Тенофовира алафенамид

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Тенофовиру алафенид (Tenofoviralafenamide)

Состав:

действующее вещество: тенофововиру алафенид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит тенофововиру алафениду фумарат 28,043 мг, что эквивалентно тенофововиру алафениду 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II белый 85F18422 (спирт поливиниловый частично гидролизованный, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с маркировкой «М» на одной стороне и «TFI» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A F13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Тенофовиралafenамид — это фосфонамидный пролекарство тенофовира (аналога 2'-дезоксиаденозин-монофосфата). Тенофовиралafenамид проникает в гепатоциты преимущественно путем пассивной диффузии и захвата печеночными транспортерами OATP1B1 и OATP1B3. Тенофовиралafenамид в основном гидролизуется с образованием тенофовира при помощи карбоксилэстеразы 1 в первичных гепатоцитах. Внутриклеточный тенофовир в дальнейшем фосфорилируется до фармакологически активного метаболита — тенофовирдифосфата. Тенофовирдифосфат подавляет репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путем включения в вирусную ДНК обратной транскриптазой ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает активностью, специфичной в отношении вируса гепатита В и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовирдифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, включая митохондриальную ДНК-полимеразу γ. Данных о митохондриальной токсичности in vitro, основанных на нескольких анализах, включая анализ митохондриальной ДНК, нет.

Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовиралafenамида оценивали в клетках HepG2 против панели клинических изолятов ВГВ, представляющих генотипы A–H. Значения EC50 (50 % эффективной концентрации) тенофовиралafenамида колебались от 34,7 до 134,4 нМ, с общим средним значением EC50 86,6 нМ. CC50 (50 % цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляла > 44 400 нМ.

Резистентность

У пациентов, получавших тенофовиралafenамид, анализ последовательностей проводили на парных исходных уровнях и изолятах ВГВ при лечении пациентов, у которых наблюдался вирусологический прорыв (2 последовательных визита с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл после достижения уровня < 69 МЕ/мл, или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log10 или более от минимального значения), либо у пациентов с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл на 48-й или 96-й неделе, либо при преждевременной отмене на 24-й неделе или позже.

В объединенном анализе пациентов, получавших тенофовиралafenамид, в исследованиях 108 и 110 на 48-й неделе (N = 20) и 96-й неделе (N = 72), в этих изолятах не выявлено аминокислотных замен, связанных с устойчивостью к тенофовиралafenамиду (по генотипическим и фенотипическим анализам).

У пациентов с вирусологической супрессией, переходивших с лечения тенофовирдизопроксилом на тенофовиралafenамид в исследовании 4018, ни у одного пациента не наблюдалось вирусологического всплеска (один визит с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл), вирусологического прорыва или персистирующей вирэмии во время лечения, и 0 из 243 (0,0 %) пациентов были отобраны для анализа резистентности в течение 48 недель лечения тенофовиралafenамидом.

Перекрестная резистентность

Противовирусную активность тенофовиралafenамида оценивали на панели изолятов, содержащих мутации нуклеоз(т)идных ингибиторов обратной транскриптазы, в клетках HepG2. Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовиралafenамиду (< 2-кратное изменение EC50). Изоляты ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, оставались чувствительными к тенофовиралafenамиду. Изоляты ВГВ, экспрессирующие одиночные замены rtA181T, rtA181V или rtN236T, связанные с резистентностью к адефовиру, оставались чувствительными к тенофовиралafenамиду; однако изолят ВГВ, экспрессирующий rtA181V плюс rtN236T, демонстрировал снижение чувствительности к тенофовиралafenамиду (3,7-кратное изменение EC50). Клиническая значимость этих замен неизвестна.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема тенофовиралafenамида натощак у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В пиковые концентрации в плазме тенофовиралafenамида наблюдались примерно через 0,48 часа после дозирования. По данным популяционного фармакокинетического анализа фазы 3 у пациентов с хроническим гепатитом В, средняя AUC0–24 тенофовиралafenамида (N = 698) и тенофовира (N = 856) в равновесном состоянии составляла 0,22 мкг•ч/мл и 0,32 мкг•ч/мл соответственно. Максимальная концентрация (Cmax) тенофовиралafenамида и тенофовира в равновесном состоянии составляла 0,18 мкг/мл и 0,02 мкг/мл соответственно. Прием однократной дозы тенофовиралafenамида вместе с жирной пищей приводил к увеличению экспозиции тенофовиралafenамида на 65 %.

Распределение

Связывание тенофовиралafenамида с белками плазмы крови человека в образцах, собранных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80 %. Связывание тенофовира с белками плазмы крови человека составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации в диапазоне 0,01–25 мкг/мл.

Биотрансформация

Метаболизм является основным путем элиминации тенофовиралafenамида у человека, составляя > 80 % пероральной дозы. Исследования in vitro показали, что тенофовиралafenамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) карбоксилэстеразой-1 в гепатоцитах и катепсином А в мононуклеарных клетках периферической крови и макрофагах. In vivo тенофовиралafenамид гидролизуется внутриклеточно с образованием тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита — тенофовирдифосфата.

In vitro тенофовиралafenамид не метаболизируется CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Тенофовиралafenамид минимально метаболизируется CYP3A4.

Выведение

Почечная экскреция интактного тенофовиралafenамида является незначительным путем, при котором < 1 % дозы выводится с мочой. Тенофовиралafenамид выводится в основном после метаболизма до тенофовира. Средний период полувыведения тенофовиралafenамида и тенофовира из плазмы крови составляет 0,51 и 32,37 часа соответственно. Тенофовир выводится из организма почками как путем клубочковой фильтрации, так и путем активной канальцевой секреции.

Линейность/нелинейность

Экспозиция тенофовиралafenамида пропорциональна дозе в диапазоне доз от 8 мг до 125 мг.

Фармакокинетика в особых группах

Возраст, пол и этническая принадлежность

Клинически значимых различий в фармакокинетике по возрасту или этнической принадлежности выявлено не было. Различия в фармакокинетике по полу не считались клинически значимыми.

Нарушения функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью общая концентрация в плазме крови тенофовиралafenамида и тенофовира ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени. При коррекции с учетом связывания с белками плазменные концентрации несвязанного (свободного) тенофовиралafenамида при тяжелом нарушении функции печени и нормальной функции печени схожи.

Нарушения функции почек

Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовиралafenамида или тенофовира между здоровыми добровольцами и пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетный клиренс креатинина (КК) > 15, но < 30 мл/мин) в исследованиях тенофовиралafenамида не наблюдалось.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетику тенофовиралafenамида и тенофовира оценивали у ранее не леченных ВИЧ-1-инфицированных подростков, получавших тенофовиралafenамид (10 мг) в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой элвитегравира/кобицистат/эмтрицитабин. Клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовиралafenамида или тенофовира между подростками и взрослыми, инфицированными ВИЧ-1, выявлено не было.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Тенофоровира алафамид показано для лечения хронического гепатита В у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Лекарственное средство Тенофоровира алафамид не следует применять совместно с лекарственными средствами, содержащими тенофоровира дизопроксил, тенофоровира алафамид или адэфовира дипивоксил.

Лекарственные средства, которые могут влиять на тенофоровира алафамид

Тенофоровира алафамид транспортируется Р-гликопротеином (P-gp) и белком устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Ожидается, что лекарственные средства, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой), будут снижать плазменные концентрации тенофоровира алафамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства совместно с лекарственным средством Тенофоровира алафамид.

Одновременное применение лекарственного средства Тенофоровира алафамид с лекарственными средствами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повысить плазменные концентрации тенофоровира алафамида. Одновременное применение сильных ингибиторов P-gp с тенофоровиром алафамидом не рекомендуется.

Тенофоровира алафамид является субстратом OATP1B1 и OATP1B3 in vitro. На распределение тенофоровира алафамида в организме может влиять активность OATP1B1 и/или OATP1B3.

Влияние тенофоровира алафамида на другие лекарственные средства

Тенофоровира алафамид in vitro не является ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Он не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo.

Тенофоровира алафамид in vitro не является ингибитором уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 человека. Неизвестно, является ли тенофоровира алафамид ингибитором других ферментов UGT.

Информация о взаимодействии таблеток Тенофоровира алафамида 25 мг с потенциальными сопутствующими лекарственными средствами обобщена в таблице 1 (увеличение обозначено как «↑», уменьшение как «↓», отсутствие изменений как «↔»). Описанные лекарственные взаимодействия наблюдались во время исследований тенофоровира алафамида или являются потенциальными лекарственными взаимодействиями, которые могут наблюдаться при применении тенофоровира алафамида в таблетках по 25 мг.

Таблица 1

Взаимодействие между тенофоровиром алафамидом в таблетках по 25 мг и другими лекарственными средствами

Лекарственные средства по терапевтическим направлениям	Влияние на уровень препаратовa,b Среднее соотношение (90 % доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmin	Рекомендации по одновременному применению
АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ
Карбамазепин (300 мг перорально, 2 раза в сутки) Тенофовира алафенамидc (25 мг перорально, однократно)	Тенофовира алафенамид ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51) Тенофовир ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81)	Одновременное применение не рекомендуется.
Окскарбазепин Фенобарбитал	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Тенофовира алафенамида	Одновременное применение не рекомендуется.
Фенитоин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Тенофовира алафенамида	Одновременное применение не рекомендуется.
Мидазоламd (2,5 мг перорально, однократно) Тенофовира алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки)	Мидазолам ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23)	Не требуется корректировка дозы мидазолама (перорально или внутривенно).
Мидазоламd (1 мг внутривенно, однократно) Тенофовира алафенамидc (25 мг перорально, 1 раз в сутки)	Мидазолам ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14)
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Сертралин (50 мг перорально, однократно) Тенофовира алафенамидe (10 мг перорально, 1 раз в сутки)	Тенофовира алафенамид ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03) Тенофовир ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или сертралина.
Сертралин (50 мг перорально, однократно) Тенофовира алафенамидe (10 мг перорально, 1 раз в сутки)	Сертралин ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13)
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Итраконазол Кетоконазол	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↑ Тенофовира алафенамида	Одновременное применение не рекомендуется.
ПРОТИВОМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин Рифапентин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Тенофовира алафенамида	Одновременное применение не рекомендуется.
Рифабутин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Тенофовира алафенамида	Одновременное применение не рекомендуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА С (ВГС)
Софосбувир (400 мг перорально, 1 раз в сутки)	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или софосбувира.
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидf (25 мг перорально, 1 раз в сутки)	Ледипасвир ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07) Софосбувир ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) GS-331007g ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12) Тенофовира алафенамид ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40) Тенофовир ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или ледипасвира/софосбувира.
Софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки)	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 ↔ Велпатасвир ↑ Тенофовира алафенамида	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или софосбувира/велпатасвира.
Софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мгi перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидf (25 мг перорально, 1 раз в сутки)	Софосбувир ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Велпатасвир ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Воксилапревир ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Тенофовира алафенамид ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61)	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА — ИНГИБИТОРЫ ВИЧ-ПРОТЕАЗЫ
Атазанавир/кобицестат (300 мг/150 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидc (10 мг перорально, 1 раз в сутки)	Тенофовира алафенамид ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98) Тенофовир ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93) Атазанавир ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31) Кобицестат ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51)	Одновременное применение не рекомендуется.
Атазанавир/ритонавир (300 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидc (10 мг перорально, однократно)	Тенофовира алафенамид ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35) Тенофовир ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20) Атазанавир ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)	Одновременное применение не рекомендуется.
Дарунавир/кобицестат (800 мг/150 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидc (25 мг перорально, 1 раз в сутки)	Тенофовира алафенамид ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19) Тенофовир ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54) Дарунавир ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15) Кобицестат ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)	Одновременное применение не рекомендуется.
Дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидc (10 мг перорально, однократно)	Тенофовира алафенамид ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35) Тенофовир ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72) Дарунавир ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)	Одновременное применение не рекомендуется.
Лопинавир/ритонавир (800 мг/200 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидc (10 мг перорально, однократно)	Тенофовира алафенамид ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85) Тенофовир ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96) Лопинавир ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)	Одновременное применение не рекомендуется.
Типранавир/ритонавир	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Тенофовира алафенамида	Одновременное применение не рекомендуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА — ИНГИБИТОРЫ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ
Долутегравир (50 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидc (10 мг перорально, однократно)	Тенофовира алафенамид ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48) Тенофовир ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47) Долутегравир ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или долутегравира.
Ралтегравир	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Тенофовира алафенамида ↔ Ралтегравира	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или ралтегравира.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА — ИНГИБИТОРЫ НЕНУКЛЕОЗИДНОЙ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ
Эфавиренз (600 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидh (40 мг перорально, 1 раз в сутки)	Тенофовира алафенамид ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02) Тенофовир ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89) Ожидается: ↔ Эфавиренз	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или эфавиренза.
Невирапин	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Тенофовира алафенамида ↔ Невирапина	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или невирапина.
Рилпивирин (25 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамид (25 мг перорально, 1 раз в сутки)	Тенофовира алафенамид ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09) Тенофовир ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23) Рилпивирин ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или рилпивирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА — АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5
Марафлок	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↔ Тенофовира алафенамида ↔ Маравирока	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или маравирока.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Зверобой (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучено. Ожидается: ↓ Тенофовира алафенамида	Одновременное применение не рекомендуется.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат (0,180 мг/0,215 мг/0,250 мг перорально, 1 раз в сутки) Этинилэстрадиол (0,025 мг перорально, 1 раз в сутки) Тенофовира алафенамидc (25 мг перорально, 1 раз в сутки)	Норэлгестромин ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24) Норгестрел ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)	Не требуется корректировка дозы тенофовира алафенамида или норгестимата/этинилэстрадиола.

a Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах.

b Влияние на уровень препаратов отсутствует в пределах 70–143 %.

c Исследования проводились с фиксированной комбинацией эмтрицитабина/тенофовира алафенамида в таблетках.

d Чувствительный субстрат CYP3A4.

e Исследования проводились с фиксированной комбинацией элвитегравира/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид в таблетках.

f Исследования проводились с фиксированной комбинацией эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира алафенамида в таблетках.

g Преобладающий циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувира.

h Исследования проводились с тенофовиром алафенамидом 40 мг и эмтрицитабином 200 мг.

i Исследование проведено с повышенной концентрацией воксилапревира 100 мг для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.

Особенности применения.

Передача ВГВ

Пациентов необходимо предупредить, что лекарственное средство Тенофовиру алафенамид не предотвращает риск передачи другим ВГВ путем полового контакта или заражения крови. Необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Нет данных о безопасности и эффективности применения тенофовиру алафенамида пациентам, инфицированным ВГВ, с декомпенсированным заболеванием печени, имеющим показатель по классификации Чайлда – Пью – Туркотта > 9 (то есть класс С). У этих пациентов повышен риск возникновения серьезных печеночных или почечных побочных реакций. Поэтому печеночно-билиарные и почечные параметры следует тщательно контролировать у данной популяции пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Обострение гепатита

Обострение при лечении

Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются временным увеличением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ в сыворотке может увеличиться у некоторых пациентов. У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с циррозом имеют более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому во время терапии за ними следует внимательно наблюдать.

Обострение после прекращения лечения

Сообщалось о стремительном обострении гепатита у пациентов, которые прекратили лечение гепатита В, обычно в связи с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. Большинство случаев не требуют вмешательства, однако могут возникнуть и тяжелые обострения, включая летальные случаи, после прекращения лечения ВГВ. Функцию печени следует периодически контролировать путем клинического и лабораторного наблюдения по крайней мере в течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В. Может потребоваться возобновление терапии гепатита В.

Для пациентов с распространенным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсации функции печени. Обострения у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени особенно серьезны и иногда могут быть летальными.

Нарушения функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин

Применение тенофовиру алафенамида 1 раз в сутки пациентам с КК ≥ 15 мл/мин, но < 30 мл/мин и пациентам с КК <15 мл/мин, получающим гемодиализ, основано на очень ограниченных фармакокинетических данных и моделировании и симуляции. Нет данных о безопасности применения тенофовиру алафенамида для лечения больных ВГВ с КК < 30 мл/мин.

Применение тенофовиру алафенамида не рекомендуется пациентам с КК < 15 мл/мин, которые не получают гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нефротоксичность

Потенциальный риск нефротоксичности вследствие хронического воздействия низкого уровня тенофовира при применении тенофовиру алафенамида нельзя исключить (согласно данным доклинических исследований).

Рекомендуется оценивать функцию почек у всех пациентов до или в начале применения тенофовиру алафенамида в таблетках по 25 мг, а также контролировать ее во время проведения терапии у всех пациентов при наличии клинической необходимости. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или имеются признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Тенофовиру алафенамид.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита В и вирусом гепатита С или D

Нет данных о безопасности и эффективности применения тенофовиру алафенамида пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С или D. Следует соблюдать рекомендации по одновременному применению при лечении гепатита С (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатит B и ВИЧ-коинфекция

Тестирование на антитела к ВИЧ следует предложить всем пациентам, инфицированным ВГВ, статус ВИЛ-1 которых неизвестен до начала терапии лекарственным средством Тенофовиру алафенамид. У пациентов, коинфицированных ВГВ и ВИЧ, препарат следует применять одновременно с другими антиретровирусными средствами, чтобы обеспечить соответствующее лечение ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство Тенофовиру алафенамид не следует применять вместе с лекарственными средствами, содержащими тенофовиру алафенамид, тенофовиру дизопроксил или адефовира дипивоксил.

Одновременное применение лекарственного средства Тенофовиру алафенамид с определенными противосудорожными средствами (например, с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом и фенитоином), антимикобактериальными средствами (например, с рифампицином, рифабутином и рифапентином) или зверобоем, которые являются индукторами P-gp и могут снизить концентрацию тенофовиру алафенамида в плазме крови, не рекомендуется.

Одновременное применение лекарственного средства Тенофовиру алафенамид с мощными ингибиторами P-gp (например, с итраконазолом и кетоконазолом) может повысить концентрацию тенофовиру алафенамида в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется.

Непереносимость лактозы

Лекарственное средство Тенофовиру алафенамид содержит лактозу моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению тенофовиру алафенамида у беременных ограничены (менее 300 случаев беременности). Однако имеется большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 случаев), свидетельствующих об отсутствии мальформативного и фето-/неонатального токсического действия, связанного с применением тенофовиру дизопроксила.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на репродуктивную функцию.

При необходимости может быть рассмотрено применение тенофовиру алафенамида во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли тенофовиру алафенамид в грудное молоко женщины. Однако в исследованиях на животных было показано, что тенофовир выделяется в молоко. Недостаточно информации о влиянии тенофовира на новорожденных/младенцев.

Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, которых кормят грудью, поэтому лекарственное средство не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии тенофовиру алафенамида на способность к деторождению у человека. Исследования на животных не указывают на вредное влияние тенофовиру алафенамида на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Тенофовиру алафенамид не влияет или незначительно влияет на способность управлять автомобилем или работать с техникой. Пациентов следует проинформировать, что при лечении тенофовиру алафенамидом было зарегистрировано головокружение.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг): по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Прекращение лечения

Прекращение лечения может рассматриваться следующим образом (см. раздел «Особенности применения»):

• Для HBeAg-позитивных пациентов без цирроза лечение следует назначать в течение как минимум 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии HBe (потеря HBeAg и потеря ДНК ВГВ при выявлении анти-HBe) или до сероконверсии HBs, или до потери эффективности (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется регулярная повторная оценка после прекращения лечения для выявления вирусологического рецидива.
• Для HBeAg-негативных пациентов без цирроза лечение следует назначать, по крайней мере, до сероконверсии HBs или до появления признаков потери эффективности. При длительном лечении более 2 лет рекомендуется регулярная повторная оценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остаётся соответствующей для пациента.

Пропущенная доза

Если доза пропущена и прошло менее 18 часов, пациент должен как можно скорее принять лекарственное средство, а затем восстановить обычный режим приёма. Если прошло более 18 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто должен восстановить обычный режим приёма.

Если у пациента возникла рвота в течение 1 часа после приёма лекарственного средства Тенофовир алафенамид, он должен принять другую таблетку. Если у пациента возникла рвота более чем через 1 час после приёма данного лекарственного средства, ему не нужно принимать другую таблетку.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекция дозы лекарственного средства для пациентов в возрасте от 65 лет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Не требуется коррекция дозы лекарственного средства для взрослых или подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг) с рассчитанной КК ≥ 15 мл/мин или для пациентов с КК <15 мл/мин, получающих гемодиализ.

В дни гемодиализа лекарственное средство Тенофовир алафенамид следует вводить после завершения процедуры гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Невозможно дать рекомендации по дозировке для пациентов с КК <15 мл/мин, которые не получают гемодиализ (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Не требуется коррекция дозы лекарственного средства для пациентов с нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения тенофовира алафенамида детям в возрасте до 12 лет или с массой тела < 35 кг до сих пор не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Применять перорально. Тенофовир алафенамид, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать вместе с пищей.

Дети.

Тенофовир алафенамид не рекомендуется применять детям в возрасте до 12 лет или с массой тела < 35 кг, поскольку в данной популяции безопасность и эффективность применения не были установлены.

Передозировка.

В случае передозировки необходимо наблюдать пациента на предмет признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение передозировки тенофовира алафенамида включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Тенофовир эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции около 54 %. Неизвестно, можно ли удалить тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Побочные реакции

Оценка побочных реакций основана на объединенных данных о безопасности из 2 контролируемых исследований фазы 3, в которых 866 пациентов, инфицированных ВГВ, получали тенофовир алафенамид 25 мг один раз в сутки в двойных слепых исследованиях в течение 96 недель (средняя продолжительность воздействия препарата в слепой части исследования составила 104 недели), а также на постмаркетинговом опыте. Наиболее частые побочные реакции: головная боль (12 %), тошнота (6 %) и утомление (6 %). После 96-й недели пациенты либо продолжали получать первоначальное слепое лечение, либо переходили на открытое лечение тенофовиром алафенамидом. В обоих исследованиях были выявлены изменения лабораторных показателей липидов. Дополнительных побочных реакций на препарат не было выявлено с 96-й по 144-ю неделю в двойной слепой фазе и в подгруппе пациентов, получавших открытое лечение тенофовиром алафенамидом.

В продолжающемся двойном слепом рандомизированном исследовании с активным контролем (GS-US-320-4018; исследование 4018) у пациентов с вирулогической супрессией, перешедших с приема тенофовира дизопроксила на прием 25 мг тенофовира алафенамида (N = 243), при проведении лабораторных тестов отмечались изменения уровня липидов. К 48-й неделе дополнительных побочных реакций на тенофовир алафенамид выявлено не было.

Ниже приведены побочные реакции при применении тенофовира алафенамида пациентам с хроническим гепатитом В (см. таблицу 2). Побочные реакции перечислены ниже по классам систем органов и частоте с учетом анализа на 96-й неделе. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100).

Таблица 2

Побочные реакции, выявленные при применении тенофовира алафенамида

Частота	Побочные реакции
Со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Часто	Головокружение
Со стороны пищеварительного тракта
Часто	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм
Печеночные и желчные нарушения
Часто	Повышенный уровень АЛТ
Со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Высыпания, зуд
Нечасто	Ангионевротический отек1, крапивница1
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	Артралгия
Общие нарушения
Часто	Усталость

1 Побочная реакция, выявленная во время постмаркетингового наблюдения за применением препаратов, содержащих тенофовираланидамид.

Изменение уровня липидов при проведении лабораторных тестов

При проведении объединённого анализа двух исследований в обеих группах лечения наблюдались изменения средних значений липидных показателей при применении натощак на 96-й неделе по сравнению с исходным уровнем. В группе тенофовираланидамида наблюдали снижение медианы общего холестерина и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) натощак, а также увеличение медианы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), определённых прямым методом, и триглицеридов натощак, в то время как в группе тенофовира дизопроксила наблюдали снижение медианы всех параметров. У пациентов, изначально рандомизированных на приём тенофовираланидамида и переведённых на приём тенофовираланидамида открытым способом на 96-й неделе, медиана изменений от исходного уровня двойного слепого исследования до 144-й недели была следующей (мг/дл): общий холестерин 0 (-16; 18); ЛПНП 8 (-6; 24); ЛПВП -5 (-12; 2); триглицериды 11 (-11; 40); отношение общего холестерина к ЛПВП 0,3 (0,0; 0,7). У пациентов, изначально рандомизированных на приём тенофовира дизопроксила и переведённых на приём тенофовираланидамида открытым способом на 96-й неделе, медиана изменений от исходного уровня двойного слепого исследования до 144-й недели была следующей (мг/дл): общий холестерин 1 (-17; 20); ЛПНП 9 (-5; 26); ЛПВП -8 (-15; -1); триглицериды 14 (-10; 43); отношение общего холестерина к ЛПВП 0,4 (0,0; 1,0).

В открытой фазе исследований, когда пациенты переходили на приём тенофовираланидамида открытым способом на 96-й неделе, липидные показатели на 144-й неделе у пациентов, продолжавших принимать тенофовираланидамид, были аналогичны показателям на 96-й неделе, тогда как медианное повышение общего холестерина натощак, ЛПНП, определённых прямым методом, ЛПВП и триглицеридов наблюдали у пациентов, которые переходили с тенофовира дизопроксила на тенофовираланидамид на 96-й неделе. В открытой фазе медиана изменения отношения общего холестерина к ЛПВП с 96-й до 144-й недели составляла 0,0 (-0,2; 0,4) у пациентов, продолжавших принимать тенофовираланидамид, и 0,2 (-0,2; 0,6) у пациентов, которые перешли с тенофовира дизопроксила на тенофовираланидамид на 96-й неделе.

В одном исследовании медианные изменения липидных показателей натощак от исходного уровня до 48-й недели наблюдали в обеих группах лечения. В группе, которая перешла с тенофовира дизопроксила на тенофовираланидамид, наблюдали повышение медианы общего холестерина натощак, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов, в то время как в группе, продолжавшей лечение тенофовиром дизопроксилом, наблюдали снижение медианы общего холестерина натощак, ЛПВП и триглицеридов и минимальное медианное повышение ЛПНП (р < 0,001 для разницы между группами лечения по всем параметрам). Медиана изменения отношения общего холестерина к ЛПВП от исходного уровня до 48-й недели составляла 0,2 (-0,1; 0,5) в группе тенофовираланидамида и 0,0 (-0,3; 0,3) в группе тенофовира дизопроксила (р < 0,001 для разницы между группами лечения).

Метаболические параметры

Во время лечения может увеличиваться масса тела, а также уровень липидов и глюкозы в крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в флаконе вместе с одним или двумя контейнерами, содержащими влагопоглотитель; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Майлан Лабораториз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 11, 12 и 13, Индор СЭЗ, Фарма Зона, Фаза II, Сектор III, Район Дхар, Питампур, Мадхья-Прадеш, 454775, Индия.

Лекарственное средство было произведено по лицензии Gilead Sciences Inc.