Tenofovir alafenamida
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TENOFÓVIR ALAFENAMIDA (Tenofoviralafenamida)
Composición:
Principio activo: tenofovir alafenamida;
1 comprimido recubierto con película contiene fumarato de tenofovir alafenamida 28,043 mg, equivalente a tenofovir alafenamida 25 mg;
Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; estearato de magnesio; recubrimiento de película: Opadry II blanco 85F18422 (alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físicas y químicas principales: comprimido redondo, biconvexo, recubierto con película, de color blanco a casi blanco, con la inscripción «M» en un lado y «TFI» en el otro.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Inhibidores nucleósidos y nucleotídicos de la transcriptasa inversa. Código ATC J05A F13.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El tenofovir alafenamida es un profármaco fosfonamida del tenofovir (análogo del monofosfato de 2'-desoxiadenosina). El tenofovir alafenamida entra inicialmente en los hepatocitos mediante difusión pasiva y captación por transportadores hepáticos OATP1B1 y OAT0P1B3. El tenofovir alafenamida se hidroliza principalmente en tenofovir mediante la carboxilesterasa 1 en hepatocitos primarios. El tenofovir intracelular se fosforila posteriormente al metabolito farmacológicamente activo, el tenofovir difosfato. El tenofovir difosfato inhibe la replicación del virus de la hepatitis B (VHB) mediante incorporación a la ADN viral por la transcriptasa inversa del VHB, lo que conduce a la terminación de la cadena de ADN.
El tenofovir posee actividad específica frente al virus de la hepatitis B y al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2). El tenofovir difosfato es un inhibidor débil de las ADN polimerasas de mamíferos, incluyendo la ADN polimerasa mitocondrial γ. No existen datos sobre toxicidad mitocondrial in vitro basados en varios ensayos, incluyendo el análisis del ADN mitocondrial.
Actividad antiviral
La actividad antiviral del tenofovir alafenamida se evaluó en células HepG2 frente a una serie de aislados clínicos de VHB que representan los genotipos A-H. Los valores de EC50 (concentración efectiva al 50 %) del tenofovir alafenamida oscilaron entre 34,7 y 134,4 nM, con un valor medio global de EC50 de 86,6 nM. La CC50 (concentración citotóxica al 50 %) en células HepG2 fue > 44.400 nM.
Resistencia
En pacientes que recibieron tenofovir alafenamida, se realizó análisis de secuencias en aislados basales y durante el tratamiento en pacientes que experimentaron rebote virológico (2 visitas consecutivas con ADN del VHB ≥ 69 UI/ml tras haber tenido < 69 UI/ml, o un aumento de 1,0 log10 o más del ADN del VHB desde el mínimo), o en pacientes con ADN del VHB ≥ 69 UI/ml en la semana 48 o 96, o en abandono temprano en la semana 24 o posterior.
En un análisis combinado de pacientes que recibieron tenofovir alafenamida en los estudios 108 y 110, en la semana 48 (N = 20) y en la semana 96 (N = 72), no se detectaron sustituciones de aminoácidos relacionadas con resistencia al tenofovir alafenamida (análisis genotípico y fenotípico).
En pacientes con supresión virológica que cambiaron al tratamiento con tenofovir alafenamida desde tenofovir disoproxil en el estudio 4018, ningún paciente presentó rebote virológico (una visita con ADN del VHB ≥ 69 UI/ml), escape virológico o viremia persistente durante el tratamiento, y 0 de 243 (0,0 %) pacientes cumplieron criterios para análisis de resistencia durante 48 semanas de tratamiento con tenofovir alafenamida.
Resistencia cruzada
La actividad antiviral del tenofovir alafenamida se evaluó frente a una serie de aislados que expresan mutaciones de inhibidores nucleos(t)ídicos de la transcriptasa inversa en células HepG2. Los aislados de VHB que expresan sustituciones rtV173L, rtL180M y rtM204V/I, asociadas con resistencia a lamivudina, permanecieron sensibles al tenofovir alafenamida (< 2 veces el cambio en EC50). Los aislados de VHB que expresan sustituciones rtL180M, rtM204V más rtT184G, rtS202G o rtM250V, asociadas con resistencia a entecavir, permanecieron sensibles al tenofovir alafenamida. Los aislados de VHB que expresan sustituciones individuales rtA181T, rtA181V o rtN236T, asociadas con resistencia a adefovir, permanecieron sensibles al tenofovir alafenamida; sin embargo, el aislado de VHB que expresaba rtA181V más rtN236T mostró una sensibilidad reducida al tenofovir alafenamida (cambio de 3,7 veces en EC50). La relevancia clínica de estas sustituciones es desconocida.
Farmacocinética.
Absorción
Tras la administración oral en ayunas de tenofovir alafenamida en adultos con hepatitis B crónica, las concentraciones plasmáticas máximas de tenofovir alafenamida se observaron aproximadamente a las 0,48 horas tras la dosis. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional de fase 3 en pacientes con hepatitis B crónica, el AUC0-24 medio del tenofovir alafenamida (N = 698) y del tenofovir (N = 856) en estado de equilibrio fue de 0,22 μg•h/mL y 0,32 μg•h/mL, respectivamente. La concentración máxima (Cmax) del tenofovir alafenamida y del tenofovir en estado de equilibrio fue de 0,18 μg/mL y 0,02 μg/mL, respectivamente. La administración de una dosis única de tenofovir alafenamida junto con una comida rica en grasas aumentó la exposición al tenofovir alafenamida en un 65 %.
Distribución
La unión del tenofovir alafenamida a las proteínas del plasma sanguíneo humano en muestras obtenidas durante estudios clínicos fue de aproximadamente el 80 %. La unión del tenofovir a las proteínas del plasma sanguíneo humano es inferior al 0,7 % y no depende de la concentración en el rango de 0,01 a 25 μg/mL.
Biotransformación
El metabolismo es la vía principal de eliminación del tenofovir alafenamida en humanos, representando > 80 % de la dosis oral. Los estudios in vitro mostraron que el tenofovir alafenamida se metaboliza a tenofovir (metabolito principal) por la carboxilesterasa-1 en hepatocitos y por la cathepsina A en células mononucleares de sangre periférica y macrófagos. In vivo, el tenofovir alafenamida se hidroliza intracelularmente para formar tenofovir (metabolito principal), que se fosforila a su metabolito activo, el tenofovir difosfato.
In vitro, el tenofovir alafenamida no es metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. El tenofovir alafenamida es mínimamente metabolizado por CYP3A4.
Eliminación
La excreción renal del tenofovir alafenamida intacto es un camino insignificante, con < 1 % de la dosis excretada en orina. El tenofovir alafenamida se elimina principalmente tras su metabolismo a tenofovir. El periodo medio de semivida del tenofovir alafenamida y del tenofovir en plasma es de 0,51 y 32,37 horas, respectivamente. El tenofovir se elimina del organismo por los riñones tanto mediante filtración glomerular como mediante secreción tubular activa.
Linealidad/no linealidad
La exposición al tenofovir alafenamida es proporcional a la dosis en el rango de dosis de 8 mg a 125 mg.
Farmacocinética en grupos especiales
Edad, sexo y origen étnico
No se detectaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética según la edad o el origen étnico. Las diferencias en farmacocinética según el sexo no se consideraron clínicamente relevantes.
Alteración de la función hepática
En pacientes con insuficiencia hepática grave, la concentración total en plasma del tenofovir alafenamida y del tenofovir es más baja que en pacientes con función hepática normal. Tras la corrección por unión a proteínas, las concentraciones plasmáticas del tenofovir alafenamida no unido (libre) en insuficiencia hepática grave y función hepática normal son similares.
Alteración de la función renal
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del tenofovir alafenamida o del tenofovir entre voluntarios sanos y pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina estimado (ACr) > 15 pero < 30 mL/min) en estudios con tenofovir alafenamida.
Población pediátrica
La farmacocinética del tenofovir alafenamida y del tenofovir se evaluó en adolescentes previamente no tratados infectados por el VIH-1 que recibieron tenofovir alafenamida (10 mg) como parte de una tableta combinada de dosis fija con elvitegravir/cobicistat y emtricitabina. No se detectaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética del tenofovir alafenamida o del tenofovir entre adolescentes y adultos infectados por el VIH-1.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento tenofovir alafenamida está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y adolescentes (a partir de 12 años de edad con un peso corporal de al menos 35 kg) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.
El medicamento tenofovir alafenamida no debe administrarse junto con medicamentos que contengan tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida o adfovir dipivoxil.
Medicamentos que pueden afectar al tenofovir alafenamida
El tenofovir alafenamida es transportado por la glucoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Se espera que los medicamentos que son inductores de P-gp (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) disminuyan las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida, lo que podría provocar la pérdida del efecto terapéutico del medicamento. No se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos con el medicamento tenofovir alafenamida.
La administración concomitante del medicamento tenofovir alafenamida con medicamentos que inhiben P-gp y BCRP puede aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida. No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de P-gp con tenofovir alafenamida.
El tenofovir alafenamida es sustrato de OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. La distribución sistémica del tenofovir alafenamida puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y/o OATP1B3.
Efecto del tenofovir alafenamida sobre otros medicamentos
El tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor ni un inductor de CYP3A in vivo.
El tenofovir alafenamida no es un inhibidor de la uridín difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 humana in vitro. No se conoce si el tenofovir alafenamida es un inhibidor de otras enzimas UGT.
La información sobre la interacción de los comprimidos de tenofovir alafenamida de 25 mg con posibles medicamentos concomitantes se resume en la tabla 1 (el aumento se indica como «↑», la disminución como «↓» y sin cambios como «↔»). Las interacciones medicamentosas descritas se observaron durante estudios con tenofovir alafenamida o son interacciones medicamentosas potenciales que podrían presentarse al utilizar comprimidos de tenofovir alafenamida de 25 mg.
Tabla 1
Interacción entre tenofovir alafenamida en comprimidos de 25 mg y otros medicamentos
| Medicamentos por indicaciones terapéuticas |
Efecto sobre los niveles del fármacoa,b Relación media (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmax, Cmin |
Recomendaciones para la administración concomitante |
| ANTICONVULSIVANTES |
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| Carbamazepina (300 mg por vía oral, 2 veces al día) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, dosis única) |
Tenofovir alafenamida ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51) Tenofovir ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81) |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Oxcarbazepina Fenobarbital |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Tenofovir alafenamida |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Fenitoína |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Tenofovir alafenamida |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Midazolamd (2,5 mg por vía oral, dosis única) Tenofovir alafenamida (25 mg por vía oral, una vez al día) |
Midazolam ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23) |
No es necesario ajustar la dosis de midazolam (oral o intravenoso). |
| Midazolamd (1 mg intravenoso, dosis única) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, una vez al día) |
Midazolam ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14) |
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| ANTIDEPRESIVOS |
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| Sertralina (50 mg por vía oral, dosis única) Tenofovir alafenamidae (10 mg por vía oral, una vez al día) |
Tenofovir alafenamida ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03) |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de sertralina. |
| Sertralina (50 mg por vía oral, dosis única) Tenofovir alafenamidae (10 mg por vía oral, una vez al día) |
Sertralina ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13) |
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| ANTIFÚNGICOS |
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| Itraconazol Ketoconazol |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↑ Tenofovir alafenamida |
No se recomienda la administración concomitante. |
| AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS |
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| Rifampicina Rifapentina |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Tenofovir alafenamida |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Rifabutina |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Tenofovir alafenamida |
No se recomienda la administración concomitante. |
| AGENTES ANTIVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) |
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| Sofosbuvir (400 mg por vía oral, una vez al día) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de sofosbuvir. |
| Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidaf (25 mg por vía oral, una vez al día) |
Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) GS-331007g ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12) Tenofovir alafenamida ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40) Tenofovir ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92) |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de ledipasvir/sofosbuvir. |
| Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg por vía oral, una vez al día) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Tenofovir alafenamida |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de sofosbuvir/velpatasvir. |
| Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mgi por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidaf (25 mg por vía oral, una vez al día) |
Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofovir alafenamida ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61) |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. |
| AGENTES ANTIRRETROVIRALES — INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH |
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| Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, una vez al día) |
Tenofovir alafenamida ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31) Cobicistat ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51) |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, dosis única) |
Tenofovir alafenamida ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35) Tenofovir ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04) |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Darunavir/cobicistat (800 mg/150 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, una vez al día) |
Tenofovir alafenamida ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54) Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15) Cobicistat ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25) |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, dosis única) |
Tenofovir alafenamida ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35) Tenofovir ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72) Darunavir ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34) |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, dosis única) |
Tenofovir alafenamida ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85) Tenofovir ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96) Lopinavir ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12) |
No se recomienda la administración concomitante. |
| Tipranavir/ritonavir |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Tenofovir alafenamida |
No se recomienda la administración concomitante. |
| AGENTES ANTIRRETROVIRALES — INHIBIDORES DE LA INTEGRASA DEL VIH |
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| Dolutegravir (50 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, dosis única) |
Tenofovir alafenamida ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47) Dolutegravir ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13) |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de dolutegravir. |
| Raltegravir |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Raltegravir |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de raltegravir. |
| AGENTES ANTIRRETROVIRALES — INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA DEL VIH |
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| Efavirenz (600 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidah (40 mg por vía oral, una vez al día) |
Tenofovir alafenamida ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02) Tenofovir ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89) Se espera: ↔ Efavirenz |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de efavirenz. |
| Nevirapina |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Nevirapina |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de nevirapina. |
| Rilpivirina (25 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamida (25 mg por vía oral, una vez al día) |
Tenofovir alafenamida ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09) Tenofovir ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23) Rilpivirina ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23) |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de rilpivirina. |
| AGENTES ANTIRRETROVIRALES — ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR CCR5 |
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| Maraviroc |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Maraviroc |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de maraviroc. |
| PRODUCTOS A BASE DE HIERBAS |
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| Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) |
La interacción no se ha estudiado. Se espera: ↓ Tenofovir alafenamida |
No se recomienda la administración concomitante. |
| ANTICONCEPTIVOS ORALES |
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| Norgestimato (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg por vía oral, una vez al día) Ethinilestradiol (0,025 mg por vía oral, una vez al día) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, una vez al día) |
Norelgestromina ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) Ethinilestradiol ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12) |
No es necesario ajustar la dosis de tenofovir alafenamida ni de norgestimato/etinilestradiol. |
a Todos los estudios de interacción se realizaron en voluntarios sanos.
b No se observó ningún efecto sobre los niveles del fármaco dentro del rango del 70-143 %.
c Los estudios se realizaron con la combinación fija de emtricitabina/tenofovir alafenamida en comprimidos.
d Sustrato sensible del CYP3A4.
e Los estudios se realizaron con la combinación fija de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida en comprimidos.
f Los estudios se realizaron con la combinación fija de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamida en comprimidos.
g Metabolito nucleósido circulante predominante del sofosbuvir.
h Los estudios se realizaron con tenofovir alafenamida 40 mg y emtricitabina 200 mg.
i El estudio se realizó con una dosis adicional de voxilaprevir 100 mg para alcanzar la exposición a voxilaprevir esperada en pacientes infectados por VHC.
Características de uso.
Transmisión del VHB
Debe advertirse a los pacientes de que el medicamento Tenofovir alafenamida no previene el riesgo de transmisión del VHB mediante contacto sexual ni por vía sanguínea. Se deben continuar adoptando las medidas preventivas adecuadas.
Pacientes con enfermedad hepática descompensada
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir alafenamida en pacientes infectados por VHB con enfermedad hepática descompensada y una puntuación según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte > 9 (es decir, clase C). En estos pacientes existe un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas o renales graves. Por tanto, se debe controlar cuidadosamente los parámetros hepatobiliares y renales en esta población de pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).
Agudización de la hepatitis
Agudización durante el tratamiento
Las agudizaciones espontáneas en la hepatitis crónica B son relativamente frecuentes y se caracterizan por un aumento temporal de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT). Tras el inicio del tratamiento antiviral, el nivel sérico de ALT puede aumentar en algunos pacientes. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT generalmente no se asocian con elevación de bilirrubina sérica ni con descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis tienen un mayor riesgo de descompensación hepática tras una agudización de la hepatitis, por lo que deben ser vigilados estrechamente durante el tratamiento.
Agudización tras la interrupción del tratamiento
Se han notificado agudizaciones rápidas de la hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento contra la hepatitis B, generalmente asociadas con el aumento de la carga de ADN del VHB en plasma. La mayoría de los casos no requieren intervención, pero pueden ocurrir agudizaciones graves, incluyendo casos fatales, tras la interrupción del tratamiento contra el VHB. La función hepática debe controlarse periódicamente mediante observación clínica y de laboratorio durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento. Puede ser necesario reiniciar la terapia contra la hepatitis B.
No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la agudización tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática. Las agudizaciones en pacientes con enfermedad hepática descompensada son especialmente graves y, en ocasiones, fatales.
Alteraciones de la función renal
Pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min
La administración de tenofovir alafenamida una vez al día en pacientes con aclaramiento de creatinina (ACr) ≥ 15 ml/min pero < 30 ml/min, y en pacientes con ACr < 15 ml/min que reciben hemodiálisis, se basa en datos farmacocinéticos muy limitados, así como en modelización y simulación. No existen datos sobre la seguridad del tenofovir alafenamida para el tratamiento de pacientes con VHB y ACr < 30 ml/min.
No se recomienda el uso de tenofovir alafenamida en pacientes con ACr < 15 ml/min que no estén recibiendo hemodiálisis (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Nefrotoxicidad
No puede descartarse el riesgo potencial de nefrotoxicidad debido a la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir tras la administración de tenofovir alafenamida (según datos de estudios preclínicos).
Se recomienda evaluar la función renal en todos los pacientes antes o al inicio del tratamiento con tenofovir alafenamida en comprimidos de 25 mg, así como su monitorización durante la terapia en todos los pacientes según la necesidad clínica. En pacientes que desarrollen una disminución clínicamente significativa de la función renal o signos de tubulopatía renal proximal, se debe considerar la interrupción del medicamento Tenofovir alafenamida.
Pacientes coinfectados con virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C o D
No existen datos sobre la seguridad y eficacia del tenofovir alafenamida en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis C o D. Se deben seguir las recomendaciones sobre la terapia concomitante para el tratamiento de la hepatitis C (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Hepatitis B e infección por VIH
Debe ofrecerse a todos los pacientes infectados por VHB cuyo estado de VIH-1 sea desconocido antes del inicio del tratamiento con Tenofovir alafenamida una prueba de anticuerpos contra el VIH. En pacientes coinfectados por VHB y VIH, el medicamento debe administrarse simultáneamente con otros agentes antirretrovirales para garantizar un tratamiento adecuado del VIH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Uso concomitante con otros medicamentos
El medicamento Tenofovir alafenamida no debe administrarse junto con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxilo o adefovir dipivoxilo.
No se recomienda el uso concomitante del medicamento Tenofovir alafenamida con ciertos anticonvulsivantes (por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína), agentes antimicobacterianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina y rifapentina) o hipérico, que son inductores de P-gp y pueden reducir la concentración plasmática de tenofovir alafenamida.
El uso concomitante del medicamento Tenofovir alafenamida con inhibidores potentes de P-gp (por ejemplo, itraconazol y ketoconazol) puede aumentar la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. No se recomienda su uso concomitante.
Intolerancia a la lactosa
El medicamento Tenofovir alafenamida contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Los datos sobre el uso de tenofovir alafenamida durante el embarazo son limitados (menos de 300 resultados de embarazo). Sin embargo, existen datos extensos en mujeres embarazadas (más de 1000 resultados) que indican ausencia de toxicidad malformativa y feto/neonatal asociada con el uso de tenofovir disoproxilo.
Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre la función reproductiva.
Si es necesario, puede considerarse el uso de tenofovir alafenamida durante el embarazo.
Período de lactancia
No se sabe si el tenofovir alafenamida se excreta en la leche materna. Sin embargo, estudios en animales han demostrado que el tenofovir se excreta en la leche. No hay suficiente información sobre el efecto del tenofovir en recién nacidos/lactantes.
No puede descartarse el riesgo para los recién nacidos/lactantes amamantados, por lo tanto, el medicamento no debe usarse durante la lactancia.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto del tenofovir alafenamida sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales no indican efecto perjudicial del tenofovir alafenamida sobre la fertilidad.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El tenofovir alafenamida no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria. Debe informarse a los pacientes de que se ha notificado mareo durante el tratamiento con tenofovir alafenamida.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis B crónica.
Adultos y adolescentes (a partir de 12 años con un peso corporal de al menos 35 kg): 1 comprimido una vez al día.
Interrupción del tratamiento
La interrupción del tratamiento puede considerarse de la siguiente manera (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»):
- En pacientes HBeAg-positivos sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse durante al menos 6-12 meses tras la confirmación de la seroconversión HBe (pérdida de HBeAg y detección de anti-HBe con ausencia de ADN del VHB), o hasta la seroconversión de HBs, o hasta la pérdida de eficacia (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»). Se recomienda una evaluación periódica tras la interrupción del tratamiento para detectar posibles recaídas virológicas.
- En pacientes HBeAg-negativos sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión de HBs o hasta evidencia de pérdida de eficacia. En caso de tratamiento prolongado superior a 2 años, se recomienda una evaluación periódica para confirmar que la terapia continuada sigue siendo adecuada para el paciente.
Omisión de la dosis
Si se olvida tomar la dosis y han pasado menos de 18 horas, el paciente debe tomar el medicamento tan pronto como sea posible y luego reanudar el horario habitual. Si han pasado más de 18 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada y simplemente debe reanudar su horario habitual.
Si el paciente vomita dentro de la primera hora tras la ingestión del medicamento tenofovir alafenamida, debe tomar otra tableta. Si el paciente vomita más de una hora después de la ingestión del medicamento, no necesita tomar otra tableta.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Farmacocinética»).
Alteración de la función renal
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en adultos o adolescentes (a partir de 12 años con un peso corporal de al menos 35 kg) con un aclaramiento de creatinina (ClCr) calculado ≥ 15 ml/min, ni en pacientes con ClCr < 15 ml/min que estén recibiendo hemodiálisis.
En los días de hemodiálisis, el medicamento tenofovir alafenamida debe administrarse tras la finalización del procedimiento de hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»).
No existen recomendaciones de dosificación disponibles para pacientes con ClCr < 15 ml/min que no estén recibiendo hemodiálisis (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).
Alteración de la función hepática
No se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Propiedades farmacoterapéuticas»).
Población pediátrica
La seguridad y eficacia del tenofovir alafenamida en niños menores de 12 años o con un peso corporal < 35 kg aún no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Vía de administración
Vía oral. Los comprimidos recubiertos con película de tenofovir alafenamida deben tomarse con alimentos.
Niños.
No se recomienda el uso de tenofovir alafenamida en niños menores de 12 años o con un peso corporal < 35 kg, ya que la seguridad y eficacia no han sido establecidas en esta población.
Sobredosis.
En caso de sobredosis, se debe vigilar al paciente en busca de signos de toxicidad (véase la sección «Reacciones adversas»).
El tratamiento de la sobredosis con tenofovir alafenamida consiste en medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.
El tenofovir se elimina eficazmente mediante hemodiálisis con un coeficiente de extracción de aproximadamente el 54 %. No se sabe si el tenofovir puede eliminarse mediante diálisis peritoneal.
Reacciones adversas.
La evaluación de las reacciones adversas se basa en datos combinados de seguridad procedentes de dos estudios controlados de Fase 3 en los que 866 pacientes infectados con VHB recibieron tenofovir alafenamida 25 mg una vez al día en estudios doble ciego durante 96 semanas (la duración media de exposición al fármaco en la parte ciega del estudio fue de 104 semanas) y de la experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea (12 %), náuseas (6 %) y fatiga (6 %). Tras la semana 96, los pacientes continuaron con el tratamiento ciego original o recibieron tenofovir alafenamida en régimen abierto. En ambos estudios se observaron cambios en los valores de laboratorio de lípidos. No se detectaron reacciones adversas adicionales desde la semana 96 hasta la semana 144 en la fase doble ciego ni en el subgrupo de pacientes que recibieron tratamiento abierto con tenofovir alafenamida.
En un estudio aleatorizado en curso, doble ciego y con control activo (GS-US-320-4018; estudio 4018), en pacientes con supresión virológica que cambiaron de tenofovir disoproxilo a tenofovir alafenamida 25 mg (N = 243), se observaron cambios en los niveles de lípidos mediante pruebas de laboratorio. Hasta la semana 48 no se observaron reacciones adversas adicionales con tenofovir alafenamida.
A continuación se muestran las reacciones adversas observadas con el uso de tenofovir alafenamida en pacientes con hepatitis B crónica (véase la Tabla 2). Las reacciones adversas se enumeran por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia, según el análisis realizado en la semana 96. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100).
Tabla 2
Reacciones adversas detectadas con el uso de tenofovir alafenamida
| Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Del sistema nervioso |
|
| Muy frecuente |
Cefalea |
| Frecuente |
Vertigo |
| Del tracto gastrointestinal |
|
| Frecuente |
Diárea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia |
| Alteraciones hepatobiliares |
|
| Frecuente |
Aumento de los niveles de ALT |
| De la piel y tejidos subcutáneos |
|
| Frecuente |
Erupción cutánea, prurito |
| No frecuente |
Edema angioneurótico1, urticaria1 |
| Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo |
|
| Frecuente |
Artalgia |
| Trastornos generales |
|
| Frecuente |
Cansancio |
1 Reacción adversa identificada durante la vigilancia postcomercialización del uso de medicamentos que contienen tenofovir alafenamida.
Cambios en los niveles de lípidos en pruebas de laboratorio
En un análisis combinado de dos estudios, en ambas grupos de tratamiento se observaron cambios en los valores medios de los parámetros lipídicos tras la administración en ayunas en la semana 96 en comparación con los niveles basales. En el grupo de tenofovir alafenamida se observó una disminución de la mediana del colesterol total y de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en ayunas, así como un aumento de la mediana de lipoproteínas de baja densidad (LDL), determinadas por método directo, y de triglicéridos en ayunas, mientras que en el grupo de tenofovir disoproxilo se observó una disminución de la mediana de todos los parámetros. En los pacientes inicialmente aleatorizados al tenofovir alafenamida y que cambiaron al tenofovir alafenamida en abierto en la semana 96, la mediana del cambio desde el valor basal del estudio doble ciego hasta la semana 144 fue (mg/dl): colesterol total 0 (-16; 18); LDL 8 (-6; 24); HDL -5 (-12; 2); triglicéridos 11 (-11; 40); relación colesterol total/HDL 0,3 (0,0; 0,7). En los pacientes inicialmente aleatorizados al tenofovir disoproxilo y que cambiaron al tenofovir alafenamida en abierto en la semana 96, la mediana del cambio desde el valor basal del estudio doble ciego hasta la semana 144 fue (mg/dl): colesterol total 1 (-17; 20); LDL 9 (-5; 26); HDL -8 (-15; -1); triglicéridos 14 (-10; 43); relación colesterol total/HDL 0,4 (0,0; 1,0).
Durante la fase abierta de los estudios, cuando los pacientes cambiaron al tenofovir alafenamida en abierto en la semana 96, los parámetros lipídicos en la semana 144 en los pacientes que continuaron con tenofovir alafenamida fueron similares a los de la semana 96, mientras que se observó un aumento mediano del colesterol total en ayunas, LDL (medido por método directo), HDL y triglicéridos en los pacientes que cambiaron del tenofovir disoproxilo al tenofovir alafenamida en la semana 96. Durante la fase abierta, la mediana del cambio en la relación colesterol total/HDL desde la semana 96 hasta la semana 144 fue de 0,0 (-0,2; 0,4) en los pacientes que continuaron con tenofovir alafenamida y de 0,2 (-0,2; 0,6) en los pacientes que cambiaron del tenofovir disoproxilo al tenofovir alafenamida en la semana 96.
En un estudio, se observaron cambios medianos en los parámetros lipídicos en ayunas desde el valor basal hasta la semana 48 en ambos grupos de tratamiento. En el grupo que cambió del tenofovir disoproxilo al tenofovir alafenamida, se observó un aumento de la mediana del colesterol total en ayunas, LDL, HDL y triglicéridos, mientras que en el grupo que continuó con tenofovir disoproxilo se observó una disminución de la mediana del colesterol total en ayunas, HDL y triglicéridos, y un ligero aumento mediano de LDL (p < 0,001 para la diferencia entre grupos de tratamiento en todos los parámetros). La mediana del cambio en la relación colesterol total/HDL desde el valor basal hasta la semana 48 fue de 0,2 (-0,1; 0,5) en el grupo de tenofovir alafenamida y de 0,0 (-0,3; 0,3) en el grupo de tenofovir disoproxilo (p < 0,001 para la diferencia entre grupos de tratamiento).
Parámetros metabólicos
Durante el tratamiento pueden aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 36 meses.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC. Conservar en un lugar inaccesible para los niños.
Envase. 30 comprimidos en un frasco junto con uno o dos recipientes que contienen un desecante; un frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Mylan Laboratories Limited.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Lote nº 11, 12 y 13, Zona Franca Industrial Indore, Zona Farmacéutica, Fase II, Sector III, Distrito Dhar, Pitampur, Madhya Pradesh, 454775, India.
El medicamento fue producido bajo licencia de Gilead Sciences Inc.