Tenofowiru alafenamid

INSTRUKCJA dot. stosowania leku ludzkiego Tenofowiru alafenamid (Tenofovir alafenamid)

Skład:

substancja czynna: tenofowiru alafenamid;

1 tabletka powlekana zawiera fuforen 28,043 mg tenofowiru alafenamidu, co odpowiada 25 mg tenofowiru alafenamidu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; sodowa sól kroskarboksymetlowej celulozy; stearyna magnezu; powłoka filmowa: Opadry II biały 85F18422 ( częściowo zhydrolizowany alkohol polowinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana, od białego do prawie białego koloru, z oznaczeniem „M” po jednej stronie i „TFI” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC J05AF13.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Tenofowiru alafenamid to fosfonamidowy lek prolekowy tenofowiru (analog 2'-deoksyadenozyno-monofosforanu). Tenofowiru alafenamid najpierw przenika do hepatocytów drogą dyfuzji pasywnej oraz za pośrednictwem transporterów wątrobowych OATP1B1 i OATP1B3. Tenofowiru alafenamid jest głównie hydrolizowany do tenofowiru przez karboksylazę esterazę 1 w pierwotnych hepatocytach. Wewnątrzkomórkowy tenofowir jest następnie fosforylowany do farmakologicznie aktywnego metabolitu – tenofowiru difosforanu. Tenofowiru difosforan hamuje replikację wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) poprzez włączanie się do wirusowego DNA przez odwrotną transkryptazę HBV, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA.

Tenofowir wykazuje aktywność specyficzną wobec wirusa zapalenia wątroby typu B oraz wirusa niedoboru odporności człowieka (HIV-1 i HIV-2). Tenofowiru difosforan jest słabym inhibitorem polimeraz DNA ssaków, w tym mitochondrialnej polimerazy γ DNA. Nie stwierdzono danych na temat mitochondrialnej toksyczności in vitro na podstawie kilku analiz, w tym analizy mitochondrialnego DNA.

Aktywność przeciwwirusowa

Aktywność przeciwwirusową tenofowiru alafenamidu oceniano w komórkach HepG2 wobec panelu klinicznych izolatów HBV reprezentujących genotypy A–H. Wartości EC50 (50 % efektywna stężenie) tenofowiru alafenamidu wahają się od 34,7 do 134,4 nM, z ogólną średnią wartością EC50 wynoszącą 86,6 nM. CC50 (50 % stężenie cytotoksyczności) w komórkach HepG2 wyniosło > 44 400 nM.

Odporność

U pacjentów leczonych tenofowiru alafenamidem analizowano sekwencje na poziomie wyjściowym oraz izolaty HBV podczas leczenia u pacjentów, u których doszło do przebicia wirusowego (2 kolejne wizyty z DNA HBV ≥ 69 ME/ml po osiągnięciu poziomu < 69 ME/ml lub wzrost o 1,0 log10 lub więcej w stosunku do minimum), lub u pacjentów z DNA HBV ≥ 69 ME/ml w 48. lub 96. tygodniu leczenia lub przy wcześniejszym odstawieniu w 24. tygodniu lub później.

W połączonym analizie pacjentów leczonych tenofowiru alafenamidem w badaniach 108 i 110, w 48. tygodniu (N = 20) i 96. tygodniu (N = 72), w tych izolatach nie stwierdzono żadnych zmian aminokwasowych związanych z opornością na tenofowiru alafenamid (analizy genotypowe i fenotypowe).

U pacjentów z wirusową supresją, którzy przechodzili na tenofowiru alafenamid po wcześniejszym leczeniu tenofowirem disoproksylem w badaniu 4018, żaden pacjent nie miał epizodu wirusowego wzrostu (jedna wizyta z DNA HBV ≥ 69 ME/ml), przebicia wirusowego ani trwałej wiremii podczas leczenia, a 0 spośród 243 (0,0 %) pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności w ciągu 48 tygodni leczenia tenofowiru alafenamidem.

Oporność krzyżowa

Aktywność przeciwwirusową tenofowiru alafenamidu oceniano na panelu izolatów zawierających mutacje inhibitorów nukleoz(t)ydowych odwrotnej transkryptazy w komórkach HepG2. Izolaty HBV wyrażające substytucje rtV173L, rtL180M i rtM204V/I, związane z opornością na lamiwudynę, pozostały wrażliwe na tenofowiru alafenamid (< 2-krotna zmiana EC50). Izolaty HBV wyrażające substytucje rtL180M, rtM204V oraz rtT184G, rtS202G lub rtM250V, związane z opornością na entecawir, pozostały wrażliwe na tenofowiru alafenamid. Izolaty HBV wyrażające pojedyncze substytucje rtA181T, rtA181V lub rtN236T, związane z opornością na adewiryt, pozostały wrażliwe na tenofowiru alafenamid; jednak izolat HBV wyrażający rtA181V oraz rtN236T wykazywał obniżoną wrażliwość na tenofowiru alafenamid (3,7-krotna zmiana EC50). Kliniczne znaczenie tych substytucji jest nieznane.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu tenofowiru alafenamidu w stanie czczo u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, szczytowe stężenia plazmatyczne tenofowiru alafenamidu obserwowano około 0,48 godziny po podaniu dawki. Według wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej z badań fazy 3 u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, średnie AUC0-24 tenofowiru alafenamidu (N = 698) i tenofowiru (N = 856) w stanie stacjonarnym wyniosły odpowiednio 0,22 μg•godz/ml i 0,32 μg•godz/ml. Maksymalne stężenie (Cmax) tenofowiru alafenamidu i tenofowiru w stanie stacjonarnym wyniosło odpowiednio 0,18 μg/ml i 0,02 μg/ml. Jednorazowe podanie dawki tenofowiru alafenamidu wraz z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu prowadziło do zwiększenia ekspozycji na tenofowiru alafenamid o 65 %.

Rozkład

Stopień wiązania tenofowiru alafenamidu z białkami osocza krwi ludzkiej w próbkach pobranych podczas badań klinicznych wynosił około 80 %. Wiązanie tenofowiru z białkami osocza krwi ludzkiej wynosi mniej niż 0,7 % i nie zależy od stężenia w zakresie 0,01–25 μg/ml.

Biotransformacja

Metabolizm jest główną drogą eliminacji tenofowiru alafenamidu u ludzi, stanowiąc > 80 % doustnej dawki. Badania in vitro wykazały, że tenofowiru alafenamid jest metabolizowany do tenofowiru (głównego metabolitu) przez karboksylazę esterazę-1 w hepatocytach oraz przez kathepsynę A w monocytach krwi obwodowej i makrofagach. In vivo tenofowiru alafenamid jest hydrolizowany wewnątrzkomórkowo z utworzeniem tenofowiru (głównego metabolitu), który następnie jest fosforylowany do aktywnego metabolitu – tenofowiru difosforanu.

In vitro tenofowiru alafenamid nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofowiru alafenamid jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4.

Eliminacja

Nerka wydala nienaruszony tenofowiru alafenamid w niewielkim stopniu, przy czym < 1 % dawki wydala się z moczem. Tenofowiru alafenamid jest głównie eliminowany po przemianie do tenofowiru. Średni okres półtłumienia tenofowiru alafenamidu i tenofowiru z osocza krwi wynosi odpowiednio 0,51 i 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno drogą filtracji kłębuszkowej, jak i aktywnej sekrecji kanalikowej.

Linowość/nielinowość

Ekspozycja na tenofowiru alafenamid jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 8 mg do 125 mg.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach

Wiek, płeć i przynależność etniczna

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce w zależności od wieku lub przynależności etnicznej. Różnice w farmakokinetyce w zależności od płci nie były uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie w osoczu krwi tenofowiru alafenamidu i tenofowiru jest niższe niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Po skorygowaniu ze względu na wiązanie z białkami, stężenia osoczowe niezwiązanego (wolnego) tenofowiru alafenamidu u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby i normalną funkcją wątroby są podobne.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce tenofowiru alafenamidu ani tenofowiru między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (szacowany klirens kreatyniny (CK) > 15, ale < 30 ml/min) w badaniach tenofowiru alafenamidu.

Populacja pediatryczna

Farmakokinetykę tenofowiru alafenamidu i tenofowiru oceniano u wcześniejszo nieleczonych podopiecznych zakażonych HIV-1 nastolatków, którzy przyjmowali tenofowiru alafenamid (10 mg) w postaci tabletki kombinowanej o stałej dawce z elwitewirą/kobicystatem i emtrycytabinem. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce tenofowiru alafenamidu ani tenofowiru między nastolatkami a dorosłymi zakażonymi HIV-1.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Lek tenofowiru alafenamid jest wskazany w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorosłych oraz u dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała nie mniejszej niż 35 kg (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Nie należy stosować leku tenofowiru alafenamid jednocześnie z lekami zawierającymi tenofowiru disoproxil, tenofowiru alafenamid lub adefoviru dipiwoksył.

Leki mogące wpływać na tenofowiru alafenamid

Tenofowiru alafenamid jest przenoszony przez białko glikoproteinę P (P-gp) oraz białko odporności na raka piersi (BCRP). Oczekuje się, że leki będące induktorami P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele św. Jana) obniżą stężenia tenofowiru alafenamidu we krwi, co może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego leku. Nie zaleca się stosowania tych leków jednocześnie z lekiem tenofowiru alafenamid.

Jednoczesne stosowanie leku tenofowiru alafenamid z lekami, które są inhibitorami P-gp i BCRP, może zwiększyć stężenia tenofowiru alafenamidu we krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp z tenofowiru alafenamidem.

Tenofowiru alafenamid jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Rozmieszczenie tenofowiru alafenamidu w organizmie może być wpływowane przez aktywność OATP1B1 i/lub OATP1B3.

Wpływ tenofowiru alafenamidu na inne leki

Tenofowiru alafenamid nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro. Nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo.

Tenofowiru alafenamid nie jest inhibitorem ludzkiej urydynodifosfoglikuronozylotransferazy (UGT) 1A1 in vitro. Nie wiadomo, czy tenofowiru alafenamid jest inhibitorem innych enzymów UGT.

Informacje o interakcjach tabletek tenofowiru alafenamid 25 mg z potencjalnymi lekami współużywanymi zebrano w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). Opisane interakcje lekowe obserwowano podczas badań tenofowiru alafenamidu lub są to potencjalne interakcje, które mogą wystąpić przy stosowaniu tabletek tenofowiru alafenamid 25 mg.

Tabela 1

Interakcje między tabletkami tenofowiru alafenamid 25 mg a innymi lekami

a Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u zdrowych ochotników.

b Brak wpływów na poziom leku w granicach 70–143 %.

c Badania przeprowadzono z ustaloną kombinacją emtrycytabiny/tenofowiru alafenamidu w tabletkach.

d Czuły substrat CYP3A4.

e Badania przeprowadzono z ustaloną kombinacją elwitewiru/kobycystatu/emtrycytabiny/tenofowiru alafenamidu w tabletkach.

f Badania przeprowadzono z ustaloną kombinacją emtrycytabiny/rylipiwiryny/tenofowiru alafenamidu w tabletkach.

g Dominujący cyrkulujący metabolit nukleozydowy sofosbuviru.

h Badania przeprowadzono z tenofowiru alafenamidem 40 mg i emtrycytabiną 200 mg.

i Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woksilaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksilaprewir, oczekiwanej u pacjentów zakażonych HCV.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Przekazywanie HBV

Pacjentów należy poinformować, że lek Tenofowiru alafenamid nie zapobiega ryzyku przekazania HBV drogą seksualną ani zakażeniu krwi. Należy nadal stosować odpowiednie środki ostrożności.

Pacjenci z dekompensowaną chorobą wątroby

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofowiru alafenamidu u pacjentów zakażonych HBV z dekompensowaną chorobą wątroby, którzy mają wynik wg klasyfikacji Childa–Pugha–Turcotte > 9 (czyli klasa C). U tych pacjentów istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia poważnych wątrobowych lub nerkowych działań niepożądanych. Dlatego parametry wątrobowo-żółciowe i nerki należy dokładnie monitorować u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Wzosty zapalenia wątroby

Wzosty podczas leczenia

Samorzutne wzosty przewlekłego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo powszechne i charakteryzują się tymczasowym wzrostem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej stężenie ALT w surowicy może wzrosnąć u niektórych pacjentów. U pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby te wzrosty stężenia ALT w surowicy zazwyczaj nie są towarzyszone podwyższeniem stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacją wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mają wyższe ryzyko dekompensacji wątroby po wzostu zapalenia wątroby, dlatego należy ich dokładnie monitorować podczas terapii.

Wzosty po zakończeniu leczenia

Zgłaszano szybkie wzosty zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali leczenie HBV, zazwyczaj związane ze wzrostem stężenia HBV DNA w osoczu. Większość przypadków nie wymaga interwencji, ale mogą wystąpić ciężkie wzosty, w tym przypadki śmiertelne, po zakończeniu leczenia HBV. Funkcję wątroby należy okresowo monitorować poprzez obserwację kliniczną i laboratoryjną przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia HBV. Może być konieczne wznowienie terapii HBV.

U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ wzost zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji funkcji wątroby. Wzosty u pacjentów z dekompensowaną chorobą wątroby są szczególnie poważne i czasem śmiertelne.

Upośledzenie funkcji nerek

Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min

Stosowanie tenofowiru alafenamidu raz dziennie u pacjentów z kliremsem kreatyniny ≥ 15 ml/min, ale < 30 ml/min oraz u pacjentów z kliremsem kreatyniny <15 ml/min poddawanych hemodializie opiera się na bardzo ograniczonych danych farmakokinetycznych oraz modelowaniu i symulacjach. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tenofowiru alafenamidu w leczeniu chorych na HBV z kliremsem kreatyniny < 30 ml/min.

Nie zaleca się stosowania tenofowiru alafenamidu u pacjentów z kliremsem kreatyniny < 15 ml/min, którzy nie poddawani są hemodializie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nefrotoksyczność

Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności związanego z przewlekłym wpływem niskiego stężenia tenofowiru wynikającego ze stosowania tenofowiru alafenamidu (na podstawie danych z badań przedklinicznych).

Zaleca się ocenę funkcji nerek u wszystkich pacjentów przed lub na początku stosowania tenofowiru alafenamidu w tabletkach 25 mg, a także monitorowanie funkcji nerek podczas terapii u wszystkich pacjentów, gdy istnieje kliniczna potrzeba. U pacjentów, u których występuje klinicznie istotne obniżenie funkcji nerek lub objawy proksymalnej nerkowej tubulopatii, należy rozważyć przerwanie stosowania leku Tenofowiru alafenamid.

Pacjenci skoinfekowani wirusem zapalenia wątroby B oraz wirusem zapalenia wątroby C lub D

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofowiru alafenamidu u pacjentów skoinfekowanych wirusem zapalenia wątroby C lub D. Należy przestrzegać zaleceń dotyczących współdziałania w leczeniu zapalenia wątroby C (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zapalenie wątroby B i coinfekcja HIV

Testowanie na obecność przeciwciał przeciwko HIV należy zaproponować wszystkim pacjentom zakażonym HBV, u których status HIV-1 jest nieznany przed rozpoczęciem terapii lekiem Tenofowiru alafenamid. U pacjentów skoinfekowanych HBV i HIV lek należy stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwwirusowymi, aby zagwarantować odpowiednie leczenie HIV (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Nie należy stosować leku Tenofowiru alafenamid razem z lekami zawierającymi tenofowiru alafenamid, tenofowiru dizoproksyl lub adefoviru dipiwoksył.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Tenofowiru alafenamid z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną i fenobarbitalą), lekami przeciwbakteryjnymi (np. ryfampicyną, ryfabutyną i ryfapentyną) lub ziołem św. Jana, które są induktorami P-gp i mogą obniżyć stężenie tenofowiru alafenamidu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie leku Tenofowiru alafenamid z silnymi inhibitorami P-gp (np. itrakonazolem i ketokonazolem) może zwiększyć stężenie tenofowiru alafenamidu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Nietolerancja laktozy

Lek Tenofowiru alafenamid zawiera laktozę monohydrat. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania tenofowiru alafenamidu u ciężarnych są ograniczone (mniej niż 300 wyników ciąży). Istnieje jednak duża ilość danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników), które wskazują na brak wad wrodzonych oraz toksyczności płodowej/neonatalnej związanej ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na funkcję rozrodczą.

W razie potrzeby można rozważyć stosowanie tenofowiru alafenamidu w czasie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy tenofowiru alafenamid wydzielany jest do mleka matki. W badaniach na zwierzętach wykazano jednak, że tenofowir wydzielany jest do mleka. Brakuje wystarczających informacji dotyczących wpływu tenofowiru na noworodki/dzieci.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią, dlatego lek nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu tenofowiru alafenamidu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ tenofowiru alafenamidu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Tenofowiru alafenamid nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługi mechanizmów. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia tenofowiru alafenamidem zaobserwowano zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Dorośli i osoby w wieku poniżej 18 lat (od 12. roku życia z masą ciała nie mniejszą niż 35 kg): 1 tabletka 1 raz dziennie.

Przestanie leczenia

Przestanie leczenia może być rozważane w następujący sposób (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”):

• U pacjentów HBeAg-poz. bez marskości wątroby leczenie należy kontynuować przez co najmniej 6–12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (utrata HBeAg i utrata DNA HBW przy wykryciu anty-HBe) lub do serokonwersji HBs, lub do utraty skuteczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaleca się regularne ponowne oceny po zakończeniu leczenia w celu wykrycia wirusowego nawrotu.
• U pacjentów HBeAg-neg. bez marskości wątroby leczenie należy kontynuować co najmniej do serokonwersji HBs lub do pojawienia się oznak utraty skuteczności. W przypadku długotrwałego leczenia trwającego ponad 2 lata zaleca się regularne ponowne oceny w celu potwierdzenia, że kontynuacja wybranej terapii nadal jest odpowiednia dla pacjenta.

Pominięcie dawki

Jeśli pominięto przyjmowanie dawki i minęło mniej niż 18 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek, a następnie powrócić do normalnego harmonogramu przyjmowania. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a po prostu powinien powrócić do normalnego harmonogramu przyjmowania.

Jeśli u pacjenta wystąpiły wymioty w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku Tenofowiru alafenamid, powinien on przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpiły więcej niż 1 godzinę po przyjęciu leku, pacjent nie musi przyjmować kolejnej tabletu.

Osoby z grupy szczególnego ryzyka

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki leku u dorosłych lub u osób w wieku poniżej 18 lat (od 12. roku życia z masą ciała nie mniejszą niż 35 kg) z oszacowaną CLCr ≥ 15 ml/min lub u pacjentów z CLCr <15 ml/min, którzy poddawani są hemodializie.

W dni dializy lek Tenofowiru alafenamid należy podawać po zakończeniu procedury hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z CLCr <15 ml/min, którzy nie poddawani są hemodializie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Naruszenie funkcji wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tenofowiru alafenamidu u dzieci poniżej 12. roku życia lub z masą ciała < 35 kg nie zostały jeszcze ustalone. Brak dostępnych danych.

Sposób stosowania

Stosować doustnie. Tabletki Tenofowiru alafenamid, powlekane powłoką otaczającą, należy przyjmować razem z posiłkiem.

Dzieci

Tenofowiru alafenamidu nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 12. roku życia lub z masą ciała < 35 kg, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nie zostały ustalone w tej populacji.

Nadawka.

W przypadku nadawkii należy kontrolować objawy toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Leczenie nadawkii tenofowiru alafenamidu obejmuje ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie parametrów życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Tenofowir jest skutecznie usuwany podczas hemodializy z współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym około 54%. Nie wiadomo, czy tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

Efekty uboczne

Ocena efektów ubocznych opiera się na połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch kontrolowanych badań fazy 3, w których 866 pacjentów zakażonych HBV otrzymywało tenofowiru alafenamid w dawce 25 mg raz dziennie w badaniach podwójnie ślepych przez 96 tygodni (średni czas trwania ekspozycji na lek w części ślepej badania wynosił 104 tygodnie) oraz na doświadczeniach z okresu po wprowadzeniu na rynek. Najczęstsze efekty uboczne to: ból głowy (12%), nudności (6%) i zmęczenie (6%). Po 96. tygodniu pacjenci pozostawali na pierwotnym leczeniu ślepym lub otrzymywali tenofowiru alafenamid w sposób otwarty. W obu badaniach stwierdzono zmiany wartości laboratoryjnych lipidów. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych efektów ubocznych leku w okresie od 96. do 144. tygodnia w fazie podwójnie ślepej ani w podgrupie pacjentów otrzymujących otwarte leczenie tenofowiru alafenamidem.

W trwającym podwójnie ślepych, randomizowanym badaniu z kontrolą aktywną (GS-US-320-4018; badanie 4018) u pacjentów z wirologicznym podostrym, którzy przeszli z terapii tenofowiru disoproxil na terapię 25 mg tenofowiru alafenamidu (N = 243), podczas badań laboratoryjnych zaobserwowano zmiany poziomu lipidów. Do 48. tygodnia nie zaobserwowano żadnych dodatkowych efektów ubocznych związanych z tenofowiru alafenamidem.

Poniżej wymieniono efekty uboczne występujące u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby B podczas stosowania tenofowiru alafenamidu (patrz tabela 2). Efekty uboczne wymieniono poniżej według klas narządów i częstości, z uwzględnieniem analizy przeprowadzonej w 96. tygodniu. Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabela 2

Efekty uboczne zaobserwowane podczas stosowania tenofowiru alafenamidu

1 Reakcja niepożądana wykryta podczas postmarketingowego nadzoru nad lekami zawierającymi tenofowiru alafenamid.

Zmiany poziomu lipidów w badaniach laboratoryjnych

W analizie połączonej dwóch badań obserwowano zmiany średnich wartości parametrów lipidowych po podaniu na czczo w 96 tygodniu w porównaniu z poziomem wyjściowym w obu grupach leczenia. W grupie tenofowiru alafenamidu obserwowano spadek mediany całkowitego cholesterolu i lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) na czczo oraz wzrost mediany lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) oznaczonych metodą bezpośrednią i trójglicerydów na czczo, podczas gdy w grupie tenofowiru disoproksylu obserwowano spadek mediany wszystkich parametrów. U pacjentów początkowo losowanych do przyjmowania tenofowiru alafenamidu i przełączonych na otwarte przyjmowanie tenofowiru alafenamidu w 96 tygodniu, mediana zmian od poziomu wyjściowego badania podwójnie ślepego do 144 tygodnia była następująca (mg/dl): całkowity cholesterol 0 (-16; 18); LDL 8 (-6; 24); HDL -5 (-12; 2); trójglicerydy 11 (-11; 40); stosunek całkowitego cholesterolu do HDL 0,3 (0,0; 0,7). U pacjentów początkowo losowanych do przyjmowania tenofowiru disoproksylu i przełączonych na otwarte przyjmowanie tenofowiru alafenamidu w 96 tygodniu, mediana zmian od poziomu wyjściowego badania podwójnie ślepego do 144 tygodnia była następująca (mg/dl): całkowity cholesterol 1 (-17; 20); LDL 9 (-5; 26); HDL -8 (-15; -1); trójglicerydy 14 (-10; 43); stosunek całkowitego cholesterolu do HDL 0,4 (0,0; 1,0).

W fazie otwartej badań, gdy pacjenci przechodzili na otwarte przyjmowanie tenofowiru alafenamidu w 96 tygodniu, parametry lipidowe w 144 tygodniu u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofowiru alafenamidu były podobne do tych w 96 tygodniu, podczas gdy mediana wzrostu całkowitego cholesterolu na czczo, LDL oznaczonych metodą bezpośrednią, HDL i trójglicerydów była obserwowana u pacjentów przechodzących z tenofowiru disoproksylu na tenofowiru alafenamid w 96 tygodniu. W fazie otwartej mediana zmiany stosunku całkowitego cholesterolu do HDL od 96 do 144 tygodnia wynosiła 0,0 (-0,2; 0,4) u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofowiru alafenamidu oraz 0,2 (-0,2; 0,6) u pacjentów, którzy przeszli z tenofowiru disoproksylu na tenofowiru alafenamid w 96 tygodniu.

W jednym z badań obserwowano medianowe zmiany parametrów lipidowych na czczo od poziomu wyjściowego do 48 tygodnia w obu grupach leczenia. W grupie, która przeszła z tenofowiru disoproksylu na tenofowiru alafenamid, zaobserwowano wzrost mediany całkowitego cholesterolu na czczo, LDL, HDL i trójglicerydów, podczas gdy w grupie kontynuującej leczenie tenofowiru disoproksylem zaobserwowano spadek mediany całkowitego cholesterolu na czczo, HDL i trójglicerydów oraz minimalny wzrost mediany LDL (p < 0,001 dla różnicy między grupami leczenia we wszystkich parametrach). Mediana zmiany stosunku całkowitego cholesterolu do HDL od poziomu wyjściowego do 48 tygodnia wynosiła 0,2 (-0,1; 0,5) w grupie tenofowiru alafenamidu oraz 0,0 (-0,3; 0,3) w grupie tenofowiru disoproksylu (p < 0,001 dla różnicy między grupami leczenia).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia może dochodzić do zwiększenia masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w butelce razem z jednym lub dwoma pojemnikami zawierającymi środek osuszający; 1 butelka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Mylan Laboratories Limited.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Działka nr 11, 12 i 13, Indor SEZ, Strefa Farmaceutyczna, Faza II, Sektor III, Rejon Dhara, Pitampur, Madhya Pradesh, 454775, Indie.

Lek został wyprodukowany na licencji firmy Gilead Sciences Inc.