nerek, pacjenci z postępującą chorobą HIV lub pacjenci otrzymujący leczenie towarzyszące o działaniu nefrotoksycznym) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji czynności nerek, mimo zaprzestania przyjmowania tenofowiru dypropylofosforan fuonianu (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

HIV-1

Interakcja z didanozyną. Jednoczesne stosowanie tenofowiru dypropylofosforan fuonianu i didanozyny nie jest zalecane, ponieważ prowadzi do wzrostu ekspozycji systemowej na didanozynę o 40–60%, co zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych działań związanych z didanozyną (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami”). Rzadko zgłaszano przypadki rozwoju zapalenia trzustki i kwasicy mlecznicowej, czasem zakończone śmiercią.

Zaburzenia metaboliczne. Masa ciała oraz poziom lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim upośledzeniem odporności w momencie rozpoczęcia terapii kombinowanej przeciwwirusowej (tzw. KART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub pozostałe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia choroby był bardzo zróżnicowany i te zjawiska mogą występować po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nekroza kości. Przypadki martwicy kości obserwowano u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, rozwiniętą chorobą HIV lub długotrwałym działaniem KART. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zapalenie wątroby B

Zaostrzenie zapalenia wątroby w trakcie leczenia. W ramach badań z udziałem pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali nukleozydów, wzrost poziomu ALT w trakcie leczenia powyżej górnej granicy normy 10-krotnie i powyżej początkowego poziomu 2-krotnie obserwowano u 2,6% pacjentów leczonych tenofowiru dypropylofosforan fuonianem. Wzrost poziomu ALT występował średnio po 8 tygodniach, korygowany był przez długotrwałe leczenie. W większości przypadków takie wzrosty ALT wiązano ze zmniejszeniem obciążenia wirusem o ≥ 2 log10 kopii/ml, które poprzedzało lub pokrywało się ze wzrostem ALT. W trakcie leczenia zaleca się kontrolę czynności wątroby (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zakończeniu leczenia. Po zaprzestaniu terapii zapalenia wątroby B u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B pojawiały się objawy kliniczne i laboratoryjne zaostrzenia zapalenia wątroby (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie u nastolatków

HIV-1

Niepożądane działania obserwowane u pacjentów w wieku nastoletnim leczonych tenofowiru dypropylofosforan fuonianem odpowiadały tym występującym u dorosłych w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem tenofowiru dypropylofosforan fuonianu (zobacz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Zestawiona tabela niepożądanych działań”).

Zgłaszano obniżenie gęstości mineralnej kości (BMD) u pacjentów pediatrycznych. U nastolatków zakażonych HIV-1 wartości Z BMD obserwowane podczas przyjmowania tenofowiru dypropylofosforan fuonianu były niższe niż przy stosowaniu placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 wartości Z BMD obserwowane u pacjentów, którzy przeszli na tenofowiru dypropylofosforan fuonian, były niższe w porównaniu z pacjentami, którzy kontynuowali stosowanie stawudyyny lub zydowudyny (zobacz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przewlekłe zapalenie wątroby B

Niepożądane działania obserwowane u pacjentów w wieku nastoletnim leczonych tenofowiru dypropylofosforan fuonianem odpowiadały tym występującym u dorosłych w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem tenofowiru dypropylofosforan fuonianu (zobacz sekcje „Zestawiona tabela niepożądanych działań” oraz „Farmakodynamika”).

Obniżenie gęstości mineralnej kości (BMD) obserwowano u nastolatków zakażonych HBV. Wartości Z BMD obserwowane u pacjentów leczonych tenofowiru dypropylofosforan fuonianem odpowiadały tym u pacjentów leczonych placebo (zobacz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Inne specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w wieku starszym. Badania działania tenofowiru dypropylofosforan fuonianu u pacjentów powyżej 65 roku życia nie były prowadzone. Pacjenci w wieku starszym są bardziej skłonni do obniżonej czynności nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej populacji tenofowiru dypropylofosforan fuonianem (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Ponieważ tenofowiru dypropylofosforan fuonian może prowadzić do nefrotoxiczności, zaleca się kontrolę czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek przyjmujących Tenofowiru dypropylofosforan fuonian (zobacz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Nie zaleca się stosowania tenofowiru dypropylofosforan fuonianu dzieciom z zaburzeniem czynności nerek (zobacz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku wystąpienia niepożądanych działań należy skonsultować się z lekarzem.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.
Jednostka III, Plac Formuły nr 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.