Телди

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТЕЛДИ (TELDY)

Состав:

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофововира дизопроксил фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг долутегравира (в форме долутегравира натрия), ламивудина 300 мг, тенофововира дизопроксила фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилцеллюлоза, маннит, повидон, натрия стеарилфумарат, Opadry II Orange 85F530128 (поливиниловый спирт (Е 1203), диоксид титана (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, модифицированной капсуловидной формы, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «D17» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства прямого действия для системного применения. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях. Код АТХ J05A R27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин, негативный энантиомер 2'-дезокси-3'-тиацидина, является аналогом дидезоксинуклеозида.

Тенофовир дизопроксил превращается in vivo в тенофовир — нуклеозид монофосфатный (нуклеотидный) аналог аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами, образуя соответственно ламивудинтрифосфат и тенофовирдифосфат. Ламивудинтрифосфат и тенофовирдифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратную транскриптазу, в результате чего разрывается цепь ДНК. Обе субстанции активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Противовирусная активность в культуре клеток

Долутегравир. IC50 долутегравира в различных лабораторных штаммах ВИЧ-1 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 — в диапазоне от 0,7 до 2 нМ. IC50 был схожим для клинических изолятов без существенной разницы между подтипами (A, B, C, D, E, F и G). Среднее значение IC50 для трёх изолятов ВИЧ-2 составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61 нМ).

Ламивудин. Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали в ряде клеточных линий, включая моноциты и PBMC, с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения EC50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ против вирусов ВИЧ-1 подтипов A–G и группы O.

Тенофовир дизопроксил. Противовирусную активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали в Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и PBMC. Значения EC50 для тенофовира находились в пределах 0,04–8,5 мкМ. Тенофовир проявлял антивирусную активность в культуре клеток против вирусов ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC50 были в диапазоне
0,5–2,2 мкМ).

Противовирусная активность в комбинации с действием других противовирусных средств

In vitro не выявлено антагонистических эффектов с долутегравиром и другими тестированными антиретровирусными средствами: ставудин, абакавир, эфавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок и ралтегравир. Кроме того, не выявлено антагонистических эффектов в отношении долутегравира и адефовира: рибавирин не оказывал явного влияния на активность долутегравира.

In vitro не выявлено антагонистических эффектов в отношении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (тестированные средства: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).

Влияние сыворотки человека

В 100 % сыворотке крови человека наблюдалось в среднем 75-кратное изменение ИК (ингибирующей концентрации) долутегравира, в результате чего IC90, скорректированная с учётом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность in vitro (долутегравир)

В штамме NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (также FC 3). Мутация E92Q наблюдалась у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира).

В клинической программе с использованием клинических изолятов подтипов B, C и A/G отмечалась мутация R263K. В подтипе культур C и A/G замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R — в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов с подтипами В и С, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияют на чувствительность in vitro к долутегравиру как одиночные мутации. Когда в экспериментах с сайт-направленными мутантами к этим первичным мутациям добавляются мутации, связанные со вторичными ингибиторами (для ралтегравира/элвитегравира), чувствительность к долутегравиру остаётся неизменённой (FC < 2 по сравнению с «диким» типом вируса), за исключением мутаций Q148, где FC составляет 5–10 или выше при комбинации определённых вторичных мутаций. Эффект мутаций Q148 (H/R/K) также был проверен в экспериментах прохождения с сайт-направленными мутантами. При последовательном прохождении с штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов, содержащих N155H или E92Q, дальнейший отбор резистентности не происходил (показатель FC не изменялся, оставаясь близким к 1). Напротив, в отношении мутантов, несущих мутацию Q148H (FC 1), были выявлены различные вторичные мутации с последующим увеличением показателя FC до значений > 10. Клинически значимое значение фенотипического отклонения (FC по сравнению с «диким» типом вируса) не было определено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результатов.

В анализе на чувствительность к долутегравиру в устойчивых к ралтегравиру изолятах пациентов, ранее принимавших ралтегравир, долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo (долутегравир)

У ранее не леченных пациентов, которые в клинических исследованиях получали долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), резистентность не развивалась ни к ингибиторам интегразы, ни к НИОТ (n = 1118, наблюдение 48–96 недель).

У пациентов, у которых предыдущее антиретровирусное лечение было неудачным и которые не получали ингибитор интегразы, замены ингибиторов интегразы произошли у 4 из 354 пациентов (дальнейшее наблюдение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом по выбору исследователя. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену R263K интегразы, максимум FC 1,93, один имел полиморфную замену V151V/I, максимум FC 0,92, а один имел существующие мутации интегразы и, как считается, был лечен ингибиторами интегразы или инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была отобрана in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к классу ингибиторов интегразы были выявлены следующие мутации через 24 недели у 32 пациентов с протокольно определённой вирусологической неэффективностью (ВПВН) и с парными генотипами (все получали долутегравир по 50 мг дважды в день + оптимизированные фоновые агенты): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4) и N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникающая до лечения, как правило, появляется у пациентов с анамнезом мутации Q148 (исходной или исторической). Пять других субъектов имели ВПВН между 24 и 48 неделями, и 2 из этих 5 имели мутации, возникшие на фоне лечения. Наблюдавшимися мутациями или смесями мутаций были L74I (n = 1), N155H
(n = 2). Мутации, возникающие при лечении, у 30 субъектов с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, получавших лечение долутегравиром (плюс оптимизированная фоновая терапия), при скрининге соответствовали этим результатам.

Резистентность in vitro и in vivo (ламивудин и тенофовир)

Мутация K65R отбирается in vitro, когда ВИЧ-1 культивируют в присутствии возрастающих концентраций тенофовира. Эта мутация также может появиться in vivo при вирусологической неэффективности схемы лечения, включающей тенофовир. Мутация K65R снижает чувствительность к тенофовиру in vitro примерно в 2 раза и связана с отсутствием ответа на терапию, включающую тенофовир. В клинических исследованиях у пациентов, прошедших лечение, оценивали анти-ВИЧ активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ имел 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), включая либо M41L, либо L210W мутацию обратной транскриптазы, показывали сниженную реакцию на лечение с помощью тенофовира.

Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином оказывается неэффективной (хотя и реже, когда схема лечения включает ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром), мутация M184V может появляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V ниже, чем у немодифицированного вируса. Данные in vitro позволяют предположить, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счёт нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассмотреть только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Перекрёстная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрёстную резистентность к эмтрицитабину. [На основании систематического обзора предполагается, что эмтрицитабин и ламивудин являются фармакологически эквивалентными, а следовательно, клинически взаимозаменяемыми для терапии ВИЧ-инфекции. Поэтому здесь также ссылаются на данные, полученные в отношении эмтрицитабина]. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир поддерживает свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, содержащего только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует < 4-кратное снижение чувствительности к диданозину; клиническое значение этого неизвестно.

Влияние на электрокардиографические показатели

Не было выявлено влияния на интервал QTc при применении доз, которые в 3 раза превышали клиническую дозу.

Клинические результаты

Несколько клинических исследований подтвердили эффективность отдельных компонентов этого комбинированного препарата с фиксированной дозой. Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил использовались как отдельные вещества в различных комбинированных схемах. Клинические исследования с комбинацией долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила не проводились.

Когда эмтрицитабин и тенофовир дизопроксил комбинировались с долутегравиром в двух клинических исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, доля пациентов (ИТТ) с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составила 93 % и 94 % на 48 неделе.

Фармакокинетика.

Абсорбционные характеристики ТЕЛДІ были определены после применения натощак однократной дозы таблеток здоровым добровольцам.

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения, средний показатель Тmax составляет 3,01 (± 1,60) часа после приёма таблетки. Пероральная биодоступность не менее 32 %. Значения Cmax и AUC составляли 36,7 % и 43,3 % соответственно.

Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, повышали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. На основании популяционного анализа фармакокинетики, видимый объём распределения составляет 17–21 л у пациентов, инфицированных ВИЧ. Несвязанная часть долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина, что может наблюдаться у пациентов со среднетяжёлой печеночной недостаточностью.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ), концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной части препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, принятой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, принятой перорально, выделяется с мочой в виде эфира глюкуронида (19 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования и метаболита, образованного путём окисления на бензильном углероде.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~ 14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основании популяционного анализа фармакокинетики.

Взаимодействие с лекарственными средствами (in vitro)

Транспортеры: нет соответствующего ингибирования P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4; нет субстрата OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1.

Метаболизирующие ферменты: нет соответствующего ингибирования (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфату глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 или UGT2B7; нет индукции CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Тенофовир дизопроксил фумарат

Тенофовир дизопроксил фумарат — это растворимый в воде эфир пропрепарата, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовирмонофосфат и в активный компонент — тенофовирдифосфат.

Всасывание

После перорального применения у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофовир дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Пероральная биодоступность — 25 %. Значения Cmax и AUC составляли 35,9 % и 24,0 % соответственно; Тmax — 1,03 (± 0,60) часа.

Приём тенофовира дизопроксила фумарата с жирной пищей повышал пероральную биодоступность, при этом значения AUC тенофовира увеличивались приблизительно на 40 %, а Cmax — приблизительно на 14 %. Однако применение тенофовира дизопроксила фумарата с лёгкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения стационарный объём распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 и 7,2 % соответственно.

Выведение

Тенофовир в основном выводится почками как путём фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне приблизительно 230 мл/час/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации приблизительно 160 мл/час/кг (около 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального применения конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергающихся делению, период полувыведения тенофовирдифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял приблизительно 10 часов.

В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путём активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью органических ионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью белка, устойчивого к многим лекарственным средствам 4 (multi drug resistant protein 4 – MRP 4).

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовир дизопроксил фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450. Нет значительного подавления CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения.

Биодоступность ламивудина составляет 80–85 %.

Значения Cmax и AUC составляли 27,2 % и 22,5 % соответственно; Тmax — 2,11 (± 0,86) часа. Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к удлинению Тmax и снижению Cmax на 47 %. Однако количество ламивудина, всасывающегося (по показателю AUC), не изменяется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного применения средний объём распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (< 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Метаболизм

Ламивудин проходит через малое круговое выведение. Ламивудин преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболической взаимодействия с ламивудином низкая из-за того, что незначительное количество ламивудина метаболизируется печенью (5–10 %), а также из-за низкого уровня связывания с белками плазмы крови.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудинтрифосфата — приблизительно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/час/кг с преобладающим почечным клиренсом (более 70 %), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Особые группы пациентов

Дети

Исследования фармакокинетики (ФК) долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет, имевших предыдущий опыт антиретровирусной терапии, продемонстрировали, что доза долутегравира 50 мг один раз в сутки приводила к воздействию долутегравира, сопоставимому с таким у взрослых, получавших дозу 50 мг один раз в день. Исследования фармакокинетики у детей в возрасте от 6 до 12 лет выявили, что дозы 25 мг один раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 20 кг и 35 мг один раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 30 кг приводили к воздействию долутегравира, сопоставимому с таким у взрослых. Кроме того, популяционное моделирование ФК и имитационный анализ показали, что дозирование на основе массы тела (20, 25, 35 и 50 мг) у детей в возрасте не менее 6 лет с массой тела не менее 15 кг обеспечивает сопоставимое воздействие с таким у взрослых (50 мг), а наименьший диапазон массы тела 15–20 кг соответствует дозе 20 мг в сутки.

Экспозиция тенофовира, достигнутая у пациентов подросткового возраста, получавших пероральные суточные дозы 245 мг тенофовира дизопроксила, была схожа на экспозицию, достигнутую у взрослых, получавших разовые суточные дозы тенофовира дизопроксила 245 мг.

Фармакокинетические исследования тенофовира дизопроксила в дозе 245 мг в лекарственной форме таблеток с участием детей в возрасте до 12 лет или с нарушением функции почек не проводились.

Имеются ограниченные данные по подросткам, получающим суточную дозу 300 мг ламивудина. Фармакокинетические параметры сопоставимы с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у ВИЧ-инфицированных взрослых, показал, что клинически значимого влияния возраста пациента на фармакокинетику долутегравира не было.

Фармакокинетические данные по долутегравиру, тенофовиру и ламивудину у лиц старше 65 лет ограничены.

Нарушения функции почек

Фармакокинетические данные были получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно.

Почечный клиренс неизменённого действующего вещества является второстепенным путём выведения долутегравира. Фармакокинетику долутегравира изучали у взрослых с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и сравнивали с таковой у здоровых контрольных лиц. Воздействие долутегравира снизилось приблизительно на 40 % у лиц с выраженным нарушением функции почек. Механизм снижения неизвестен. Для пациентов с нарушением функции почек корректировка дозы не требуется. Долутегравир не изучался у пациентов на диализе.

Исследования ламивудина показывают, что концентрация в плазме крови (AUC) увеличивается у пациентов с нарушением функции почек из-за снижения клиренса. На основании данных по ламивудину, ТЕЛДІ не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя экспозиция тенофовира возросла с 2185 нг•час/мл у лиц с клиренсом креатинина более 80 мл/мин, не заражённых ВИЧ или вирусом гепатита В, до 3064 нг•час/мл, 6009 нг•час/мл и 15985 нг•час/мл у пациентов с лёгким, средним и выраженным нарушением функции почек соответственно.

Ожидается, что рекомендации по увеличению интервала дозирования у пациентов с нарушением функции почек приведут к более высоким пиковым концентрациям в плазме и снижению уровня Cmin по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), требующих гемодиализа, концентрация тенофовира между диализами значительно увеличивается в течение 48 часов, достигая среднего показателя Cmax 1032 нг/мл и среднего показателя AUC0-48час 42857 нг•час/мл. Рекомендуется изменять интервал дозирования тенофовира дизопроксила 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих ТСПН и требующих диализа.

Фармакокинетика тенофовира у пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин, не находящихся на гемодиализе, и у пациентов с ТСПН, получающих перитонеальный или другие формы диализа, не изучалась.

Нарушения функции печени

Фармакокинетические данные были получены для долутегравира, тенофовира и ламивудина отдельно. Долутегравир в основном метаболизируется и выводится печенью. Когда однократную дозу 50 мг долутегравира вводили 8 субъектам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child–Pugh) и 8 здоровым взрослым для контроля, общая концентрация долутегравира в плазме была одинаковой. Однако наблюдалось увеличение в 1,5–2 раза несвязанного долутегравира у лиц с умеренным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми контрольными группами. Корректировка дозы не считается необходимой для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени. Влияние тяжёлых нарушений функции печени на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Существенных изменений в фармакокинетике ламивудина и тенофовира дизопроксила не наблюдалось у лиц с различной степенью поражения печени.

Полиморфизмы в ферментах, метаболизирующих лекарственные средства

Не выявлено распространённых полиморфизмов в ферментах, метаболизирующих лекарственные средства, которые изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномики у субъектов с генотипами UGT1A1 наблюдался на 32 % ниже клиренс долутегравира и на 46 % выше показатель AUC по сравнению с субъектами с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1.

Пол

Анализ объединённых фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику долутегравира. Нет доказательств того, что корректировать дозу долутегравира, тенофовира или ламивудина нужно на основании влияния пола на фармакокинетические параметры.

Раса

Анализ объединённых фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравира. Нет доказательств того, что корректировать дозу долутегравира, тенофовира или ламивудина нужно на основании влияния расы на фармакокинетические параметры.

Одновременное инфицирование гепатитом В или С

Фармакокинетический анализ показал, что коинфекция гепатитом С не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику долутегравира. Данные по лицам с коинфекцией гепатитом В ограничены.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела от 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с дофетилидом. Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, которые являются субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампринид) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований взаимодействия препарата ТЕЛДИ с другими лекарственными средствами не проводилось. Любые взаимодействия, которые были выявлены при применении долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила по отдельности, могут быть возможны при применении этих веществ в комбинации. Исследования взаимодействия с вышеуказанными веществами проводились только с участием взрослых.

Взаимодействия, касающиеся долутегравира

При наличии устойчивого к ингибиторам интегразы ВИЧ-1 следует избегать факторов, снижающих плазменную концентрацию долутегравира, включая одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира в крови (таких как антациды, содержащие магний или алюминий, добавки железа и кальция, поливитамины и индуцирующие средства, этравирин (без усиления ингибиторами протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противосудорожные лекарственные средства) (см. таблицу ниже).

Долутегравир элиминируется в основном за счёт метаболизма с участием UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP; следовательно, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать его терапевтическое действие (см. таблицу ниже). Одновременное применение долутегравира и других лекарственных средств, ингибирующих эти ферменты, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови (см. таблицу ниже).

In vivo долутегравир не влиял на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании данных in vivo и in vitro не ожидается, что долутегравир влияет на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или транспортеров, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок — переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчиков OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфампринид), метформин) (см. таблицу).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов OAT1 и OAT3. Ввиду недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику OAT in vivo подавление OAT1 in vivo маловероятно. Подавление OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Взаимодействия, установленные и теоретически возможные, с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице ниже; фармакокинетические данные отражают результаты исследования у взрослых.

Взаимодействия, касающиеся ламивудина

Вероятность метаболических взаимодействий низка из-за ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы, а также почти полного почечного клиренса.

Введение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводит к увеличению воздействия ламивудина на 40 % за счёт компонента триметоприма; компонент сульфаметоксазол не взаимодействовал. Однако, если у пациента нет нарушения функции почек, коррекция дозировки ламивудина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Когда совместное применение обосновано, пациентов следует клинически контролировать. Следует избегать одновременного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), и токсоплазмоза.

Необходимо учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно, особенно когда основным путём элиминации является активная почечная секреция через органическую катионную транспортную систему, например, триметоприм. Другие лекарственные средства (в частности, ранитидин, циметидин) частично выводятся этим механизмом, и было показано, что они не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин), такие как зидовудин, не выводятся этим механизмом и вряд ли взаимодействуют с ламивудином.

Наблюдалось незначительное повышение Cmax (на 28 %) зидовудина при применении ламивудина, однако общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Ввиду сходства ТЕЛДИ не следует применять одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как эмтрицитабин. Также ТЕЛДИ не следует принимать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин.

Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при их сочетании в клинических условиях. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболизм ламивудина не включает CYP3A, что делает взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятным.

Одновременное введение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг ламивудина в виде раствора для приёма внутрь привело к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC∞) соответственно на 14 %, 32 % и 36 %, а также Cmax ламивудина — на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых. По возможности следует избегать длительного одновременного применения ТЕЛДИ с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотически действующие полиспирты, или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактитол, мальтит). При невозможности избежать длительного одновременного применения требуется более частый мониторинг вирусной нагрузки ВИЧ-1.

Взаимодействия, касающиеся тенофовира

Поскольку тенофовир в основном элиминируется почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила с лекарственными средствами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию через транспортные белки hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, цидофовир), может увеличивать сывороточные концентрации тенофовира или одновременно принимаемых лекарственных средств, или обоих препаратов.

Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила с нефротоксичными лекарственными средствами. В частности, речь идёт о высоких или многократных дозах нестероидных противовоспалительных препаратов, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамицина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Ввиду того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный контроль при его одновременном применении с тенофовира дизопроксилом.

С учётом результатов экспериментов in vitro и известного пути элиминации тенофовира, потенциал CYP450-опосредованных взаимодействий тенофовира с другими лекарственными средствами низок.

ТЕЛДИ не следует назначать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими:

– тенофовира дизопроксил,

– тенофовира алафенамид,

– адефовира дипивоксил,

– диданозин.

Взаимодействия между ТЕЛДИ и одновременно принимаемыми лекарственными средствами перечислены в таблице ниже (увеличение обозначено ↑, уменьшение — ↓, без изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация–время» — AUC, максимальная наблюдаемая концентрация — Cmax, концентрация в конце интервала дозирования — Cτ).

Особенности применения.

Тестирование на антитела к вирусу гепатита В следует предлагать всем пациентам перед началом терапии, содержащей ламивудин и тенофовир дизопроксил (см. далее «Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»).

Передача ВИЧ

Эффективная противовирусная терапия может существенно снизить риск передачи ВИЧ половым путем. Однако риск может быть устранен не полностью. Поэтому для предотвращения передачи важно соблюдать меры безопасности в соответствии с национальными и другими авторитетными рекомендациями.

ВИЧ-1, устойчивый к ингибиторам интегразы

При решении вопроса о применении долутегравира при наличии резистентности ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы следует учитывать, что он значительно менее активен в отношении вирусных штаммов с мутацией Q148 и двумя или более вторичными мутациями по G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Эффективность долутегравира маловероятна при лечении ВИЧ-1 с таким типом резистентности к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, связанные с долутегравиром, характеризуются сыпью, системными проявлениями и иногда нарушением функции отдельных органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Применение долутегравира и других препаратов следует немедленно прекратить при развитии реакций гиперчувствительности (таких как тяжелая сыпь или сыпь, сопровождающаяся повышением уровня ферментов печени, лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, эозинофилией и ангионевротическим отеком). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая уровень аминотрансферазы печени и билирубина. Задержка с прекращением лечения долутегравиром или другими препаратами при возникновении реакций гиперчувствительности может привести к опасной для жизни аллергической реакции.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызвать серьезные клинические состояния или усилить симптомы. Как правило, такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости лечить.

Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, было более вариабельным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения.

Повышенные уровни ферментов печени, соответствующие синдрому восстановления иммунитета, наблюдались у некоторых пациентов, имевших гепатит В или С на начало терапии долутегравиром. Рекомендуется мониторинг функции печени пациентам с гепатитом В или С. Особенно осторожно следует начинать или поддерживать эффективную терапию гепатита В (в соответствии с рекомендациями по лечению) на начальном этапе терапии на основе долутегравира у пациентов с гепатитом В.

Панкреатит

Лечение препаратом ТЕЛДИ следует немедленно прекратить, если возникают клинические признаки, симптомы или лабораторные нарушения, указывающие на панкреатит (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция почек

Ламивудин и тенофовир дизопроксил выводятся преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Препарат ТЕЛДИ не рекомендуется пациентам с умеренным или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациенты с умеренным или выраженным нарушением функции почек требуют коррекции дозы ламивудина и тенофовира дизопроксила, чего невозможно достичь при применении комбинированной таблетки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) на фоне применения тенофовира дизопроксила в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина/скорость клубочковой фильтрации у всех пациентов до начала терапии и, если это клинически целесообразно, во время терапии ТЕЛДИ. Если тест на креатинин регулярно доступен, перед началом терапии, содержащей тенофовир дизопроксил, следует использовать рассчитанный показатель скорости клубочковой фильтрации на исходном уровне. Если тест на креатинин недоступен в обычном режиме, то для выявления глюкозурии или выраженной нефротоксичности тенофовира дизопроксила пациентам без факторов риска можно использовать индикаторные полоски для экспресс-анализа мочи. Тестирование на креатинин особенно целесообразно проводить пациентам с высоким риском развития почечных нарушений (пожилым пациентам, тем, кто имеет сопутствующие заболевания почек, длительный сахарный диабет или неконтролируемую гипертензию и получает ингибиторы протеазы или нефротоксические препараты) для выявления дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и предотвращения ее. Пользу и риски необходимо тщательно взвесить. По возможности у этих пациентов также следует контролировать уровень фосфата в сыворотке крови. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего этот препарат, функцию почек необходимо повторно оценить в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, концентрации калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку ТЕЛДИ является комбинированным препаратом и интервал дозирования отдельных компонентов не может быть изменен, лечение этим препаратом необходимо прервать у пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Временное прекращение лечения также следует рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, когда не выявлено другой причины. В случае необходимости прекращения терапии одним из компонентов или изменения дозы одного из действующих веществ лекарственного средства ТЕЛДИ применяют отдельные препараты долутегравира, ламивудина и дизопроксила тенофовира.

Следует избегать назначения ТЕЛДИ при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (например, высоких или многократных доз нестероидных противовоспалительных препаратов, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамицина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2). Если сопутствующее применение ТЕЛДИ и нефротоксических препаратов необходимо, функцию почек следует контролировать еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тенофовир дизопроксил клинически не оценивался у пациентов, получавших лекарственные средства, которые выводятся одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки транспортера органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственны за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовира и цидофовира. Следовательно, фармакокинетика этих лекарственных средств, которые секретируются одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может быть изменена при их одновременном применении. За исключением крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выделяющихся одним и тем же почечным путем, не рекомендуется, но если такое использование необходимо, следует контролировать функцию почек еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пожилые пациенты

У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, поэтому следует соблюдать осторожность при применении тенофовира дизопроксила таким пациентам.

Костные эффекты

В контролируемом клиническом исследовании у взрослых, в котором сравнивали тенофовир дизопроксил и ставудин (каждый в сочетании с ламивудином и эфавиренцом), минеральная плотность костной ткани позвоночника снижалась, а костные биомаркеры изменялись от исходных показателей в обеих группах лечения, но изменения были значительно больше в группе тенофовира дизопроксила на 144-й неделе. Снижение минеральной плотности костной ткани бедра было значительно выше в этой группе до 96-й недели. Однако в течение 144 недель риск переломов не увеличивался и не было данных о клинически значимых отклонениях в костях.

У инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 лет средний показатель прироста костей был ниже в группе применения тенофовира дизопроксила по сравнению с группой плацебо. На скелетный рост (рост) влияния не выявлено. Маркеры обмена костей у подростков, лечившихся тенофовиром дизопроксилом, позволяют предположить увеличение костного метаболизма, что соответствует эффектам у взрослых. Из-за возможного влияния тенофовира на костный метаболизм ТЕЛДИ следует применять подросткам в возрасте до 18 лет, только если преимущества превышают риск (см. также раздел «Побочные реакции»).

Аномалии костей (редко приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на костные нарушения следует получить соответствующую консультацию.

Остеонекроз

Сообщалось об остеонекрозе, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией или после длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Этиология может быть многофакторной и включать применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, сильную иммуносупрессию и избыточную массу тела. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться к врачу, если у них возникли боли в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.

Функция печени

Безопасность и эффективность ТЕЛДИ не установлены для пациентов с выраженными основными нарушениями печени. Пациенты с ранее существовавшей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и их следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если есть данные о прогрессировании заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)

Медицинские работники должны обратиться к современным соответствующим рекомендациям по лечению для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных ВГС или ВГС.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С необходимо также обратиться к соответствующей информации об этих лекарственных средствах.

Ламивудин и тенофовир дизопроксил также активны против ВГВ. Поэтому прекращение приема ТЕЛДИ у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелым обострением гепатита. Пациентам, коинфицированным ВИЧ и ВГВ, которые прекращают прием ТЕЛДИ, необходимы тщательное клиническое и лабораторное наблюдение в течение по меньшей мере шести месяцев после прекращения лечения. При необходимости может быть обосновано восстановление терапии гепатита В. Пациентам с запущенным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены лечения может привести к декомпенсации печени.

Обострение гепатита

Обострения заболевания во время лечения. Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень АЛТ в сыворотке крови может увеличиваться у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения АЛТ в сыворотке крови, как правило, не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с циррозом могут иметь более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, поэтому во время терапии следует внимательно следить за их состоянием.

Обострения заболевания после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, которые прекратили терапию гепатита В. Обострение после лечения, как правило, связано с повышением ДНК ВГВ, и большинство, вероятно, проходят самостоятельно. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные. Функцию печени следует регулярно контролировать как клинически, так и лабораторно в течение по меньшей мере 6 месяцев после прекращения терапии гепатита В. При необходимости возможно восстановление терапии гепатита В. У пациентов с запущенным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к декомпенсации печени.

Обострения заболевания печени особенно серьезны, а иногда и летальны у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.

Противовирусные средства против ВГС

Показано, что одновременное применение тенофовира дизопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велтасвиром или софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром увеличивает плазменную концентрацию тенофовира, особенно при применении вместе с терапией ВИЧ, содержащей тенофовир дизопроксил и фармакокинетический усилитель. Поэтому состояние пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велтасвир или софосбувир/велтасвир/воксилапревир одновременно с тенофовиром дизопроксилом, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром дизопроксилом.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Фиксированную комбинацию ТЕЛДИ не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими в качестве активных компонентов долутегравир, ламивудин или тенофовир дизопроксил.

Из-за сходства с ламивудином ТЕЛДИ не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. ТЕЛДИ не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, содержащими адефовир дипивоксил или тенофовир алафенамид.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку влияние диданозина значительно усиливается после одновременного применения с тенофовиром дизопроксилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда летальных.

Сочетание ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных о безопасности и эффективности применения комбинированного долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих ТЕЛДИ или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны со степенью контроля заболевания и образом жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет убедительных доказательств зависимости от того или иного лечения. Следует установить рекомендации по мониторингу уровня липидов и глюкозы в крови во время лечения ВИЧ. При клинической необходимости следует корректировать нарушения липидного обмена.

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать митохондриальное поражение различной степени. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному или постнатальному воздействию нуклеозидных аналогов; в основном это касается терапии, содержащей зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти реакции часто являются преходящими. Сообщалось о некоторых неврологических нарушениях позднего начала (гипертонус, судороги, нарушения поведения). Неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Любому ребенку, подвергшемуся внутриутробному воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативному, необходимо пройти клиническое и лабораторное обследование на возможную митохондриальную дисфункцию при наличии соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на национальные рекомендации по антиретровирусной терапии беременных для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Этот лекарственный препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое послабляющее действие.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Долутегравир

Предварительные данные наблюдательного исследования продемонстрировали увеличенную частоту возникновения дефектов нервной трубки (ДНТ) (0,67 %) у плода при приеме матерью долутегравира в момент зачатия по сравнению с соответствующей частотой при приеме антиретровирусной терапии, не содержащей долутегравир (0,1 %). Однако обзор более зрелых результатов исследования, данных, полученных в других странах, моделирование рисков на уровне популяции в целом и преимуществ применения долутегравира женщинам репродуктивного возраста показали, что риск развития ДНТ ниже, чем сообщалось первоначально, взвешенный оценочный риск 0,36 % (95 % ДИ 0,01–0,62). Хотя риск развития ДНТ остается статистически выше, чем при применении других антиретровирусных препаратов и фоновый показатель, абсолютный риск остается очень низким. Постоянный надзор необходим для окончательного подтверждения или опровержения информации о повышенной частоте возникновения дефектов нервной трубки, и несколько исследований продолжаются по этому вопросу.

Дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (после этого нервные трубки закрываются). Полученные данные свидетельствуют о том, что любой повышенный риск будет связан с воздействием долутегравира в период преконцепции, а не на более поздних сроках беременности.

Это же наблюдательное исследование показывает, что применение долутегравира и антиретровирусной терапии, содержащей эфавиренц (сравнительный препарат), на более поздних сроках беременности дает сопоставимые результаты беременности.

Показано, что долутегравир проникает через плаценту у животных. В исследованиях репродуктивной токсичности не было выявлено неблагоприятных результатов развития плода у животных, включая дефекты нервной трубки.

На сегодняшний день продолжаются активные исследования и наблюдение за беременными женщинами, подвергшимися воздействию долутегравира в момент зачатия. Более 1000 результатов воздействия долутегравира во втором и третьем триместрах беременности не свидетельствуют об увеличении риска возникновения пороков развития.

Женщины в первом триместре беременности должны быть проинформированы о возможном повышенном риске дефектов нервной трубки у плода при применении долутегравира. Схемы антиретровирусной терапии могут изменяться в зависимости от индивидуальной оценки преимуществ/рисков и местных обстоятельств.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместрах беременности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных исходов родов.

Ламивудин и тенофовир дизопроксил

Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние тенофовира дизопроксила или ламивудина на репродуктивную функцию. Безопасность применения тенофовира беременным женщинам полностью не установлена. Однако для выявления по меньшей мере двукратного увеличения риска общих врожденных дефектов отслеживалась достаточная численность результатов воздействия этих препаратов на женщин на первом триместре. По результатам исследований было установлено, что при приеме тенофовира дизопроксила или ламивудина увеличения врожденных пороков не наблюдалось (www.apregistry.com).

Женщины репродуктивного возраста

Несмотря на то, что абсолютный риск низок, остается возможность приблизительно трехкратного увеличения риска дефектов нервной трубки у плода при приеме женщиной в период преконцепции долутегравира по сравнению с другими ВИЧ-препаратами, включая эфавиренц. Женщинам следует предоставить информацию о преимуществах и рисках, чтобы сделать обоснованный выбор относительно применения долутегравира или другой антиретровирусной терапии. Выбор альтернативного варианта может различаться в зависимости от индивидуальной оценки преимуществ/рисков и местных обстоятельств.

Если это возможно, женщинам репродуктивного возраста следует пройти тестирование на беременность до начала приема долутегравира. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Кормление грудью

Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил обнаруживаются в грудном молоке женщин. ТЕЛДИ не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии долутегравира на фертильность мужчин или женщин. Исследования на животных показывают отсутствие влияния долутегравира на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показывают отсутствие вредного влияния долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует информировать, что ТЕЛДИ может вызывать головокружение. Клиническое состояние пациента и побочные эффекты ТЕЛДИ следует учитывать для оценки способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

ТЕЛДІ должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Доза ТЕЛДІ составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Коррекция дозы

Если показано прекращение терапии одним из компонентов ТЕЛДІ или необходима коррекция дозы, следует применять отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Пожалуйста, ознакомьтесь с соответствующей информацией по этим лекарственным средствам.

Если известно или подозревается, что у пациента инфекция ВИЧ-1 устойчива к ингибиторам интегразы, требуются дополнительные дозы долутегравира. За дополнительной информацией обращайтесь к инструкции по применению лекарственного средства долутегравир.

Дети от 12 лет с массой тела не менее 40 кг

Доза для детей от 12 лет с массой тела не менее 40 кг с инфекцией ВИЧ-1, не устойчивой к ингибиторам интегразы, составляет 1 таблетку ТЕЛДІ 1 раз в сутки. Недостаточно данных по применению долутегравира детям с инфекцией ВИЧ-1, устойчивой к ингибиторам интегразы.

Дети

ТЕЛДІ не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку невозможно обеспечить соответствующую коррекцию дозы этого лекарственного средства. Требуются отдельные препараты, содержащие меньшие количества долутегравира, тенофовира дизопроксила или ламивудина.

Пациенты пожилого возраста

ТЕЛДІ следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Легкое нарушение функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин)

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек.

Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин)

ТЕЛДІ не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»), поскольку соответствующая коррекция дозы невозможна. Таким пациентам следует применять отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (стадия А или В по Child-Pugh). Отсутствуют данные по применению долутегравира у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (стадия С по Child-Pugh); следовательно, ТЕЛДІ следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Прекращение терапии

Если терапию ТЕЛДІ прекращают у пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ), необходимо тщательно наблюдать за этими пациентами на предмет появления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием дозы ТЕЛДІ, ее следует принять как можно скорее, если до приема следующей дозы остается более 12 часов. Если до приема следующей дозы остается менее 12 часов, пропущенную дозу принимать не нужно — необходимо принять следующую дозу в обычное время.

Способ применения

Пероральное применение.

Таблетку ТЕЛДІ рекомендуется глотать целиком, запивая водой.

ТЕЛДІ обычно можно принимать вместе с едой или между приемами пищи.

Если ВИЧ-1 устойчив к ингибиторам интегразы, ТЕЛДІ рекомендуется принимать вместе с едой для повышения абсорбции (особенно пациентам с мутациями Q148).

Дети.

ТЕЛДІ применяют детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг. ТЕЛДІ не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку невозможно обеспечить соответствующую коррекцию дозы этого лекарственного средства.

Передозировка.

В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции») и применять стандартную поддерживающую терапию.

Специфического лечения передозировки ТЕЛДІ не существует. При возникновении передозировки пациенту следует оказать поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом при необходимости. Поскольку незначительное количество ламивудина удаляется при (4-часовом) гемодиализе, непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе и автоматизированном перитонеальном диализе, неизвестно, будет ли постоянный гемодиализ клинически полезным при передозировке ламивудина. Тенофовир дизопроксил можно удалить путем гемодиализа; средний клиренс тенофовира дизопроксила при гемодиализе составляет 134 мл/мин. Удаление тенофовира дизопроксила методом перитонеального диализа не изучалось. Поскольку долутегравир сильно связывается с белками плазмы, маловероятно, что он будет выводиться во время диализа.

Побочные реакции.

Данные клинических исследований использовались для оценки частоты побочных событий, связанных с лечением долутегравиром. Наиболее тяжелые побочные реакции — это реакции гиперчувствительности, включающие сыпь и тяжелое влияние на печень. Наиболее распространенные побочные эффекты долутегравира — это тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

У пациентов, получавших тенофовира дисопроксил, сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда приводило к нарушению костной ткани (иногда способствуя переломам). У пациентов, получающих ТЕЛДИ, рекомендуется мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, связанные с применением долутегравира, тенофовира дисопроксила и ламивудина, приведены ниже по системам органов, классам органов и абсолютной частоте.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Описание отдельных побочных реакций

Изменения креатинина в сыворотке крови

Сывороточный креатинин может повышаться в первую неделю лечения долутегравиром, а затем оставаться стабильным. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 10 мкмоль/л через 48 недель лечения. Повышение креатинина было сопоставимым при различных схемах лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Синдром иммунной реконституции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом на начальной стадии комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит); однако сроки их возникновения более вариабельны, и эти события могут произойти спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек

Поскольку ламивудин и тенофововир дизопроксил могут вызывать поражение почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия, как правило, исчезает или ослабевает после отмены тенофововира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов клиренс креатинина не полностью нормализуется, несмотря на прекращение приема тенофововира дизопроксила. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с базовыми факторами риска поражения почек, с выраженным ВИЧ-заболеванием или получающие сопутствующие нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофововира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная тубулопатия

Побочные реакции, которые могут возникать вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болями в костях и редко способствует переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Причиной этих реакций, вероятно, не может быть терапия тенофововиром дизопроксилом при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофововира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может повысить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда со смертельным исходом.

Метаболические параметры

Масса тела, а также уровни липидов и глюкозы в крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или длительным воздействием КАРТ. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Коинфекция гепатитом В или С

В клинических исследованиях профиль побочных эффектов долутегравира у пациентов с коинфекцией гепатитом В и/или С был аналогичен таковому у пациентов без гепатита при условии, что исходные показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. Однако отклонения от нормы показателей АСТ и АЛТ были более выраженными у пациентов с коинфекцией гепатитом В или С. Повышение уровня печеночных ферментов, соответствующее синдрому иммунной реконституции, наблюдалось у некоторых пациентов с коинфекцией гепатитом В или С на начальной стадии терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого лечение гепатита В было прекращено.

Ограниченные данные по пациентам с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС свидетельствуют о том, что профиль побочных эффектов эмтрицитабина и тенофововира дизопроксила у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с таковым у пациентов с ВИЧ без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать, уровни АСТ и АЛТ повышались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных.

Обострение гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ возможно клиническое и лабораторное подтверждение гепатита после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Педиатрическая популяция

Ограниченные данные по применению долутегравира детям и подросткам (в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 15 кг) свидетельствуют об отсутствии дополнительных побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение тенофововиром дизопроксилом или ламивудином в виде отдельных препаратов, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях у взрослых.

Сообщалось о снижении минеральной плотности костей (МПК) у детей при применении тенофововира дизопроксила. У ВИЧ-инфицированных подростков, получавших тенофововир дизопроксил, Z-показатель МПК был ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У ВИЧ-инфицированных детей, перешедших на тенофововир дизопроксил, Z-показатель МПК был ниже, чем у пациентов, оставшихся на терапии, содержащей ставудин или зидовудин.

Пожилые пациенты

Следует соблюдать осторожность, поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидиметла, Хайдарабад, 500 055, Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.