Teldi

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TELDI (TELDY)

Skład:

Substancje czynne: dolutegravirowe, lamiwudyna, fumaran tenofoviru disoproksylu;

1 tabletka powlekana zawiera 50 mg dolutegravirowego (w postaci sodowej dolutegravirowego), 300 mg lamiwudyny, 300 mg fumaranu tenofoviru disoproksylu;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa krzemno-krobiaczana, stearynian magnezu, sodowy glikolian skrobi, hydroksypropyloceluloza, manitol, povidon, sodowy stearylofumaran, Opadry II Orange 85F530128 (alkohol poliwinylowy (E 1203), ditlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), talk (E 553b), żółty tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172)).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana, barwy pomarańczowej, w kształcie modyfikowanej kapsułki, dwuwypukła, z napisem „H” po jednej stronie i „D17” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV w kombinacjach. Kod ATC J05A R27.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Dolutegravirowir inhibituje HIV-1 integrację, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integracji i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV (HIV).

Lamiwudyna, negatywny enancjomer 2'-deoksy-3'-tiazytydyny, jest analogiem dideoksynukleozydu.

Tenofovir disoproxil przekształca się in vivo w tenofowir – analog nukleotydowy monofosforanu adenozyny.

Lamivudyna i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio lamivudynę trifosforan i tenofowir difosforan. Lamivudyna trifosforan i tenofowir difosforan konkurencyjnie hamują HIV-1 odwrotną transkryptazę, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA. Obie substancje są aktywne przeciwko HIV-1 i HIV-2, a także przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B.

Aktywność przeciwwirusowa w hodowli komórkowej

Dolutegravirowir. IC50 dolutegravirowiru w różnych laboratoryjnych szczepach HIV-1 z wykorzystaniem mononuklearnych komórek krwi obwodowej (PBMC) wynosił 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 – w zakresie od 0,7 do 2 nM. IC50 był podobny dla izolatów klinicznych bez istotnych różnic między podtypami (A, B, C, D, E, F i G). Średnia wartość IC50 dla trzech izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61 nM).

Lamivudyna. Aktywność przeciwwirusową lamivudyny wobec HIV-1 oceniano w szeregu linii komórkowych, w tym monocytach i PBMC, przy użyciu standardowych testów wrażliwości. Wartości EC50 znajdowały się w zakresie od 0,003 do 15 µM wobec wirusów HIV-1 podtypów A–G i grupy O.

Tenofovir disoproxil. Aktywność przeciwwirusową tenofowiru wobec laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 oceniano w linii komórkowej T-limfoblastoidalnej, pierwotnych komórkach monocytarno-makrofagowych oraz PBMC. Wartości EC50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie 0,04–8,5 µM. Tenofovir wykazywał aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej przeciwko wirusom HIV-1 podtypów A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC50 były w zakresie 0,5–2,2 µM).

Aktywność przeciwwirusowa w połączeniu z działaniem innych środków przeciwwirusowych

Nie wykazano efektów antagonizmu in vitro dolutegravirowiru z innymi testowanymi lekami przeciwwirusowymi: stawudydyną, abakawirem, efawirenzem, nevirapyną, lopinawirem, amprenawirem, enfuwertydem, marawirokiem i raltegravirem. Ponadto nie wykazano efektów antagonizmu wobec dolutegravirowiru i adefoviru: rybawiryna nie miała wyraźnego wpływu na aktywność dolutegravirowiru.

Nie wykazano efektów antagonizmu in vitro wobec lamivudyny i innych leków przeciwwirusowych (testowane środki: abakawir, didanozyna, nevirapyna i zydowudyna).

Wpływ surowicy ludzkiej

W 100 % surowicy krwi ludzkiej stwierdzono średnio 75-krotną zmianę stężenia inhibitora (IC), w wyniku czego IC90 skorygowane ze względu na wiązanie z białkami wynosiło 0,064 µg/ml.

Odporność in vitro (dolutegravirowir)

W szczepie NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (FC 3) i G193E (również FC 3). Mutacja E92Q występowała u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegravir, którzy następnie otrzymywali dolutegravirowir (zakwalifikowano jako mutację wtórną dla dolutegravirowiru).

W programie klinicznym z wykorzystaniem klinicznych izolatów podtypów B, C i A/G zaobserwowano mutację R263K. W podtypie hodowli C i A/G zastąpienie integrazy R263K zaobserwowano w jednej hodowli, a G118R – w dwóch hodowlach. O mutacji R263K donoszono u dwóch pacjentów z podtypami B i C, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową i nie otrzymywali inhibitorów integrazy, ale bez wpływu na wrażliwość na dolutegravirowir in vitro. Mutacja G118R obniżała wrażliwość na dolutegravirowir w mutantach kierowanych do miejsca (FC 10), ale nie występowała u pacjentów, którzy otrzymywali dolutegravirowir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje raltegraviru/elwitewiru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie wpływają na wrażliwość in vitro na dolutegravirowir jako pojedyncze mutacje. Gdy w eksperymentach z mutantami kierowanymi do miejsca do tych pierwotnych mutacji dodawane są mutacje związane z inhibitorami wtórnymi (dla raltegraviru/elwitewiru), wrażliwość na dolutegravirowir pozostaje niezmieniona (FC < 2 w porównaniu z typem „dzikim”), z wyjątkiem mutacji Q148, gdzie FC wynosi 5–10 lub więcej z kombinacją niektórych mutacji wtórnych. Efekt mutacji Q148 (H/R/K) został również sprawdzony w eksperymentach z mutantami kierowanymi do miejsca. W przypadku kolejnego przechodzenia z szczepem NL432, począwszy od mutantów kierowanych do miejsca zawierających N155H lub E92Q, dalszy wybór oporności nie wystąpił (wskaznik FC nie zmienił się, pozostając bliski 1). W przeciwieństwie do tego, w przypadku mutantów przenoszących mutację Q148H (FC 1), zaobserwowano różne mutacje wtórne z dalszym wzrostem wskaźnika FC do wartości > 10. Klinicznie istotna wartość fenotypowego odłączenia (FC w porównaniu z typem „dzikim”) nie została określona; oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem prognostycznym wyników.

W analizie wrażliwości na dolutegravirowir w izolatach opornych na raltegravir u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali raltegravir, dolutegravirowir miał wskaźnik FC ≤ 10 w 94 % z 705 kultur klinicznych.

Odporność in vivo (dolutegravirowir)

U pacjentów wcześniej nie leczonych, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali dolutegravirowir + 2 inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), oporność nie rozwijała się do inhibitorów integrazy ani do NRTI (n = 1118, obserwacja przez 48–96 tygodni).

U pacjentów, u których poprzednie leczenie przeciwwirusowe było nieskuteczne i którzy nie otrzymywali inhibitora integrazy, zmiany inhibitorów integrazy wystąpiły u 4 z 354 pacjentów (dalsza obserwacja 48 tygodni), którzy otrzymywali dolutegravirowir przepisany przez badacza w ramach wybranego schematu tła. Spośród tych czterech pacjentów dwóch miało unikalną zmianę R263K integrazy, maksymalny FC 1,93, jeden miał polimorficzną zmianę V151V/I, maksymalny FC 0,92, a jeden miał istniejące mutacje integrazy i, jak się uważa, był leczony inhibitorami integrazy lub zainfekowany wirusem opornym na inhibitory integrazy. Mutacja R263K została również wybrana in vitro (patrz wyżej).

W obecności oporności na klasę inhibitorów integrazy wybrane zostały poniższe mutacje po 24 tygodniach u 32 pacjentów z ustaloną protokołem wirusologiczną nieskutecznością (WPN) i z parą genotypów (wszyscy otrzymywali dolutegravirowir 50 mg dwa razy dziennie + zoptymalizowane środki tła): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4) i N155H (n = 1) oraz E157E/Q (n = 1). Odporność na inhibitory integrazy, która pojawia się przed leczeniem, pojawia się zazwyczaj u pacjentów z historią mutacji Q148 (początkową lub historyczną). Pięć innych pacjentów miało WPN między 24 a 48 tygodniem, a 2 z tych 5 miało mutacje pojawiające się w trakcie leczenia. Obserwowanymi mutacjami lub mieszaninami mutacji były L74I (n = 1), N155H (n = 2). Mutacje pojawiające się w trakcie leczenia u 30 pacjentów z pierwotną genotypową opornością na inhibitory integrazy, którzy otrzymywali leczenie dolutegravirowirem (plus zoptymalizowana terapia tła), w badaniu przesiewowym odpowiadały tym wynikom.

Odporność in vitro i in vivo (lamivudyna i tenofowir)

Mutacja K65R jest wybierana in vitro, gdy HIV-1 hoduje się w obecności rosnących stężeń tenofowiru. Ta mutacja może również pojawić się in vivo przy wirusologicznej nieskuteczności schematu leczenia zawierającego tenofowir. Mutacja K65R zmniejsza wrażliwość na tenofowir in vitro o około 2 razy i jest związana z brakiem odpowiedzi na terapię zawierającą tenofowir. W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy przeszli leczenie, oceniano aktywność przeciwwirusową tenofowiru wobec szczepów HIV-1 z opornością na inhibitory nukleozydowe. Uzyskane wyniki wskazują, że pacjenci, u których HIV wykazywało 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tyminy (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację M41L lub L210W odwrotnej transkryptazy, wykazywali zmniejszoną reakcję na leczenie tenofowirem.

W wielu przypadkach, gdy schemat leczenia z lamivudyną jest nieskuteczny (choć rzadziej, gdy schemat leczenia zawiera inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem), mutacja M184V może pojawić się we wczesnym etapie leczenia. Mutacja M184V powoduje wysoki poziom oporności na lamivudynę (zmniejszenie wrażliwości ponad 300 razy). Replikacja wirusa z mutacją M184V jest mniejsza niż u wirusa niezmienionego. Dane in vitro pozwalają przypuszczać, że kontynuowanie leczenia lamivudyną w ramach terapii przeciwwirusowej, mimo rozwoju M184V, może zapewnić resztkową aktywność przeciwwirusową (prawdopodobnie poprzez zaburzenie ruchliwości wirusa). Kliniczna istotność tych danych nie jest ustalona. Dlatego leczenie podtrzymujące lamivudyną w obecności mutacji M184V można rozważyć tylko w przypadku wysokiego ryzyka nieskuteczności głównego schematu leczenia inhibitorami nukleozydowymi odwrotnej transkryptazy.

Odporność krzyżowa spowodowana mutacją M184V jest ograniczona do inhibitorów nukleozydowych/nukleotydowych z klasy środków przeciwwirusowych. M184V zapewnia pełną odporność krzyżową na emtrycytabinę. [Na podstawie systematycznego przeglądu przypuszcza się, że emtrycytabina i lamivudyna są farmakologicznie równoważne i dlatego klinicznie wzajemnie zastępowalne w leczeniu infekcji HIV. Dlatego tutaj odnosimy się również do danych uzyskanych w odniesieniu do emtrycytabiny]. Zydowudyna i stawudydyna zachowują swoją aktywność przeciwwirusową wobec wirusa opornego na lamivudynę. Abakawir zachowuje swoją aktywność przeciwwirusową wobec wirusa opornego na lamivudynę, który zawiera tylko mutację M184V. Mutacja M184V wykazuje < 4-krotne zmniejszenie wrażliwości na didanozynę; kliniczne znaczenie tego jest nieznane.

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

Nie wykazano wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dawek, które były 3 razy wyższe niż dawka kliniczna.

Wyniki kliniczne

Kilka badań klinicznych potwierdziło skuteczność pojedynczych składników tego leku kombinowanego o stałej dawce. Dolutegravirowir, lamivudyna i tenofowir disoproxil stosowano jako pojedyncze substancje w różnych kombinowanych schematach. Nie przeprowadzono badań klinicznych z kombinacją dolutegravirowiru, lamivudyny i tenofowiru disoproxilu.

Gdy emtrycytabinę i tenofowir disoproxil połączono z dolutegravirowirem w dwóch badaniach klinicznych z udziałem wcześniej nie leczonych pacjentów z infekcją HIV-1, frakcja pacjentów (ITT) z RNA HIV < 50 kopii/ml wynosiła 93 % i 94 % po 48 tygodniach.

Farmakokinetyka.

Charakterystyki absorpcji Teldi zostały określone po podaniu doustnej dawki jednorazowej tabletek zdrowym ochotnikom.

Dolutegravirowir

Farmakokinetyka dolutegravirowiru jest podobna u zdrowych osób i osób zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyki dolutegravirowiru jest niska lub średnia. Bezpośrednia biodostępność dolutegravirowiru nie została określona.

Wchłanianie

Dolutegravirowir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, średni wskaźnik Tmax wynosi 3,01 (± 1,60) godziny po podaniu tabletki. Biodostępność doustna nie mniejsza niż 32 %. Wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 36,7 % i 43,3 %.

Spożycie pokarmu zwiększało stopień i spowalniało szybkość wchłaniania dolutegravirowiru. Biodostępność dolutegravirowiru zależy od składu pokarmów: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegravirowiru o 33 %, 41 % i 66 %, zwiększały Cmax o 46 %, 52 % i 67 %, wydłużały Tmax do odpowiednio 3, 4 i 5 godzin. Wskazane zwiększenie parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne, jeśli u pacjenta występuje pewna oporność na leki z klasy inhibitorów integrazy. Dlatego lek zaleca się stosować podczas posiłku pacjentom zakażonym HIV z opornością na leki z klasy inhibitorów integrazy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Dolutegravirowir ma wysoką zdolność wiązania (> 99 %) z białkami osocza krwi, co ustalono na podstawie danych in vitro. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki, pozorny objętość rozkładu wynosi 17–21 l u pacjentów zakażonych HIV. Niezwiązana frakcja dolutegravirowiru w osoczu zwiększa się przy niskim poziomie albuminy surowicy, co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowanym zaawansowaniem niewydolności wątroby.

Dolutegravirowir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR), stężenie dolutegravirowiru w PMR średnio wynosiło 18 ng/ml (na poziomie stężenia niezwiązanej frakcji leku w osoczu i wyższe niż IC50).

Dolutegravirowir wykrywany jest w drogach rodnych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjko-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10 % odpowiedniego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7 i 17 % analogicznego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi.

Biotransformacja

Dolutegravirowir jest głównie metabolizowany w procesie glukuronidacji przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu – przez enzym CYP3A. Dolutegravirowir krąży głównie w osoczu krwi; wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej jest dość niskie (< 1 % dawki). 53 % całkowitej dawki leku podanej doustnie wydaje się w niezmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidu, który może następnie ulec rozkładowi z tworzeniem się pierwotnej substancji w światle jelita. 32 % całkowitej dawki leku podanej doustnie wydaje się z moczem w postaci eteru glukuronidu (19 % całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilacji i metabolitu utworzonego przez utlenienie na węglu benzylowym.

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegravirowiru wynosi ~ 14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godzinę u pacjentów zakażonych HIV, co ustalono na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Interakcje z lekami (in vitro)

Transportery: brak istotnego hamowania P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4; brak substratu OATP 1B1, OATP 1B3 lub OCT 1.

Enzymy metabolizujące: brak istotnego hamowania (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, urydynodifosfatu glukuronozylotransferaz (UGT) 1A1 lub UGT2B7; brak indukcji CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4.

Tenofovir disoproxil fumarian

Tenofovir disoproxil fumarian to rozpuszczalny w wodzie ester proleku, który szybko przekształca się in vivo w tenofowir i formaldehyd.

Tenofovir przekształca się wewnątrzkomórkowo w monofosforan tenofowiru i na aktywny składnik – tenofowir difosforan.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu u pacjentów zakażonych HIV tenofowir disoproxil fumarian szybko wchłania się i przekształca się w tenofowir. Biodostępność doustna – 25 %. Wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 35,9 % i 24,0 %; Tmax – 1,03 (± 0,60) godziny.

Spożycie tenofowiru disoproxil fumarianu z pożywnym posiłkiem zwiększało biodostępność doustną, przy czym wartość AUC tenofowiru zwiększała się o około 40 %, a Cmax – o około 14 %. Jednak stosowanie tenofowiru disoproxil fumarianu z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

Rozkład

Po wewnątrzżylnej infuzji stały objętość rozkładu tenofowiru wynosił około 800 ml/kg. Wiązanie in vitro tenofowiru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7 i 7,2 % odpowiednio.

Wydalanie

Tenofovir jest głównie wydalany przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny układ transportowy kanalikowy, przy czym po wewnątrzżylowej infuzji około 70–80 % dawki wydaje się w niezmienionej formie z moczem. Całkowity klirens obserwowano na poziomie około 230 ml/godz/kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy obserwowano na poziomie szybkości filtracji kłębuszkowej około 160 ml/godz/kg (około 210 ml/min). Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym składnikiem wydalania tenofowiru. Po doustnym podaniu ostateczny okres półtrwania tenofowiru wynosi od 12 do 18 godzin. W monocytarnych komórkach krwi obwodowej człowieka, które nie rozmnażają się, okres półtrwania tenofowiru difosforanu wynosi około 50 godzin, podczas gdy ten wskaźnik w stymulowanych fitohemaglutyniną PBMC wynosił około 10 godzin.

W badaniu stwierdzono, że tenofowir jest wydalany przez aktywną sekrecję kanalikową, przechodząc przez komórki kanalików proksymalnych za pomocą organicznych transporterów jonowych człowieka (hOAT) 1 i 3 i wydalany z moczem za pomocą białka opornego na wiele leków 4 (multi drug resistant protein 4 – MRP 4).

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowir, ani tenofowir disoproxil fumarian nie są substratami enzymatycznego systemu CYP450. Brak istotnego hamowania CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2.

Lamivudyna

Lamivudyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu.

Biodostępność lamivudyny wynosi 80–85 %.

Wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 27,2 % i 22,5 %; Tmax – 2,11 (± 0,86) godziny. Jednoczesne stosowanie lamivudyny z posiłkiem prowadzi do wydłużenia Tmax i zmniejszenia Cmax o 47 %. Jednak ilość lamivudyny, która jest wchłaniana (według wskaźnika AUC), nie zmienia się.

Rozkład

Badania wykazały, że po wewnątrzżylowym podaniu średni objętość rozkładu lamivudyny wynosi 1,3 l/kg. Lamivudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznym dawek i wykazuje ograniczone wiązanie z głównymi białkami osocza krwi (< 36 % albuminy surowicy in vitro).

Metabolizm

Lamivudyna przechodzi przez mały obieg wydalania. Lamivudyna jest głównie wydalana w niezmienionej formie przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej z lamivudyną jest niskie ze względu na to, że niewielka ilość lamivudyny jest metabolizowana w wątrobie (5–10 %), oraz ze względu na niski poziom wiązania z białkami osocza krwi.

Wydalanie

Okres półtrwania lamivudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Okres półtrwania wewnątrzkomórkowego lamivudyny trifosforanu – około 22 godziny. Średni systemowy klirens lamivudyny wynosi około 0,32 l/godz/kg z przeważającym klirencem nerkowym (ponad 70 %), w tym sekrecją kanalikową przez organiczny układ transportowy kationów.

Osobliwe grupy pacjentów

Dzieci

Badania farmakokinetyki (FK) dolutegravirowiru u 10 zakażonych HIV-1 nastolatków w wieku od 12 do 18 lat, którzy mieli wcześniejsze doświadczenie terapii przeciwwirusowej, wykazały, że dawka dolutegravirowiru 50 mg raz dziennie prowadziła do wpływu dolutegravirowiru porównywalnego z takim u dorosłych, którzy otrzymywali dawkę 50 mg raz dziennie. Badania farmakokinetyki u dzieci w wieku od 6 do 12 lat wykazały, że dawki 25 mg raz dziennie u pacjentów z masą ciała nie mniejszą niż 20 kg i 35 mg raz dziennie u pacjentów z masą ciała nie mniejszą niż 30 kg prowadziły do wpływu dolutegravirowiru porównywalnego z takim u dorosłych. Ponadto modelowanie populacyjne FK i analiza symulacyjna wykazały, że dawkowanie oparte na masie ciała (20, 25, 35 i 50 mg) u dzieci w wieku nie mniejszym niż 6 lat z masą ciała nie mniejszą niż 15 kg zapewnia porównywalny wpływ z takim u dorosłych (50 mg), a najmniejszy zakres masy ciała 15–20 kg odpowiada dawce 20 mg dziennie.

Ekspozycja na tenofowir, osiągnięta u pacjentów w wieku nastoletnim, którzy otrzymywali doustne dawki dzienne 245 mg tenofowiru disoproxilu, była podobna do ekspozycji osiągniętej u dorosłych, którzy otrzymywali jednorazowe dawki dzienne tenofowiru disoproxilu 245 mg.

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tenofowiru disoproxilu w dawce 245 mg w postaci tabletek z udziałem dzieci w wieku do 12 lat lub z zaburzoną funkcją nerek.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące nastolatków, którzy otrzymują dawkę dzienną 300 mg lamivudyny. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z takimi u dorosłych.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegravirowiru z wykorzystaniem danych uzyskanych u zakażonych HIV dorosłych wykazała, że nie było klinicznie istotnego wpływu wieku pacjenta na farmakokinetykę dolutegravirowiru.

Dane farmakokinetyczne dotyczące dolutegravirowiru, tenofowiru i lamivudyny u osób w wieku powyżej 65 lat są ograniczone.

Zaburzenia funkcji nerek

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane dla dolutegravirowiru, tenofowiru i lamivudyny oddzielnie.

Klirens nerkowy niezmienionej substancji czynnej jest drugorzędną drogą wydalania dolutegravirowiru. Farmakokinetykę dolutegravirowiru badano u dorosłych z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) i porównywano z taką u zdrowych osób kontrolnych. Wpływ dolutegravirowiru zmniejszył się o około 40 % u osób z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Mechanizm zmniejszenia jest nieznany. Dla pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Dolutegravirowir nie był badany u pacjentów na dializie.

Badania lamivudyny wykazały, że stężenie w osoczu krwi (AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek ze względu na zmniejszenie klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamivudyny, Teldi nie jest zalecane pacjentom z klirens kreatyniny < 50 ml/min.

W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, średnia ekspozycja na tenofowir wzrosła z 2185 ng•godz/ml u osób z klirens kreatyniny powyżej 80 ml/min, niezakażonych HIV ani wirusem zapalenia wątroby B, do 3064 ng•godz/ml, 6009 ng•godz/ml i 15 985 ng•godz/ml u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek odpowiednio.

Oczekuje się, że zalecenia dotyczące zwiększenia odstępu dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek prowadzą do wyższych stężeń szczytowych w osoczu i zmniejszenia poziomu Cmin w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Kliniczne konsekwencje tego są nieznane.

U pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (KSN) (klirens kreatyniny mniejszy niż 10 ml/min), którzy wymagają hemodializy, stężenie tenofowiru między dializami znacznie wzrasta w ciągu 48 godzin, osiągając średni wskaźnik Cmax 1032 ng/ml i średni wskaźnik AUC0-48godz 42857 ng•godz/ml. Zaleca się zmianę odstępu dawkowania tenofowiru disoproxilu 245 mg u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min lub u pacjentów, którzy już mają KSN i wymagają dializy.

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów z klirens kreatyniny < 10 ml/min, którzy nie są na hemodializie, oraz u pacjentów z KSN, którzy otrzymują dializę otrzewnową lub inne formy dializy, nie była badana.

Zaburzenia funkcji wątroby

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane dla dolutegravirowiru, tenofowiru i lamivudyny oddzielnie. Dolutegravirowir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Gdy jednorazową dawkę 50 mg dolutegravirowiru podano 8 osobom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B według klasyfikacji Childa-Pugh) i 8 zdrowym dorosłym do kontroli, całkowite stężenie dolutegravirowiru w osoczu było takie samo. Jednak obserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie niezwiązanego dolutegravirowiru u osób z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną dla pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę dolutegravirowiru nie był badany.

Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce lamivudyny i tenofowiru disoproxilu u osób z różnym stopniem uszkodzenia wątroby.

Polimorfizmy w enzymach metabolizujących leki

Nie wykazano powszechnych polimorfizmów w enzymach metabolizujących leki, które zmieniają farmakokinetykę dolutegravirowiru w klinicznie istotnym stopniu. W metaanalizie z wykorzystaniem farmakogenomiki u podmiotów z genotypami UGT1A1 zaobserwowano o 32 % niższy klirens dolutegravirowiru i o 46 % wyższy wskaźnik AUC w porównaniu z podmiotami z genotypami związanymi z normalnym metabolizmem przez UGT1A1.

Płeć

Analiza zsumowanych danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniach z udziałem dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu płci na farmakokinetykę dolutegravirowiru. Nie ma dowodów, że należy korygować dawkę dolutegravirowiru, tenofowiru lub lamivudyny na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne.

Rasa

Analiza zsumowanych danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniach z udziałem dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegravirowir. Nie ma dowodów, że należy korygować dawkę dolutegravirowiru, tenofowiru lub lamivudyny na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne.

Jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że współinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dolutegravirowiru. Dane dotyczące osób z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Preparat wskazany jest w leczeniu dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat o masie ciała od 40 kg zakażonych wirusem HIV (HIV-1).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub dowolną z substancji pomocniczych preparatu.

Jednoczesne stosowanie z dofetylidem. Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych 2 (OCT2), w tym famprynidyną (znana również jako dalfamprynidyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji preparatu Teldi z innymi lekami nie były prowadzone. Wszystkie interakcje ustalone w przypadku stosowania dolutegraviru, lamiwudyny i tenofoviru disoproxilu oddzielnie mogą występować również przy stosowaniu tych substancji w połączeniu. Badania interakcji z powyższczególnionymi substancjami prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje związane z dolutegravirem

W przypadku występowania wirusa HIV-1 opornego na inhibitory integrazy należy unikać czynników obniżających stężenie dolutegraviru w osoczu, w tym jednoczesnego stosowania leków obniżających stężenie dolutegraviru we krwi (takich jak leki przeciwwskazowe zawierające magnez lub glin, suplementy żelaza i wapnia, wielowitaminy oraz induktory, etywaryna (bez wzmocnienia inhibitorami proteazy), tipranawir/rytonawir, ryfampicyna, dziurawiec oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz tabela poniżej).

Dolutegravir eliminowany jest głównie poprzez metabolizm za pomocą UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp oraz BCRP; dlatego leki indukujące te enzymy mogą obniżać stężenie dolutegraviru w osoczu i zmniejszać jego działanie terapeutyczne (patrz tabela poniżej). Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami hamującymi te enzymy może zwiększać stężenie dolutegraviru w osoczu (patrz tabela poniżej).

In vivo dolutegravir nie wpływał na midazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie przewiduje się, że dolutegravir wpływa na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 oraz P-gp (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

In vitro dolutegravir hamuje białko nerkowe – przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) oraz wielopraczownik leków i przenośnik toksyn ekstruzyjnych (MATE-1). In vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośnika OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (np. famprynidyna (znana również jako dalfamprynidyna), metformyna) (patrz tabela).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe przenośniki wychwytu substratów – przenośniki organicznych anionów OAT1 i OAT3. Ze względu na niewystarczający wpływ substratu tenofoviru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Interakcje związane z lamiwudyną

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest niskie ze względu na ograniczony metabolizm, słabe wiązanie z białkami osocza i prawie całkowity klirens nerkowy.

Podanie trimetoprimu/sulfametoksazolu w dawce 160 mg/800 mg prowadzi do wzrostu wpływu lamiwudyny o 40% poprzez składnik trimetoprim; składnik sulfametoksazol nie oddziaływał. Jednakże, jeśli pacjent nie ma zaburzeń czynności nerek, nie jest konieczna korekta dawki lamiwudyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Lamivudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Gdy jednoczesne podawanie jest uzasadnione, pacjentów należy kontrolować klinicznie. Należy unikać jednoczesnego stosowania lamivudyny z wysokimi dawkami ko-trimoksazolu w leczeniu zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy.

Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie, szczególnie gdy głównym sposobem eliminacji jest aktywna sekrecja nerkowa poprzez system transportowy kationów organicznych, np. trimetoprim. Inne leki (np. ryntydyna, cyklotydyna) są częściowo usuwane tym mechanizmem i wykazano, że nie oddziałują z lamivudyną. Analogi nukleozydów (np. didanowir), takie jak zidowidyna, nie są usuwane tym mechanizmem i mało prawdopodobne jest ich oddziaływanie z lamivudyną.

Obserwowano niewielki wzrost Cmax (28%) zidowidyny przy stosowaniu lamivudyny, jednak ogólna ekspozycja (AUC) nie zmienia się istotnie. Zidowidyna nie wpływa na farmakokinetykę lamivudyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ze względu na podobieństwo Teldi nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto Teldi nie należy przyjmować z żadnymi innymi lekami zawierającymi lamivudynę.

Lamivudyna in vitro hamuje fosforylację kladrybiny wewnątrzkomórkową, co prowadzi do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladrybiny w przypadku ich połączenia w warunkach klinicznych. Niektóre wyniki kliniczne również potwierdzają możliwą interakcję między lamivudyną a kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamivudyny z kladrybiną nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Metabolizm lamivudyny nie zależy od CYP3A, co czyni interakcje z lekami metabolizowanymi przez ten system (np. inhibitorami proteazy) mało prawdopodobnymi.

Jednoczesne podanie roztworu sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) z pojedynczą dawką 300 mg lamivudyny w formie roztworu doustnego prowadziło do zależnego od dawki zmniejszenia ekspozycji lamivudyny (AUC∞) odpowiednio o 14%, 32% i 36% oraz Cmax lamivudyny o 28%, 52% i 55% u dorosłych. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego jednoczesnego stosowania Teldi z lekami zawierającymi sorbitol lub inne polialkohole o działaniu osmotycznym, lub alkohole monosacharydowe (np. ksylitol, manitol, laktytol, malitol). W przypadku, gdy nie można uniknąć długotrwałego jednoczesnego stosowania, konieczna jest częstsza kontrola obciążenia wirusem HIV-1.

Interakcje związane z tenofovirą

Ze względu na to, że tenofovir jest głównie wydalany przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproxilu z lekami obniżającymi czynność nerek lub konkurencyjnie wykorzystującymi aktywną sekrecję kanalikową poprzez białka transportowe hOAT1, hOAT3 lub MRP4 (np. cyklofor) może zwiększać stężenia surowicze tenofoviru lub jednocześnie stosowanych leków, lub obu leków.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxilu z lekami nefrotoksycznymi. Chodzi w szczególności o wysokie lub wielokrotne dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych, aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cykloforu, interleukiny-2 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na czynność nerek, zaleca się staranne monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu z tenofoviru disoproxilem.

Ze względu na wyniki eksperymentów in vitro oraz znany szlak eliminacji tenofoviru, potencjał CYP450-średniczonych interakcji tenofoviru z innymi lekami jest niski.

Teldi nie należy przepisywać z żadnymi innymi lekami zawierającymi:

– tenofovir disoproxil,

– tenofovir alafenamid,

– adefovir dipiwoksył,

• didanowir.

Interakcje między Teldi a lekami stosowanymi jednocześnie wymieniono w poniższej tabeli (zwiększenie oznaczono ↑, zmniejszenie – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą stężenie–czas – AUC, maksymalne stężenie obserwowane – Cmax, stężenie na końcu przedziału dawkowania – Cτ).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Testowanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B należy zaproponować wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem terapii zawierającej lamiwudynę i tenofawiru disoproksyl (patrz dalej „Pacjenci z HIV i współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub typu C (HCV)“).

Przekazywanie HIV

Skuteczna terapia przeciwwirusowa może istotnie zmniejszyć ryzyko przekazania HIV drogą seksualną. Jednakże ryzyko może nie zostać całkowicie wyeliminowane. Dlatego ważne jest podejmowanie środków ostrożności w celu zapobiegania przekazaniu zgodnie z krajowymi i innymi autorytatywnymi zaleceniami.

HIV-1 oporny na inhibitory integrazy

W decyzji o stosowaniu dolutegraviru w przypadku oporności HIV-1 na inhibitory integrazy należy wziąć pod uwagę, że jest on znacznie mniej aktywny wobec wirusowych szczepów z mutacją Q148 i dwiema lub więcej dodatkowymi mutacjami: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Skuteczność dolutegraviru jest mało prawdopodobna, gdy stosuje się go w leczeniu HIV-1 z takim typem oporności na inhibitory integrazy.

Reakcje nadwrażliwościowe

Reakcje nadwrażliwościowe związane z dolutegravirem charakteryzują się wysypką, objawami systemowymi i czasem zaburzeniami funkcji poszczególnych narządów, w tym ciężkimi reakcjami ze strony wątroby. Stosowanie dolutegraviru i innych leków należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych (takich jak ciężka wysypka lub wysypka towarzysząca podwyższeniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączka, ogólny stan niedyspozycji, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia i obrzęk naczynioruchowy). Stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny, należy monitorować. Opóźnienie w przerwaniu leczenia dolutegravirem lub innymi lekami w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych może prowadzić do grożącej życiu reakcji alergicznej.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z wyraźną niedobornością immunologiczną na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może spowodować poważne stany kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj takie reakcje występują w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy KAART. Przykładami takich stanów są retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. Wszystkie zapalne objawy należy ocenić i leczyć w razie potrzeby.

Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiały się w trakcie odbudowy odporności. Jednak czas wystąpienia choroby, o którym się donosi, jest bardziej zmienny, i te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Podwyższone poziomy enzymów wątrobowych odpowiadające zespołowi odbudowy odporności stwierdzano u niektórych pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C na początku terapii dolutegravirem. Monitorowanie funkcji wątroby zaleca się pacjentom z zapaleniem wątroby typu B lub C. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozpoczęciu lub kontynuowaniu skutecznego leczenia zapalenia wątroby typu B (zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia) na początku terapii opartej na dolutegravirze u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B.

Zapalenie trzustki

Leczenie lekiem Teldi należy natychmiast przerwać, jeśli wystąpią objawy kliniczne, objawy lub zaburzenia laboratoryjne wskazujące na zapalenie trzustki (patrz sekcja „Działania niepożądane“).

Funkcja nerek

Lamiwudyna i tenofawiru disoproksyl są wydalane głównie przez nerki drogą filtracji kłębuszkowej i aktywnej sekrecji kanalikowej. Teldi nie zaleca się pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek wymagają dostosowania dawki lamiwudyny i tenofawiru disoproksylu, co nie jest możliwe przy stosowaniu tabletki kombinowanej (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki“ i „Farmakokinetyka“). W praktyce klinicznej zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny, hipofosfatemię i kanalikowe niedobory (w tym zespół Fanconiego) na tle stosowania tenofawiru disoproksylu (patrz sekcja „Działania niepożądane“).

Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny/szybkości filtracji kłębuszkowej u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii oraz, jeśli jest to klinicznie wskazane, w trakcie terapii Teldi. Jeśli test kreatyniny jest regularnie dostępny, przed rozpoczęciem terapii zawierającej tenofawiru disoproksyl należy wykorzystać obliczony wskaźnik szybkości filtracji kłębuszkowej na poziomie wyjściowym. Jeśli test kreatyniny nie jest dostępny w trybie ciągłym, u pacjentów bez czynników ryzyka można zastosować paski wskaźnikowe do szybkiej analizy moczu w celu wykrycia glikozurii lub wyraźnej nefrotoksyczności tenofawiru disoproksylu. Testowanie kreatyniny jest szczególnie wskazane u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju zaburzeń nerek (osoby starsze, ci z chorobami współistniejącymi nerek, cukrzycą, niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym lub stosującymi inhibitory proteazy lub leki nefrotoksyczne), aby wykryć dalszy postęp niewydolności nerek i zapobiegać mu. Korzyści i ryzyko należy dokładnie rozważyć. U tych pacjentów warto również monitorować poziom fosforanów w surowicy. Jeśli poziom fosforanów w surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min u dowolnego pacjenta przyjmującego ten lek, funkcję nerek należy ponownie ocenić w ciągu jednego tygodnia, w tym pomiar poziomu glukozy we krwi, stężenia potasu we krwi i glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane“, kanalikowe niedobory). Ponieważ Teldi jest lekiem kombinowanym i interwał dawkowania poszczególnych składników nie może być zmieniony, leczenie tym lekiem należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirens kreatyniny < 50 ml/min lub spadkiem poziomu fosforanów w surowicy poniżej 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Tymczasowe przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego obniżania się funkcji nerek, gdy nie wykryto innej przyczyny. W razie konieczności przerwania terapii jednym ze składników lub zmiany dawki jednej z substancji czynnych leku Teldi należy stosować oddzielne leki zawierające dolutegravir, lamiwudynę i tenofawiru disoproksyl.

Należy unikać przepisywania Teldi w przypadku jednoczesnego lub niedawnego stosowania leku nefrotoksycznego (np. wysokie lub wielokrotne dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych, aminoglikozydów, amfoterycyny B, fosfarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru, interleukiny-2). Jeśli jednoczesne stosowanie Teldi i leków nefrotoksycznych jest konieczne, funkcję nerek należy monitorować co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji“).

Tenofawiru disoproksyl nie oceniano klinicznie u pacjentów przyjmujących leki wydalane tym samym nerkowym szlakiem, w tym przez białka transportowe organicznego anionowego transportera człowieka (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany lek nefrotoksyczny). Te białka transportowe nerek mogą odpowiadać za sekrecję kanalikową i częściowo za eliminację nerkową tenofawiru i cydofowiru. W związku z tym farmakokinetyka tych leków, które są wydzielane tym samym nerkowym szlakiem, w tym białka transportowe hOAT 1 i 3 lub MRP 4, może być modyfikowana przy ich jednoczesnym stosowaniu. Z wyjątkiem sytuacji ekstremalnej konieczności jednoczesne stosowanie leków wydzielanych tym samym nerkowym szlakiem nie jest zalecane, ale jeśli takie użycie jest konieczne, funkcję nerek należy monitorować co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji“).

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych częściej obserwuje się obniżoną funkcję nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu tenofawiru disoproksylu u tych pacjentów.

Efekty na kości

W kontrolowanym badaniu klinicznym u dorosłych, w którym porównywano tenofawiru disoproksyl i stawudydynę (każdy w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem), gęstość mineralna kości kręgosłupa zmniejszała się, a biomarkery kości zmieniały się od wartości wyjściowych w obu grupach leczenia, ale zmiany były istotnie większe w grupie tenofawiru disoproksylu po 144 tygodniach. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości udowej było istotnie większe w tej grupie do 96 tygodnia. Jednak w ciągu 144 tygodni ryzyko złamania nie wzrosło i nie było danych o klinicznie istotnych odchyleniach w kościach.

U zakażonych HIV-1 nastolatków w wieku od 12 lat średni wskaźnik przyrostu kości był mniejszy w grupie stosującej tenofawiru disoproksyl w porównaniu z grupą placebo. Nie stwierdzono wpływu na wzrost szkieletowy (wzrost). Markery metabolizmu kości u nastolatków leczonych tenofawiru disoproksylem sugerują zwiększenie się przemiany kostnej, co odpowiada efektom u dorosłych. Ze względu na możliwy wpływ tenofawiru na metabolizm kości Teldi należy stosować u nastolatków w wieku do 18 lat tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz również sekcja „Działania niepożądane“).

Zaburzenia kości (rzadko prowadzące do złamań) mogą być związane z kanalikowym niedoborem nerkowym (patrz sekcja „Działania niepożądane“). W przypadku podejrzenia zaburzeń kości należy uzyskać odpowiednią konsultację.

Nekroza kości

Zgłaszano nekrozę kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV lub po długotrwałej skojarzonej terapii przeciwwirusowej. Etiologia może być wieloczynnikowa i obejmować stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, silne zahamowanie odporności i nadmierną masę ciała. Pacjentów należy poinformować o konieczności skonsultowania się z lekarzem, jeśli wystąpią bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Funkcja wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność Teldi nie są ustalone u pacjentów z istotnymi chorobami wątroby. Pacjenci z wcześniejszą dysfunkcją wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwwirusowej i powinni być monitorowani zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią dane o pogorszeniu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub przerwanie leczenia.

Pacjenci z HIV i współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub typu C (HCV)

Personel medyczny powinien odnieść się do aktualnych odpowiednich zaleceń dotyczących leczenia w celu optymalnej kontroli infekcji HIV u pacjentów zakażonych HBV lub HCV.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują skojarzoną terapię przeciwwirusową, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku skojarzonej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C należy również odnieść się do odpowiednich informacji dotyczących tych leków.

Lamiwudyna i tenofawiru disoproksyl są również aktywne przeciwko HBV. W związku z tym przerwanie przyjmowania Teldi u pacjentów zakażonych HIV i HBV może być związane z ciężkim nasileniem zapalenia wątroby. Pacjentom zakażonym HIV i HBV, którzy przerwali przyjmowanie Teldi, konieczna jest dokładna obserwacja kliniczna i laboratoryjna przez co najmniej sześć miesięcy po przerwaniu leczenia. W razie potrzeby może być uzasadnione wznowienie terapii zapalenia wątroby typu B. Pacjentom z zaawansowaną chorobą wątroby lub z wątrobą w stanie cyrkozy nie zaleca się przerwania leczenia, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po odstawieniu leczenia może prowadzić do dekompensacji wątroby.

Nasilenie zapalenia wątroby

Przypady choroby podczas leczenia. Przypadki nasilenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo powszechne i charakteryzują się tymczasowym wzrostem poziomu ALAT w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej poziom ALAT w surowicy może wzrosnąć u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane“). U pacjentów z zrekompensowaną chorobą wątroby te wzrosty ALAT w surowicy zazwyczaj nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja wątroby. Pacjenci z wątrobą w stanie cyrkozy mogą mieć większe ryzyko dekompensacji wątroby po nasileniu zapalenia wątroby, dlatego należy dokładnie monitorować ich stan podczas terapii.

Przypady choroby po przerwaniu leczenia. Zgłaszano nasilenie zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali terapię zapalenia wątroby typu B. Nasilenie po leczeniu jest zazwyczaj związane ze wzrostem DNA HBV, a większość z nich prawdopodobnie przebiega samoistnie. Jednak zgłaszano ciężkie nasilenia, w tym śmiertelne. Funkcję wątroby należy regularnie monitorować klinicznie i laboratoryjnie przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu terapii zapalenia wątroby typu B. W razie potrzeby możliwe jest wznowienie terapii zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub z wątrobą w stanie cyrkozy nie zaleca się przerwania leczenia, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia może prowadzić do dekompensacji wątroby.

Przypadki choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasem śmiertelne u pacjentów z niezrekompensowaną chorobą wątroby.

Leki przeciwwirusowe przeciwko HCV

Wykazano, że jednoczesne stosowanie tenofawiru disoproksylu z ledipaswir/em/sofosbwirem, sofosbwirem/velpataswirem lub sofosbwirem/velpataswirem/voxilaprevirem zwiększa stężenie tenofawiru w osoczu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z terapią HIV zawierającą tenofawiru disoproksyl i wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego stan pacjentów, którzy otrzymują ledipaswir/sofosbwirem, sofosbwirem/velpataswirem lub sofosbwirem/velpataswirem/voxilaprevirem jednocześnie z tenofawiru disoproksylem, należy monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z tenofawiru disoproksylem.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Nie należy stosować stałej kombinacji Teldi jednocześnie z innymi lekami zawierającymi jako składniki czynne dolutegravir, lamiwudynę lub tenofawiru disoproksyl.

Ze względu na podobieństwo do lamiwudyny Teldi nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Teldi nie należy przepisywać jednocześnie z lekami zawierającymi adefoviru dipiwoksył lub tenofawiru alafenamid.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofawiru disoproksylu i didanowiny, ponieważ wpływ didanowiny znacznie wzrasta po jednoczesnym stosowaniu z tenofawiru disoproksylem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji“). Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem śmiertelne.

Nie zaleca się połączenia lamiwudyny z kladrybiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji“).

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kombinowanego dolutegraviru, lamiwudyny i tenofawiru disoproksylu w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Infekcje oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących Teldi lub inną terapię przeciwwirusową mogą nadal występować infekcje oportunistyczne i inne powikłania infekcji HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod dokładną obserwacją kliniczną personelu medycznego z doświadczeniem w leczeniu infekcji HIV.

Waga ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wynikać ze stopnia kontroli choroby i trybu życia. W odniesieniu do podwyższenia poziomu lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody wpływu leczenia, podczas gdy w odniesieniu do przyrostu masy ciała nie ma przekonujących dowodów zależności od danego leczenia. Należy ustalić zalecenia dotyczące monitorowania poziomu lipidów i glukozy we krwi podczas leczenia HIV. W razie klinicznej potrzeby należy korygować zaburzenia lipidowe.

Dysfunkcja mitochondrialna

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować uszkodzenie mitochondriów różnego stopnia. Zgłaszano dysfunkcję mitochondrialną u niemowląt HIV-ujemnych, które wewnątrzmacicznie lub po urodzeniu były narażone na działanie analogów nukleozydów; dotyczy to głównie terapii zawierającej zydowudynę. Główne działania niepożądane to hematologiczne (anemia, neutropenia) i metaboliczne (hiperlaktatemii, hiperlipasemia). Te reakcje są często przejściowe. Zgłaszano niektóre późne zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Każde dziecko, które wewnątrzmacicznie było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet HIV-ujemne, powinno przejść badanie kliniczne i laboratoryjne w celu wykrycia możliwej dysfunkcji mitochondrialnej w przypadku wystąpienia odpowiednich objawów lub objawów. Te wyniki nie wpływają na krajowe zalecenia dotyczące terapii przeciwwirusowej ciężarnych w celu zapobiegania pionowej transmisji HIV.

Ten lek zawiera sod. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu pacjentom przestrzegającym diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Ten lek zawiera manitol, który może wywoływać łagodne działanie przeczyszczające.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dolutegravir

Wstępne dane z badania obserwacyjnego wykazały zwiększoną częstość występowania wad rurki nerwowej (WRN) (0,67%) u płodu w przypadku przyjmowania dolutegraviru przez matkę w momencie poczęcia w porównaniu z odpowiednią częstością przy stosowaniu terapii przeciwwirusowej nie zawierającej dolutegraviru (0,1%). Jednak przegląd bardziej dojrzałych wyników badania, danych uzyskanych w innych krajach, modelowania ryzyka na poziomie populacji ogólnie oraz korzyści zastosowania dolutegraviru kobietom w wieku rozrodczym wykazał, że ryzyko rozwoju WRN jest mniejsze niż pierwotnie zgłaszano, oszacowane ryzyko ważone wynosi 0,36% (95% CI 0,01–0,62). Chociaż ryzyko rozwoju WRN pozostaje statystycznie wyższe niż przy stosowaniu innych leków przeciwwirusowych i wskaźnik tła, ryzyko absolutne pozostaje bardzo niskie. Potrzebna jest dalsza obserwacja w celu ostatecznego potwierdzenia lub obalenia informacji o zwiększonej częstości występowania wad rurki nerwowej, a kilka badań nadal trwa w tym zakresie.

Wady rurki nerwowej pojawiają się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju płodu (po tym czasie rurki nerwowe się zamykają). Uzyskane dane wskazują, że wszelkie zwiększone ryzyko będzie związane z wpływem dolutegraviru w okresie przedpłodowym, a nie na późniejszych etapach ciąży.

To samo badanie obserwacyjne wskazuje, że stosowanie dolutegraviru i terapii przeciwwirusowej zawierającej efawirenz (porównanie) na późniejszych etapach ciąży daje porównywalne wyniki ciąży.

Wykazano, że dolutegravir przenika przez łożysko u zwierząt. W badaniach toksyczności rozrodczej nie stwierdzono niekorzystnych wyników rozwoju płodu u zwierząt, w tym wad rurki nerwowej.

Obecnie trwają aktywne badania i obserwacje ciężarnych kobiet narażonych na działanie dolutegraviru w momencie poczęcia. Ponad 1000 wyników działania dolutegraviru w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad rozwojowych.

Kobiety w pierwszym trymestrze ciąży powinny być poinformowane o możliwie zwiększonym ryzyku wad rurki nerwowej u płodu przy stosowaniu dolutegraviru. Schematy terapii przeciwwirusowej mogą być modyfikowane w zależności od indywidualnej oceny korzyści/ryzyka i lokalnych warunków.

Ponad 1000 wyników działania dolutegraviru na kobiety w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak zwiększonego ryzyka niekorzystnych skutków porodu.

Lamiwudyna i tenofawiru disoproksyl

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ tenofawiru disoproksylu lub lamiwudyny na funkcję rozrodczą. Bezpieczeństwo stosowania tenofawiru u ciężarnych kobiet nie jest w pełni ustalone. Jednakże w celu wykrycia co najmniej dwukrotnego zwiększenia ryzyka ogólnych wad wrodzonych monitorowano wystarczającą liczbę wyników działania tych leków na kobiety w pierwszym trymestrze. Wyniki badań wykazały, że przy stosowaniu tenofawiru disoproksylu lub lamiwudyny nie obserwowano zwiększenia wad wrodzonych (www.apregistry.com).

Kobiety w wieku rozrodczym

Pomimo że ryzyko absolutne jest niskie, istnieje możliwość około trzykrotnego zwiększenia ryzyka wad rurki nerwowej u płodu w przypadku przyjmowania dolutegraviru przez kobietę w okresie przedpłodowym w porównaniu z innymi lekami HIV, w tym efawirenzem. Kobiety należy poinformować o korzyściach i ryzyku, aby mogły podjąć świadomy wybór dotyczący stosowania dolutegraviru lub innej terapii przeciwwirusowej. Wybór alternatywy może się różnić w zależności od indywidualnej oceny korzyści/ryzyka i lokalnych warunków.

Jeśli to możliwe, kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać przebadane pod kątem ciąży przed rozpoczęciem przyjmowania dolutegraviru. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lek należy poinformować o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Dolutegravir, lamiwudyna i tenofawiru disoproksyl występują w mleku kobiet. Teldi nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na płodność mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach wskazują na brak wpływu dolutegraviru na płodność samców lub samic. Badania na zwierzętach wskazują na brak szkodliwego wpływu dolutegraviru, lamiwudyny i tenofawiru disoproksylu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Pacjentów należy poinformować, że Teldi może powodować zawroty głowy. Stan kliniczny pacjenta i działania niepożądane Teldi należy wziąć pod uwagę przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Teldi powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawki

Dorośli

Dawka Teldi to 1 tabletka 1 raz dziennie.

Korekta dawki

Jeśli konieczne jest przerwanie terapii jednym ze składników Teldi lub zmiana dawki, należy stosować oddzielne leki zawierające dolutegravir, lamiwudynę i tenofovir disoproxil. Proszę zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych leków.

W przypadku, gdy znane jest lub podejrzewa się, że u pacjenta występuje zakażenie HIV-1 oporne na inhibitory integrAZY, wymagane są dodatkowe dawki dolutegraviru. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z informacjami o leku dolutegravir.

Dzieci od 12. roku życia z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg

Dawka dla dzieci od 12. roku życia z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg zakażonych HIV-1, nieopornym na inhibitory integrAZY, wynosi 1 tabletka Teldi 1 raz dziennie. Brakuje wystarczających informacji dotyczących stosowania dolutegraviru u dzieci zakażonych HIV-1 opornym na inhibitory integrAZY.

Dzieci

Teldi nie powinno być stosowane u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg, ponieważ nie można osiągnąć odpowiedniej korekty dawki tego leku. Wymagane są oddzielne leki zawierające mniejsze dawki dolutegraviru, tenofoviru disoproxilu lub lamiwudyny.

Pacjenci w podeszłym wieku

Teldi należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek

Lekkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min)

Nie wymaga się korekty dawki u pacjentów z lekkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Umiarkowane lub nasilone zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny > 50 ml/min)

Teldi nie zaleca się stosować pacjentom z klirens kreatyniny < 50 ml/min (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”), ponieważ odpowiednia korekta dawki jest niemożliwa. Takim pacjentom należy stosować oddzielne leki zawierające dolutegravir, lamiwudynę i tenofovir disoproxil.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie wymaga się korekty dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (stopień A lub B wg skali Child-Pugh). Brak danych dotyczących stosowania dolutegraviru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh); zatem Teldi należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Przerwanie terapii

W przypadku przerwania terapii Teldi u pacjentów współzakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBW), należy dokładnie monitorować stan tych pacjentów pod kątem objawów nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominie dawkę Teldi, należy ją przyjąć jak najszybciej, o ile do przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, pominiętą dawkę nie należy przyjmować — należy przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie.

Sposób stosowania

Do użytku wewnętrznego.

Tabletkę Teldi zaleca się połykać całą, popijając wodą.

Teldi można zazwyczaj przyjmować razem z posiłkiem lub między posiłkami.

W przypadku, gdy HIV-1 jest oporny na inhibitory integrAZY, zaleca się przyjmowanie Teldi razem z posiłkiem w celu zwiększenia wchłaniania (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148).

Dzieci

Teldi stosuje się u dzieci od 12. roku życia z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg. Teldi nie powinno być stosowane u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg, ponieważ nie można osiągnąć odpowiedniej korekty dawki tego leku.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”) i stosować standardowe leczenie wspierające.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania Teldi. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zapewnić leczenie wspierające z odpowiednim monitorowaniem w razie potrzeby. Ponieważ niewielka ilość lamiwudyny została usunięta za pomocą (4-godzinnego) hemodializy, ciągłego ambulatoryjnego dializy peritonealnej oraz automatycznej dializy peritonealnej, nie wiadomo, czy długotrwała hemodializa będzie klinicznie korzystna w przypadku przedawkowania lamiwudyny. Tenofovir disoproxil można usunąć za pomocą hemodializy; średni klirens hemodializy tenofoviru disoproxilu wynosi 134 ml/min. Eliminacja tenofoviru disoproxilu metodą dializy peritonealnej nie była badana. Ponieważ dolutegravir silnie wiąże się z białkami osocza, mało prawdopodobne jest jego wydalenie podczas dializy.

Niepożądane działania

Dane z badań klinicznych zostały wykorzystane do oceny częstości występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem dolutegravirowem. Najcięższe działania niepożądane to reakcje nadwrażliwościowe, obejmujące wysypkę i ciężkie uszkodzenie wątroby. Najczęstsze działania niepożądane dolutegraviru to nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

U pacjentów otrzymujących tenofovir disoproxil odnotowano rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek oraz proksymalnej tubulopatii nerkowej (w tym zespół Fanconiego), co czasem prowadzi do zaburzeń tkanki kostnej (rzadko przyczyniając się do złamania). U pacjentów przyjmujących Teldi zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz: „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Poniżej przedstawiono działania niepożądane związane z zastosowaniem dolutegraviru, tenofoviru disoproxilu i lamivudyny, pogrupowane według układów narządów, klas narządów oraz częstości występowania.

Częstość określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zmiany kreatyniny w surowicy krwi

Stężenie kreatyniny w surowicy może wzrosnąć w pierwszym tygodniu leczenia dolutegravirem, a następnie pozostaje stabilne. Średnia zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosząca 10 µmol/l wystąpiła po 48 tygodniach leczenia. Wzrost kreatyniny był porównywalny przy różnych schematach leczenia. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z wyraźnym niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (KAART) może wystąpić stan zapalny spowodowany bezobjawowymi lub resztkowymi infekcjami oportunistycznymi. Opisywano również zaburzenia autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); jednak czas wystąpienia jest bardziej zmienny, a te zdarzenia mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ lamiwudyna i tenofovir disoproxil mogą powodować uszkodzenie nerek, zaleca się kontrolę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”). Proksymalna nercza tubulopatia zazwyczaj ustępuje lub osłabia po odstawieniu tenofoviru disoproxilu. Jednak u niektórych pacjentów klirens kreatyniny nie normalizuje się całkowicie pomimo zaprzestania przyjmowania tenofoviru disoproxilu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek (np. pacjenci z czynnikami ryzyka nerek w wyjściu, zaawansowaną chorobą HIV lub pacjenci przyjmujący leki nefrotoksyczne) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji funkcji nerek pomimo zaprzestania stosowania tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Nercza tubulopatia

Działania niepożądane, które mogą wystąpić w wyniku proksymalnej nerczej tubulopatii: rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko sprzyjająca złamanom), hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia i hipofosfatemii. Prawdopodobnie te reakcje nie mogą być spowodowane terapią tenofoviru disoproxilu w przypadku braku proksymalnej nerczej tubulopatii.

Interakcja z didanozyną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxilu i didanozyny, ponieważ prowadzi to do wzrostu wpływu systemowego didanozyny o 40–60%, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z didanozyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko opisywano zapalenie trzustki i kwasicy mlecznicą, czasem zakończone śmiertelnie.

Parametry metaboliczne

Masa ciała oraz poziomy lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii przeciwwirusowej (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Nekroza kości

Opisywano przypadki nekrozy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, postępującą chorobą HIV lub długotrwałym wpływem KAART. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Zakażenie współistniejące wirusem zapalenia wątroby B lub C

W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych dolutegraviru u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i/lub C był podobny do takiego u pacjentów bez zapalenia wątroby, pod warunkiem że wyjściowe wskaźniki funkcji wątroby nie przekraczały pięciokrotnie górnej granicy normy. Jednak odchylenia od normy wskaźników AST i ALT były większe u pacjentów z zakażeniem współistniejącym wirusem zapalenia wątroby B lub C. Wzrost poziomu enzymów wątrobowych odpowiadający zespołowi reaktywacji immunologicznej wystąpił u niektórych osób z zakażeniem współistniejącym wirusem zapalenia wątroby B lub C na początku terapii dolutegravirem, szczególnie u tych, u których leczenie wirusa zapalenia wątroby B zostało przerwane.

Ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV wskazują, że profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofoviru disoproxilu u pacjentów zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do takiego u pacjentów z HIV bez zakażenia współistniejącego. Jednak, jak można było się spodziewać, poziomy AST i ALT wzrastały częściej niż w ogólnej populacji zakażonej HIV.

Wzmożenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia

U pacjentów zakażonych HIV i współistniejąco HBV potwierdzenie kliniczne i laboratoryjne zapalenia wątroby jest możliwe po zaprzestaniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

Grupy specjalne pacjentów

Populacja pediatryczna

Ograniczone dane dotyczące stosowania dolutegraviru u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 18 lat i z masą ciała nie mniejszą niż 15 kg) wskazują na brak dodatkowych działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów pediatrycznych otrzymujących leczenie tenofoviru disoproxilu lub lamiwudynę jako oddzielne leki odpowiadały tym, które obserwowano w badaniach klinicznych u dorosłych.

Opisywano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) u dzieci przyjmujących tenofovir disoproxil. U zakażonych HIV nastolatków otrzymujących tenofovir disoproxil wskaźnik Z BMD był niższy niż u pacjentów otrzymujących placebo. U zakażonych HIV dzieci, które przeszły na tenofovir disoproxil, wskaźnik Z BMD był niższy niż u pacjentów, którzy pozostali na terapii zawierającej stavudyne lub zidowudynę.

Pacjenci w podeszłym wieku

Należy zachować ostrożność, ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zmniejszona funkcja nerek.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku, 1 pojemnik w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Jednostka III, Formuła Plot № 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Indie / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.