Tenofovir alafenamide

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Tenofovir alafenamide (Tenofovir alafenamide)

Composizione:

Principio attivo: tenofovir alafenamide;

1 compressa rivestita con film contiene tenofovir alafenamide fumarato 28,043 mg, equivalente a tenofovir alafenamide 25 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; sodio croscarmellosa; magnesio stearato; rivestimento film: Opadry II bianco 85F18422 (alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa rotonda biconvessa, rivestita con film, di colore bianco o quasi bianco, con impresso «M» su un lato e «TFI» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa. Codice ATC J05A F13.

Proprietà farmacodinamiche.

Meccanismo d'azione

Tenofovir alafenamide è un profarmaco fosfonamidico del tenofovir (un analogo del monofosfato di 2'-desossiadenosina). Tenofovir alafenamide entra principalmente negli epatociti attraverso diffusione passiva e tramite l'assorbimento da parte dei trasportatori epatici OATP1B1 e OATP1B3. Tenofovir alafenamide viene principalmente idrolizzato a tenofovir mediante la carbossilesterasi 1 nei principali epatociti. Il tenofovir intracellulare viene successivamente fosforilato al metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Il tenofovir difosfato inibisce la replicazione del virus dell'epatite B (VHB) incorporandosi nel DNA virale tramite la trascrittasi inversa del VHB, causando così la terminazione della catena del DNA.

Il tenofovir presenta un'attività specifica nei confronti del virus dell'epatite B e del virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2). Il tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi mitocondriale γ. Non sono stati osservati dati di tossicità mitocondriale in vitro in diversi test, inclusa l'analisi del DNA mitocondriale.

Attività antivirale

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata valutata in cellule HepG2 contro un pannello di isolati clinici di VHB appartenenti ai genotipi A-H. I valori di EC50 (concentrazione efficace al 50%) di tenofovir alafenamide variavano da 34,7 a 134,4 nM, con un valore medio complessivo di EC50 pari a 86,6 nM. La CC50 (concentrazione citotossica al 50%) nelle cellule HepG2 era > 44.400 nM.

Resistenza

Negli studi su pazienti trattati con tenofovir alafenamide, l'analisi delle sequenze è stata effettuata sui livelli basali e sugli isolati di VHB durante il trattamento in pazienti che hanno presentato un breakthrough virologico (due visite consecutive con DNA del VHB ≥ 69 UI/ml dopo aver raggiunto valori < 69 UI/ml, oppure un aumento di ≥ 1,0 log10 del DNA del VHB rispetto al minimo) oppure in pazienti con DNA del VHB ≥ 69 UI/ml alla settimana 48 o 96 o in caso di interruzione precoce dopo la settimana 24.

In un'analisi combinata di pazienti trattati con tenofovir alafenamide negli studi 108 e 110, non sono state rilevate sostituzioni aminoacidiche associate alla resistenza a tenofovir alafenamide (analisi genotipica e fenotipica) nei campioni raccolti alla settimana 48 (N = 20) e alla settimana 96 (N = 72).

Nei pazienti con soppressione virologica che hanno ricevuto tenofovir alafenamide dopo il passaggio dal tenofovir disoproxil nello studio 4018, nessun paziente ha presentato un picco virologico (una visita con DNA del VHB ≥ 69 UI/ml), un breakthrough virologico o una viremia persistente durante il trattamento, e 0 su 243 pazienti (0,0%) sono risultati idonei all'analisi della resistenza entro 48 settimane di trattamento con tenofovir alafenamide.

Resistenza crociata

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide è stata valutata su un pannello di isolati contenenti mutazioni degli inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa in cellule HepG2. Gli isolati di VHB che esprimono le sostituzioni rtV173L, rtL180M e rtM204V/I, associate alla resistenza alla lamivudina, sono rimasti sensibili a tenofovir alafenamide (< 2 volte il cambiamento di EC50). Gli isolati di VHB che esprimono le sostituzioni rtL180M, rtM204V più rtT184G, rtS202G o rtM250V, associate alla resistenza all'entecavir, sono rimasti sensibili a tenofovir alafenamide. Gli isolati di VHB che esprimono singole sostituzioni rtA181T, rtA181V o rtN236T, associate alla resistenza all'adefovir, sono rimasti sensibili a tenofovir alafenamide; tuttavia, l'isolato di VHB che esprime rtA181V più rtN236T ha mostrato una ridotta sensibilità a tenofovir alafenamide (cambiamento di EC50 pari a 3,7 volte). L'importanza clinica di queste sostituzioni non è nota.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale a digiuno di tenofovir alafenamide in adulti con epatite B cronica, le concentrazioni plasmatiche massime di tenofovir alafenamide sono state osservate circa 0,48 ore dopo la somministrazione. Secondo i risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione della fase 3 in pazienti con epatite B cronica, l'AUC0-24 di tenofovir alafenamide (N = 698) e di tenofovir (N = 856) a stato stazionario è stata rispettivamente di 0,22 μg•h/ml e 0,32 μg•h/ml. La concentrazione massima (Cmax) di tenofovir alafenamide e di tenofovir a stato stazionario è stata rispettivamente di 0,18 μg/ml e 0,02 μg/ml. L'assunzione di una dose singola di tenofovir alafenamide con un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento del 65% dell'esposizione a tenofovir alafenamide.

Distribuzione

Il legame di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane, misurato in campioni raccolti durante studi clinici, è di circa l'80%. Il legame di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è inferiore allo 0,7% e non dipende dalla concentrazione nell'intervallo 0,01–25 μg/ml.

Biotrasformazione

Il metabolismo è la via principale di eliminazione di tenofovir alafenamide nell'uomo, rappresentando > 80% della dose orale. Studi in vitro hanno dimostrato che tenofovir alafenamide viene metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti e dalla cathepsina A nei monociti periferici e nei macrofagi. In vivo, tenofovir alafenamide viene idrolizzato all'interno delle cellule a tenofovir (metabolita principale), che viene poi fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato.

In vitro, tenofovir alafenamide non viene metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide viene metabolizzato in misura minima da CYP3A4.

Eliminazione

L'escrezione renale di tenofovir alafenamide inalterato è trascurabile, con meno dell'1% della dose eliminata nelle urine. Tenofovir alafenamide viene principalmente eliminato dopo il metabolismo a tenofovir. L'emivita media plasmatica di tenofovir alafenamide e di tenofovir è rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Il tenofovir viene eliminato dal corpo attraverso i reni sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.

Linearità/non linearità

L'esposizione a tenofovir alafenamide è proporzionale alla dose nell'intervallo da 8 mg a 125 mg.

Farmacocinetica in gruppi particolari

Età, sesso ed etnia

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica in base all'età o all'etnia. Le differenze nella farmacocinetica in base al sesso non sono state considerate clinicamente rilevanti.

Compromissione epatica

Nei pazienti con grave insufficienza epatica, la concentrazione plasmatica totale di tenofovir alafenamide e di tenofovir è inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Tuttavia, dopo correzione per il legame alle proteine, le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero) sono simili tra pazienti con grave compromissione epatica e funzionalità epatica normale.

Compromissione renale

Negli studi con tenofovir alafenamide, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o di tenofovir tra volontari sani e pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina stimata (CrCl) > 15 ma < 30 ml/min).

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tenofovir alafenamide e di tenofovir è stata valutata in adolescenti non precedentemente trattati infetti da HIV-1 che assumevano tenofovir alafenamide (10 mg) in forma di compressa combinata a dose fissa con elvitegravir/cobicistat ed emtricitabina. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di tenofovir alafenamide o di tenofovir tra adolescenti e adulti infetti da HIV-1.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Tenofovir alafenamide è indicato per il trattamento dell'epatite B cronica negli adulti e negli adolescenti (a partire dai 12 anni di età con un peso corporeo di almeno 35 kg) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

Il medicinale Tenofovir alafenamide non deve essere utilizzato in associazione con medicinali contenenti tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide o adefovir dipivoxil.

Medicinali che possono influenzare il tenofovir alafenamide

Il tenofovir alafenamide è trasportato dalla glicoproteina-P (P-gp) e dalla proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Si prevede che i medicinali che sono induttori della P-gp (ad esempio, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) riducano le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, con possibile perdita dell'effetto terapeutico del farmaco. L'uso concomitante di tali medicinali con il medicinale Tenofovir alafenamide non è raccomandato.

L'assunzione concomitante del medicinale Tenofovir alafenamide con medicinali che inibiscono la P-gp e la BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. L'uso concomitante di potenti inibitori della P-gp con tenofovir alafenamide non è raccomandato.

Il tenofovir alafenamide è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. La distribuzione sistemica del tenofovir alafenamide può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e/o OATP1B3.

Effetto del tenofovir alafenamide su altri medicinali

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore delle CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore né un induttore della CYP3A in vivo.

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore dell'UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 umana in vitro. Non è noto se il tenofovir alafenamide sia un inibitore di altri enzimi UGT.

Le informazioni sulle interazioni tra le compresse di tenofovir alafenamide da 25 mg e i potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella Tabella 1 (l'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», nessun cambiamento con «↔»). Le interazioni farmacologiche descritte sono state osservate durante studi con tenofovir alafenamide o sono potenziali interazioni farmacologiche che potrebbero verificarsi con l'uso di tenofovir alafenamide in compresse da 25 mg.

Tabella 1

Interazione tra tenofovir alafenamide in compresse da 25 mg e altri medicinali

Medicinali per indicazione terapeutica	Effetto sui livelli del farmacoa,b Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90%) per AUC, Cmax, Cmin	Raccomandazioni sull’uso concomitante
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina (300 mg per os, due volte al giorno) Tenofovir alafenamidec (25 mg per os, singola dose)	Tenofovir alafenamide ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51) Tenofovir ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81)	L’uso concomitante non è raccomandato.
Oxcarbazepina Fenobarbitale	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Tenofovir alafenamide	L’uso concomitante non è raccomandato.
Fenitoina	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Tenofovir alafenamide	L’uso concomitante non è raccomandato.
Midazolamd (2,5 mg per os, singola dose) Tenofovir alafenamide (25 mg per os, una volta al giorno)	Midazolam ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23)	Non è necessario aggiustare la dose di midazolam (per os o endovenoso).
Midazolamd (1 mg endovena, singola dose) Tenofovir alafenamidec (25 mg per os, una volta al giorno)	Midazolam ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14)
ANTIDEPRESSIVI
Sertralina (50 mg per os, singola dose) Tenofovir alafenamidee (10 mg per os, una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03)	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o sertralina.
Sertralina (50 mg per os, singola dose) Tenofovir alafenamidee (10 mg per os, una volta al giorno)	Sertralina ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13)
AGENTI ANTIFUNGINI
Itraconazolo Chetoconazolo	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↑ Tenofovir alafenamide	L’uso concomitante non è raccomandato.
AGENTI ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Rifapentina	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Tenofovir alafenamide	L’uso concomitante non è raccomandato.
Rifabutina	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Tenofovir alafenamide	L’uso concomitante non è raccomandato.
AGENTI ANTIVIRALI PER IL TRATTAMENTO DELL’INFEZIONE DA VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Sofosbuvir (400 mg per os, una volta al giorno)	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o sofosbuvir.
Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidef (25 mg per os, una volta al giorno)	Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) GS-331007g ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12) Tenofovir alafenamide ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40) Tenofovir ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o ledipasvir/sofosbuvir.
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg per os, una volta al giorno)	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Tenofovir alafenamide	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o sofosbuvir/velpatasvir.
Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mgi per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidef (25 mg per os, una volta al giorno)	Sofosbuvir ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) GS-331007g ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpatasvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61)	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.
AGENTI ANTIRETROVIRALI — INIBITORI DELLA PROTEASI DELL’HIV
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidec (10 mg per os, una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31) Cobicistat ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51)	L’uso concomitante non è raccomandato.
Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidec (10 mg per os, singola dose)	Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35) Tenofovir ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)	L’uso concomitante non è raccomandato.
Darunavir/cobicistat (800 mg/150 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidec (25 mg per os, una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54) Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15) Cobicistat ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25)	L’uso concomitante non è raccomandato.
Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidec (10 mg per os, singola dose)	Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35) Tenofovir ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72) Darunavir ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34)	L’uso concomitante non è raccomandato.
Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidec (10 mg per os, singola dose)	Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85) Tenofovir ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96) Lopinavir ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12)	L’uso concomitante non è raccomandato.
Tipranavir/ritonavir	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Tenofovir alafenamide	L’uso concomitante non è raccomandato.
AGENTI ANTIRETROVIRALI — INIBITORI DELL’INTEGRASI DELL’HIV
Dolutegravir (50 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidec (10 mg per os, singola dose)	Tenofovir alafenamide ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47) Dolutegravir ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o dolutegravir.
Raltegravir	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↔ Tenofovir alafenamide ↔ Raltegravir	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o raltegravir.
AGENTI ANTIRETROVIRALI — INIBITORI NON NUCL EOSIDI DELLA TRASCRITTASI INVERSA DELL’HIV
Efavirenz (600 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamideh (40 mg per os, una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02) Tenofovir ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89) Previsto: ↔ Efavirenz	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o efavirenz.
Nevirapina	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↔ Tenofovir alafenamide ↔ Nevirapina	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o nevirapina.
Rilpivirina (25 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamide (25 mg per os, una volta al giorno)	Tenofovir alafenamide ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09) Tenofovir ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23) Rilpivirina ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o rilpivirina.
AGENTI ANTIRETROVIRALI — ANTAGONISTI DEL RECETTORE CCR5
Maraviroc	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↔ Tenofovir alafenamide ↔ Maraviroc	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o maraviroc.
PREPARAZIONI A BASE DI ERBE
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	L’interazione non è stata studiata. Previsto: ↓ Tenofovir alafenamide	L’uso concomitante non è raccomandato.
CONTRACCETTIVI ORALI
Norgestimato (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg per os, una volta al giorno) Ethinilestradiolo (0,025 mg per os, una volta al giorno) Tenofovir alafenamidec (25 mg per os, una volta al giorno)	Norelgestromina ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) Ethinilestradiolo ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)	Non è necessario aggiustare la dose di tenofovir alafenamide o norgestimato/ethinilestradiolo.

a Tutti gli studi di interazione sono stati condotti su volontari sani.

b L'effetto sui livelli del farmaco è assente nell'intervallo 70-143%.

c Gli studi sono stati condotti con la combinazione fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide in compresse.

d Sostanza sensibile substrato del CYP3A4.

e Gli studi sono stati condotti con la combinazione fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide in compresse.

f Gli studi sono stati condotti con la combinazione fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide in compresse.

g Il principale metabolita nucleosidico circolante del sofosbuvir.

h Gli studi sono stati condotti con tenofovir alafenamide 40 mg ed emtricitabina 200 mg.

i Lo studio è stato condotto con una concentrazione aggiuntiva di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infettati dal virus dell'epatite C.

Caratteristiche particolari di impiego.

Trasmissione dell'HBV

I pazienti devono essere informati che il medicinale Tenofovir alafenamide non previene il rischio di trasmissione dell'HBV ad altre persone attraverso rapporti sessuali o esposizione al sangue. Devono continuare a prendere le opportune precauzioni.

Pazienti con epatopatia scompensata

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di tenofovir alafenamide nei pazienti infetti da HBV con epatopatia scompensata che presentano un punteggio Child-Pugh-Turcotte > 9 (cioè classe C). In questi pazienti esiste un rischio aumentato di reazioni avverse epatiche o renali gravi. Pertanto, i parametri epatobiliari e renali devono essere attentamente monitorati in questa popolazione di pazienti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Aggravamento dell'epatite

Aggravamento durante il trattamento

Gli episodi di riacutizzazione spontanea dell'epatite B cronica sono relativamente comuni e si caratterizzano per un aumento temporaneo dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT). Dopo l'inizio della terapia antivirale, i livelli sierici di ALT possono aumentare in alcuni pazienti. Nei pazienti con epatopatia compensata, questi aumenti dei livelli sierici di ALT di solito non sono accompagnati da un aumento della bilirubina sierica o da scompenso epatico. I pazienti con cirrosi hanno un rischio maggiore di scompenso epatico dopo un'epatite riacutizzata e pertanto devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Aggravamento dopo l'interruzione del trattamento

Sono stati riportati casi di rapido aggravamento dell'epatite in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l'epatite B, generalmente associato a un aumento della viremia da HBV. La maggior parte dei casi non richiede interventi, ma possono verificarsi riacutizzazioni gravi, inclusi casi letali, dopo l'interruzione del trattamento per l'HBV. La funzionalità epatica deve essere periodicamente monitorata mediante osservazione clinica e di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento per l'epatite B. Potrebbe essere necessario riprendere la terapia per l'epatite B.

L'interruzione del trattamento nei pazienti con epatopatia avanzata o cirrosi non è raccomandata, poiché l'aggravamento dell'epatite dopo il trattamento può portare a uno scompenso epatico. Le riacutizzazioni nei pazienti con epatopatia scompensata sono particolarmente gravi e talvolta letali.

Disfunzione renale

Pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min

L'uso di tenofovir alafenamide una volta al giorno in pazienti con clearance della creatinina ≥ 15 ml/min ma < 30 ml/min e in pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min sottoposti a emodialisi si basa su dati farmacocinetici molto limitati e su modellizzazione e simulazione. Non vi sono dati sulla sicurezza dell'uso di tenofovir alafenamide nel trattamento di pazienti con HBV con clearance della creatinina < 30 ml/min.

L'uso di tenofovir alafenamide non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min che non siano sottoposti a emodialisi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nefrotossicità

Non può essere escluso il potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all'esposizione cronica a basse concentrazioni di tenofovir derivante dall'uso di tenofovir alafenamide (secondo dati preclinici).

Si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima o all'inizio del trattamento con tenofovir alafenamide compresse da 25 mg e di monitorarla durante la terapia in tutti i pazienti in caso di necessità clinica. Nei pazienti in cui si sviluppa un calo clinicamente significativo della funzionalità renale o in cui compaiono segni di tubulopatia prossimale, si deve prendere in considerazione l'interruzione del medicinale Tenofovir alafenamide.

Pazienti coinfetti da virus dell'epatite B e virus dell'epatite C o D

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di tenofovir alafenamide nei pazienti coinfetti da virus dell'epatite C o D. Si devono seguire le raccomandazioni relative all'uso concomitante per il trattamento dell'epatite C (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Epatite B e co-infezione da HIV

Tutti i pazienti infetti da HBV con status sconosciuto per anticorpi anti-HIV prima dell'inizio della terapia con Tenofovir alafenamide devono essere sottoposti a test per l'HIV. Nei pazienti coinfetti da HBV e HIV, il medicinale deve essere usato contemporaneamente ad altri agenti antiretrovirali per garantire un adeguato trattamento dell'HIV (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con altri medicinali

Il medicinale Tenofovir alafenamide non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil o adefovir dipivoxil.

L'uso concomitante del medicinale Tenofovir alafenamide con determinati anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, osscarbazepina, fenobarbital e fenitoina), agenti antimicobatterici (ad esempio rifampicina, rifabutina e rifapentina) o con erba di San Giovanni, che sono induttori della glicoproteina P e possono ridurre la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, non è raccomandato.

L'uso concomitante del medicinale Tenofovir alafenamide con potenti inibitori della glicoproteina P (ad esempio itraconazolo e chetoconazolo) può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. L'uso concomitante non è raccomandato.

Intolleranza al lattosio

Il medicinale Tenofovir alafenamide contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di tenofovir alafenamide in donne in gravidanza sono limitati (meno di 300 esiti di gravidanza). Tuttavia, esistono molti dati su donne in gravidanza (oltre 1000 esiti) che indicano l'assenza di tossicità malformativa o feto/neonatale associata all'uso di tenofovir disoproxil.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Se necessario, può essere preso in considerazione l'uso di tenofovir alafenamide durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se tenofovir alafenamide sia escreto nel latte materno. Tuttavia, negli studi sugli animali è stato dimostrato che il tenofovir è escreto nel latte. Non vi sono informazioni sufficienti sull'effetto del tenofovir sui neonati/lattanti.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno; pertanto, il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non vi sono dati sull'effetto di tenofovir alafenamide sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi di tenofovir alafenamide sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tenofovir alafenamide non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con tenofovir alafenamide è stato riportato capogiro.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'epatite cronica B.

Adulti e adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo di almeno 35 kg): 1 compressa una volta al giorno.

Interruzione del trattamento

L’interruzione del trattamento può essere considerata come segue (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»):

• Nei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi, il trattamento dovrebbe essere continuato per almeno 6-12 mesi dopo la conferma della sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e perdita del DNA del VHB con comparsa di anti-HBe) o fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Si raccomanda una valutazione ripetuta regolare dopo l’interruzione del trattamento per rilevare un eventuale ricaduta virologica.
• Nei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi, il trattamento dovrebbe essere continuato almeno fino alla sieroconversione HBs o fino alla comparsa di segni di perdita di efficacia. In caso di trattamento prolungato superiore a 2 anni, si raccomanda una valutazione ripetuta regolare per confermare che il proseguimento della terapia scelta rimanga appropriato per il paziente.

Dose dimenticata

Se una dose è stata dimenticata e sono trascorse meno di 18 ore, il paziente deve assumere il medicinale il prima possibile e poi riprendere il normale schema di somministrazione. Se sono trascorse più di 18 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve semplicemente riprendere il normale schema di somministrazione.

Se il paziente vomita entro 1 ora dalla somministrazione del medicinale Tenofovir alafenamide, deve assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 1 ora dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario assumere un’altra compressa.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Non è necessario adattare il dosaggio nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Non è necessario adattare il dosaggio del medicinale negli adulti o negli adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo di almeno 35 kg) con clearance della creatinina (CLcr) ≥ 15 ml/min, né nei pazienti con CLcr < 15 ml/min sottoposti a emodialisi.

Nei giorni di emodialisi, il medicinale Tenofovir alafenamide deve essere somministrato dopo il completamento della procedura di emodialisi (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti con CLcr < 15 ml/min che non siano sottoposti a emodialisi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Compromissione epatica

Non è necessario adattare il dosaggio del medicinale nei pazienti con compromissione epatica (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tenofovir alafenamide nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo < 35 kg non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.

Modalità di somministrazione

Per uso orale. Le compresse rivestite con film di tenofovir alafenamide devono essere assunte con il cibo.

Bambini

Tenofovir alafenamide non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 12 anni o con peso corporeo < 35 kg, poiché in questa popolazione la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Il trattamento del sovradosaggio di tenofovir alafenamide consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

Il tenofovir viene efficacemente rimosso mediante emodialisi con un coefficiente di estrazione di circa il 54%. Non è noto se il tenofovir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati aggregati di sicurezza di 2 studi clinici di fase 3 in doppio cieco, nei quali 866 pazienti infettati dal VHB hanno ricevuto tenofovir alafenamide 25 mg una volta al giorno per 96 settimane (la durata media di esposizione al farmaco nella fase in cieco dello studio è stata di 104 settimane) e sull'esperienza post-marketing. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati: cefalea (12%), nausea (6%) e affaticamento (6%). Dopo la settimana 96, i pazienti sono rimasti sul trattamento iniziale in cieco oppure hanno ricevuto tenofovir alafenamide in regime aperto. In entrambi gli studi sono state osservate alterazioni dei valori lipidici nei test di laboratorio. Nessun ulteriore effetto indesiderato correlato al farmaco è stato osservato tra la settimana 96 e la settimana 144, né nella fase in doppio cieco né nel sottogruppo di pazienti trattati in regime aperto con tenofovir alafenamide.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con controllo attivo in corso (GS-US-320-4018; studio 4018), in pazienti con soppressione virologica che sono passati da tenofovir disoproxil a tenofovir alafenamide 25 mg (N = 243), sono state osservate variazioni dei livelli lipidici nei test di laboratorio. Fino alla settimana 48 non sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati associati a tenofovir alafenamide.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di tenofovir alafenamide in pazienti con epatite B cronica (vedere Tabella 2). Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi organi e frequenza, sulla base dell'analisi alla settimana 96. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabella 2

Effetti indesiderati osservati con l'uso di tenofovir alafenamide

Frequenza	Reazioni avverse
Sistema nervoso
Molto frequente	Cefalea
Frequente	Capogiri
Sistema gastrointestinale
Frequente	Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Disturbi epatobiliari
Frequente	Aumento dei livelli di ALT
Pelle e tessuto sottocutaneo
Frequente	Eruzione cutanea, prurito
Non comune	Edema angioneurotico1, orticaria1
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo
Frequente	Artralgia
Condizioni generali
Frequente	Affaticamento

1 Reazione avversa osservata durante il monitoraggio post-commercializzazione di medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

Modifiche dei livelli lipidici nei test di laboratorio

Nell'analisi combinata di due studi, nei due gruppi di trattamento sono state osservate variazioni dei valori medi dei parametri lipidici a digiuno alla settimana 96 rispetto al basale. Nel gruppo tenofovir alafenamide si è osservata una riduzione della mediana del colesterolo totale e delle lipoproteine ad alta densità (HDL) a digiuno, nonché un aumento della mediana delle lipoproteine a bassa densità (LDL), determinate con metodo diretto, e dei trigliceridi a digiuno, mentre nel gruppo tenofovir disoproxil si è osservata una riduzione della mediana di tutti i parametri. Nei pazienti inizialmente randomizzati al tenofovir alafenamide e passati in modalità aperta al tenofovir alafenamide alla settimana 96, la mediana delle variazioni dal basale dello studio in doppio cieco alla settimana 144 è stata (mg/dl): colesterolo totale 0 (-16; 18); LDL 8 (-6; 24); HDL -5 (-12; 2); trigliceridi 11 (-11; 40); rapporto colesterolo totale/HDL 0,3 (0,0; 0,7). Nei pazienti inizialmente randomizzati al tenofovir disoproxil e passati in modalità aperta al tenofovir alafenamide alla settimana 96, la mediana delle variazioni dal basale dello studio in doppio cieco alla settimana 144 è stata (mg/dl): colesterolo totale 1 (-17; 20); LDL 9 (-5; 26); HDL -8 (-15; -1); trigliceridi 14 (-10; 43); rapporto colesterolo totale/HDL 0,4 (0,0; 1,0).

Nella fase in aperto degli studi, quando i pazienti sono passati al tenofovir alafenamide in modalità aperta alla settimana 96, i parametri lipidici alla settimana 144 nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide sono risultati simili a quelli della settimana 96, mentre nei pazienti passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 96 si è osservato un aumento mediano del colesterolo totale a digiuno, delle LDL determinate con metodo diretto, delle HDL e dei trigliceridi. Nella fase in aperto, la mediana della variazione del rapporto colesterolo totale/HDL dalla settimana 96 alla settimana 144 è stata 0,0 (-0,2; 0,4) nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide e 0,2 (-0,2; 0,6) nei pazienti passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 96.

In uno studio, alla settimana 48 si è osservata una variazione mediana dei parametri lipidici a digiuno dal basale in entrambi i gruppi di trattamento. Nel gruppo passato dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide si è osservato un aumento della mediana del colesterolo totale a digiuno, delle LDL, delle HDL e dei trigliceridi, mentre nel gruppo che ha continuato il trattamento con tenofovir disoproxil si è osservata una riduzione della mediana del colesterolo totale a digiuno, delle HDL e dei trigliceridi e un lieve aumento mediano delle LDL (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento per tutti i parametri). La mediana della variazione del rapporto colesterolo totale/HDL dal basale alla settimana 48 è stata 0,2 (-0,1; 0,5) nel gruppo tenofovir alafenamide e 0,0 (-0,3; 0,3) nel gruppo tenofovir disoproxil (p < 0,001 per la differenza tra i gruppi di trattamento).

Parametri metabolici

Durante il trattamento possono aumentare il peso corporeo, nonché i livelli ematici di lipidi e glucosio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 30 compresse in un flacone insieme a uno o due contenitori contenenti un disidratante; un flacone in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mylan Laboratories Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Plot n. 11, 12 e 13, Indore SEZ, Pharma Zone, Fase II, Settore III, Distretto Dhar, Pitampur, Madhya Pradesh, 454775, India.

Il medicinale è stato prodotto sotto licenza di Gilead Sciences Inc.