Teldi

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TELDI (TELDY)

Composizione:

Principi attivi: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg di dolutegravir (sotto forma di sodio dolutegravir), 300 mg di lamivudina, 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, sodio starch glycolate, idrossipropilcellulosa, mannitolo, povidone, sodio stearyl fumarato, Opadry II Orange 85F530128 (alcool polivinilico (E 1203), biossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore arancione, forma capsulare modificata, biconvesse, con incisione «H» su un lato e «D17» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antivirali per uso sistemico ad azione diretta. Antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV in combinazione. Codice ATC J05A R27.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Lamivudina, enantiomero negativo della 2'-deossi-3'-tiacitidina, è un analogo dei didesoossinucleosidi.

Il tenofovir disoproxil si trasforma in vivo in tenofovir, un analogo nucleotidico del monofosfato di adenosina.

Lamivudina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari, formando rispettivamente lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato. Lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa dell'HIV-1, interrompendo la catena del DNA. Entrambe le sostanze sono attive contro l'HIV-1 e l'HIV-2, nonché contro il virus dell'epatite B.

Attività antivirale in coltura cellulare

Dolutegravir. L'IC50 di dolutegravir nei diversi ceppi di laboratorio dell'HIV-1, utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), era di 0,5 nM, mentre con le cellule MT-4 era compreso tra 0,7 e 2 nM. L'IC50 era simile per gli isolati clinici, senza differenze significative tra i sottotipi (A, B, C, D, E, F e G). Il valore medio dell'IC50 per tre isolati di HIV-2 era di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61 nM).

Lamivudina. L'attività antivirale della lamivudina contro l'HIV-1 è stata valutata in diverse linee cellulari, compresi monociti e PBMC, mediante saggi standard di sensibilità. I valori dell'EC50 erano compresi tra 0,003 e 15 µM contro i virus HIV-1 dei sottotipi A–G e del gruppo O.

Tenofovir disoproxil. L'attività antivirale del tenofovir contro isolati di laboratorio e clinici di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi T, cellule primarie monocitiche/macrophagiche e PBMC. I valori dell'EC50 per il tenofovir erano compresi tra 0,04 e 8,5 µM. Il tenofovir ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare contro i virus HIV-1 dei sottotipi A, B, C, D, E, F, G e O (i valori dell'EC50 erano compresi tra 0,5 e 2,2 µM).

Attività antivirale combinata con altri agenti antivirali

Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro tra dolutegravir e altri antiretrovirali testati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non sono stati osservati effetti antagonisti tra dolutegravir e adefovir; ribavirina non ha avuto un impatto significativo sull'attività di dolutegravir.

Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro tra lamivudina e altri farmaci antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, nevirapina e zidovudina).

Effetto del siero umano

Nel 100% del siero umano, si è osservato un aumento medio di 75 volte della concentrazione inibitoria (IC), con conseguente IC90 corretta per il legame proteico pari a 0,064 µg/ml.

Resistenza in vitro (dolutegravir)

Nel ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (FC 3) e G193E (anche FC 3). La mutazione E92Q è stata osservata in pazienti con resistenza preesistente al raltegravir che successivamente hanno ricevuto dolutegravir (classificata come mutazione secondaria per dolutegravir).

Nel programma clinico, utilizzando isolati clinici dei sottotipi B, C e A/G, è stata osservata la mutazione R263K. Nei sottotipi C e A/G, la sostituzione R263K nell'integrasi è stata osservata in una coltura, e G118R in due colture. La mutazione R263K è stata riportata in due pazienti con sottotipi B e C che ricevevano terapia antiretrovirale senza inibitori dell'integrasi, ma senza effetto sulla sensibilità a dolutegravir in vitro. La mutazione G118R riduceva la sensibilità a dolutegravir nei mutanti diretti al sito (FC 10), ma non è stata osservata in pazienti che ricevevano dolutegravir nel programma di fase III.

Le mutazioni primarie di raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non influenzano la sensibilità in vitro a dolutegravir come mutazioni singole. Quando nei mutanti diretti al sito a queste mutazioni primarie vengono aggiunte mutazioni associate a inibitori secondari (per raltegravir/elvitegravir), la sensibilità a dolutegravir rimane invariata (FC < 2 rispetto al tipo selvaggio), ad eccezione delle mutazioni Q148, dove FC è compreso tra 5 e 10 o superiore con determinate combinazioni di mutazioni secondarie. L'effetto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato anche verificato in esperimenti di passaggio con mutanti diretti al sito. Durante il passaggio con il ceppo NL432, a partire da mutanti diretti al sito contenenti N155H o E92Q, non si è verificata ulteriore selezione di resistenza (l'indice FC non è cambiato, rimanendo vicino a 1). Al contrario, nei mutanti portatori della mutazione Q148H (FC 1), sono state osservate diverse mutazioni secondarie con successivo aumento dell'indice FC a valori > 10. Non è stato definito un valore clinicamente significativo di scostamento fenotipico (FC rispetto al tipo selvaggio); la resistenza genotipica si è dimostrata un indicatore prognostico migliore dei risultati.

Nell'analisi della sensibilità a dolutegravir in isolati resistenti al raltegravir da pazienti precedentemente trattati con raltegravir, dolutegravir ha mostrato un indice FC ≤ 10 nel 94% di 705 colture cliniche.

Resistenza in vivo (dolutegravir)

In pazienti precedentemente non trattati, che in studi clinici hanno ricevuto dolutegravir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), non si è sviluppata resistenza né agli inibitori dell'integrasi né agli NRTI (n = 1118, follow-up da 48 a 96 settimane).

In pazienti con precedente terapia antiretrovirale fallita e non trattati con inibitori dell'integrasi, si sono verificate sostituzioni di inibitori dell'integrasi in 4 su 354 pazienti (follow-up di 48 settimane) che ricevevano dolutegravir in aggiunta al regime di base scelto dal ricercatore. Di questi quattro pazienti, due avevano una sostituzione unica R263K nell'integrasi (FC massimo 1,93), uno aveva una sostituzione polimorfica V151V/I (FC massimo 0,92) e uno aveva mutazioni preesistenti nell'integrasi ed era considerato trattato con inibitori dell'integrasi o infettato da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi. La mutazione R263K è stata anche selezionata in vitro (vedi sopra).

In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi, sono state selezionate le seguenti mutazioni dopo 24 settimane in 32 pazienti con fallimento virologico protocollo-definito (FVP) e genotipi appaiati (tutti ricevevano dolutegravir 50 mg due volte al giorno + agenti di base ottimizzati): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) ed E157E/Q (n = 1). La resistenza agli inibitori dell'integrasi che emerge durante il trattamento si verifica generalmente in pazienti con anamnesi di mutazione Q148 (basale o storica). Altri cinque soggetti hanno avuto FVP tra le 24 e le 48 settimane, e 2 di questi 5 hanno sviluppato mutazioni durante il trattamento. Le mutazioni osservate o le loro miscele sono state: L74I (n = 1), N155H (n = 2). Le mutazioni emergenti durante il trattamento in 30 soggetti con resistenza genotipica primaria agli inibitori dell'integrasi, trattati con dolutegravir (più terapia di base ottimizzata), corrispondevano a questi risultati.

Resistenza in vitro e in vivo (lamivudina e tenofovir)

La mutazione K65R viene selezionata in vitro quando l'HIV-1 viene coltivato in presenza di concentrazioni crescenti di tenofovir. Questa mutazione può anche apparire in vivo in caso di fallimento virologico di uno schema terapeutico contenente tenofovir. La mutazione K65R riduce la sensibilità al tenofovir in vitro di circa 2 volte ed è associata alla mancata risposta alla terapia contenente tenofovir. In studi clinici su pazienti precedentemente trattati, è stata valutata l'attività anti-HIV del tenofovir contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati ottenuti indicano che i pazienti il cui HIV ha accumulato 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs), comprese M41L o L210W nella trascrittasi inversa, mostravano una risposta ridotta al trattamento con tenofovir.

In molti casi in cui uno schema terapeutico contenente lamivudina risulta inefficace (anche se meno frequentemente quando lo schema contiene un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir), la mutazione M184V può apparire precocemente durante il trattamento. La mutazione M184V causa un alto livello di resistenza alla lamivudina (riduzione della sensibilità di oltre 300 volte). La replicazione del virus con mutazione M184V è inferiore a quella del virus non mutato. I dati in vitro suggeriscono che la prosecuzione del trattamento con lamivudina nell'ambito della terapia antiretrovirale, nonostante lo sviluppo di M184V, potrebbe garantire un'attività antiretrovirale residua (probabilmente attraverso l'alterazione della fitness virale). Il significato clinico di questi dati non è stato stabilito. Pertanto, la terapia di mantenimento con lamivudina in presenza della mutazione M184V può essere considerata solo in caso di alto rischio di fallimento dello schema terapeutico principale con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

La resistenza crociata causata dalla mutazione M184V è limitata alla classe degli agenti antiretrovirali inibitori nucleosidici/nucleotidici. M184V conferisce resistenza crociata completa all'emtricitabina. [Sulla base di una revisione sistematica, si ritiene che emtricitabina e lamivudina siano farmacologicamente equivalenti e quindi clinicamente intercambiabili per il trattamento dell'infezione da HIV. Pertanto, si fa riferimento anche ai dati ottenuti per emtricitabina]. Zidovudina e stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina che presenta solo la mutazione M184V. La mutazione M184V dimostra una riduzione della sensibilità all'emtricitabina inferiore a 4 volte; il significato clinico di questo dato non è noto.

Effetto sugli indici elettrocardiografici

Non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QTc con dosi che superano di 3 volte la dose clinica.

Risultati clinici

Diversi studi clinici hanno confermato l'efficacia dei singoli componenti di questo farmaco combinato a dose fissa. Dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sono stati utilizzati come singole sostanze in diversi schemi terapeutici combinati. Non sono stati condotti studi clinici sulla combinazione di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Quando emtricitabina e tenofovir disoproxil sono stati combinati con dolutegravir in due studi clinici su pazienti precedentemente non trattati con infezione da HIV-1, la percentuale di pazienti (ITT) con RNA dell'HIV < 50 copie/ml era del 93% e del 94% alla settimana 48.

Farmacocinetica.

Le caratteristiche di assorbimento di Teldi sono state determinate dopo somministrazione a digiuno di una dose singola di compresse in volontari sani.

Dolutegravir

La farmacocinetica di dolutegravir è simile in soggetti sani e in soggetti infettati da HIV. La variabilità della farmacocinetica di dolutegravir è bassa o media. La biodisponibilità assoluta di dolutegravir non è stata determinata.

Assorbimento

Dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un valore medio di Tmax pari a 3,01 (± 1,60) ore dopo l'assunzione della compressa. La biodisponibilità orale è di almeno il 32%. I valori di Cmax e AUC erano rispettivamente del 36,7% e del 43,3%.

L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento di dolutegravir. La biodisponibilità di dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti con contenuto basso, medio e alto di grassi aumentano l'AUC(0-∞) di dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano il Cmax rispettivamente del 46%, 52% e 67% e prolungano il Tmax rispettivamente a 3, 4 e 5 ore. Questo aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente significativo in pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Pertanto, si raccomanda di assumere il medicinale durante i pasti ai pazienti infettati da HIV con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione

Dolutegravir presenta un'elevata capacità di legame (> 99%) alle proteine plasmatiche, come stabilito dai dati in vitro. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione è compreso tra 17 e 21 l in pazienti infettati da HIV. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta con livelli bassi di albumina sierica, che può essere osservata in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (LCS), con concentrazioni medie di dolutegravir nel LCS pari a 18 ng/ml (pari alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore all'IC50).

Dolutegravir è rilevabile nei tratti genitali di uomini e donne. L'AUC nelle secrezioni cervico-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale era pari al 6-10% del corrispondente valore nel plasma, determinato allo stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale era rispettivamente del 7% e del 17% del corrispondente valore nel plasma, determinato allo stato stazionario.

Biotrasformazione

Dolutegravir viene principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronizzazione dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Dolutegravir circola principalmente nel plasma; l'eliminazione renale della sostanza attiva invariata è piuttosto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco assunta per via orale viene eliminato invariato nelle feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente legato al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi riformando il composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale del farmaco assunta per via orale viene escreto nelle urine sotto forma di etere glucuronide (19% della dose totale), metabolita N-dealchilato e metabolita formato attraverso l'ossidazione sul carbonio benzilico.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di dolutegravir è di ~14 ore. La clearance apparente plasmatica totale del farmaco (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti infettati da HIV, come determinato dall'analisi farmacocinetica di popolazione.

Interazioni con altri farmaci (in vitro)

Trasportatori: nessun significativo inibizione di P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4; nessun substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1.

Enzimi metabolizzanti: nessun significativo inibizione (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 o UGT2B7; nessuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Tenofovir disoproxil fumarato

Il tenofovir disoproxil fumarato è un etere solubile in acqua di un profarmaco che si trasforma rapidamente in vivo in tenofovir e formaldeide.

Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e nel componente attivo tenofovir difosfato.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti infettati da HIV, il tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e trasformato in tenofovir. La biodisponibilità orale è del 25%. I valori di Cmax e AUC erano rispettivamente del 35,9% e del 24,0%; il Tmax era di 1,03 (± 0,60) ore.

L'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi aumentava la biodisponibilità orale, con un aumento dell'AUC di tenofovir di circa il 40% e del Cmax di circa il 14%. Tuttavia, l'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di tenofovir.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario di tenofovir era di circa 800 ml/kg. Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche o sieriche era inferiore rispettivamente a 0,7 e 7,2%.

Eliminazione

Tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che per il sistema di trasporto tubulare attivo, con circa il 70-80% della dose eliminata invariata nelle urine dopo somministrazione endovenosa. La clearance totale osservata era di circa 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale osservata era pari alla velocità di filtrazione glomerulare di circa 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min). Ciò indica che la secrezione tubulare è una parte importante dell'eliminazione di tenofovir. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento finale di tenofovir è compreso tra 12 e 18 ore. Nei globuli mononucleari periferici umani non replicanti, il tempo di dimezzamento di tenofovir difosfato è di circa 50 ore, mentre in PBMC stimolati con fitoemagglutinina è di circa 10 ore.

Uno studio ha dimostrato che tenofovir viene eliminato attraverso la secrezione tubulare attiva, passando attraverso le cellule del tubulo prossimale mediante i trasportatori ionici organici umani (hOAT) 1 e 3 ed escreto nelle urine mediante la proteina resistente a molti farmaci 4 (MRP 4).

Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir né tenofovir disoproxil fumarato sono substrati del sistema enzimatico CYP450. Non vi è un'inibizione significativa di CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2.

Lamivudina

Lamivudina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale.

La biodisponibilità di lamivudina è dell'80-85%.

I valori di Cmax e AUC erano rispettivamente del 27,2% e del 22,5%; il Tmax era di 2,11 (± 0,86) ore. L'assunzione contemporanea di lamivudina con cibo prolunga il Tmax e riduce il Cmax del 47%. Tuttavia, la quantità di lamivudina assorbita (secondo l'indice AUC) non cambia.

Distribuzione

Gli studi hanno mostrato che dopo somministrazione endovenosa il volume medio di distribuzione di lamivudina è di 1,3 l/kg. Lamivudina dimostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico delle dosi e mostra un legame limitato alle principali proteine plasmatiche (< 36% di albumina sierica in vitro).

Metabolismo

Lamivudina subisce un piccolo ciclo di eliminazione. Lamivudina viene principalmente eliminata invariata dai reni. La probabilità di interazioni metaboliche con lamivudina è bassa poiché una piccola quantità di lamivudina viene metabolizzata dal fegato (5-10%) e a causa del basso legame alle proteine plasmatiche.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di lamivudina è compreso tra 5 e 7 ore. Il tempo di dimezzamento intracellulare di lamivudina trifosfato è di circa 22 ore. La clearance sistemica media di lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg con una clearance renale predominante (oltre il 70%), inclusa la secrezione tubulare attraverso il sistema di trasporto cationico organico.

Gruppi particolari di pazienti

Pediatria

Uno studio di farmacocinetica (FK) di dolutegravir in 10 adolescenti infettati da HIV-1 di età compresa tra 12 e 18 anni, con esperienza pregressa di terapia antiretrovirale, ha dimostrato che la dose di dolutegravir di 50 mg una volta al giorno produceva un effetto di dolutegravir paragonabile a quello negli adulti che ricevevano 50 mg una volta al giorno. Uno studio di farmacocinetica in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni ha mostrato che dosi di 25 mg una volta al giorno in pazienti con peso corporeo di almeno 20 kg e 35 mg una volta al giorno in pazienti con peso corporeo di almeno 30 kg producevano un effetto di dolutegravir paragonabile a quello negli adulti. Inoltre, la modellizzazione di popolazione della FK e l'analisi di simulazione hanno mostrato che la dose basata sul peso corporeo (20, 25, 35 e 50 mg) in bambini di età non inferiore a 6 anni con peso corporeo non inferiore a 15 kg garantisce un effetto paragonabile a quello negli adulti (50 mg), con il range di peso corporeo più basso (15-20 kg) corrispondente a una dose di 20 mg al giorno.

L'esposizione a tenofovir ottenuta in pazienti adolescenti che ricevevano dosi giornaliere orali di 245 mg di tenofovir disoproxil era simile all'esposizione ottenuta in adulti che ricevevano dosi giornaliere singole di tenofovir disoproxil 245 mg.

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica di tenofovir disoproxil alla dose di 245 mg in forma di compresse con partecipazione di bambini di età inferiore a 12 anni o con alterazione della funzione renale.

Sono disponibili dati limitati su adolescenti che ricevono una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina. I parametri farmacocinetici sono paragonabili a quelli negli adulti.

Anziani

L'analisi farmacocinetica di popolazione di dolutegravir utilizzando dati ottenuti in adulti infettati da HIV ha mostrato che non c'è un effetto clinicamente significativo dell'età del paziente sulla farmacocinetica di dolutegravir.

I dati farmacocinetici su dolutegravir, tenofovir e lamivudina in soggetti di età superiore a 65 anni sono limitati.

Alterazione della funzione renale

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, tenofovir e lamivudina.

La clearance renale della sostanza attiva invariata è un percorso secondario di eliminazione di dolutegravir. La farmacocinetica di dolutegravir è stata studiata in adulti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e confrontata con quella in soggetti di controllo sani. L'effetto di dolutegravir è diminuito di circa il 40% in soggetti con grave alterazione della funzione renale. Il meccanismo della riduzione non è noto. Per i pazienti con alterazione della funzione renale non è necessaria alcuna correzione della dose. Dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi.

Gli studi su lamivudina mostrano che la concentrazione nel plasma (AUC) aumenta in pazienti con alterazione della funzione renale a causa della riduzione della clearance. Sulla base dei dati su lamivudina, Teldi non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.

Rispetto ai pazienti con normale funzione renale, l'esposizione media a tenofovir è aumentata da 2.185 ng•h/ml in soggetti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, non infetti da HIV o virus dell'epatite B, a 3.064 ng•h/ml, 6.009 ng•h/ml e 15.985 ng•h/ml rispettivamente in pazienti con alterazione renale lieve, moderata e grave.

Si prevede che le raccomandazioni di aumentare l'intervallo di somministrazione in pazienti con alterazione della funzione renale porteranno a concentrazioni plasmatiche di picco più elevate e a una riduzione del livello Cmin rispetto ai pazienti con normale funzione renale. Le conseguenze cliniche di ciò non sono note.

In pazienti con insufficienza renale terminale (IRT) (clearance della creatinina < 10 ml/min) che richiedono emodialisi, la concentrazione di tenofovir tra le sedute aumenta notevolmente entro 48 ore, raggiungendo una media di Cmax di 1.032 ng/ml e una media di AUC0-48h di 42.857 ng•h/ml. Si raccomanda di modificare l'intervallo di somministrazione di tenofovir disoproxil 245 mg in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o in pazienti con IRT che richiedono dialisi.

La farmacocinetica di tenofovir in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min non in emodialisi e in pazienti con IRT che ricevono dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

Alterazione della funzione epatica

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, tenofovir e lamivudina. Dolutegravir viene principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Quando una dose singola di 50 mg di dolutegravir è stata somministrata a 8 soggetti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e a 8 adulti sani di controllo, la concentrazione totale di dolutegravir nel plasma era simile. Tuttavia, è stato osservato un aumento di 1,5-2 volte della frazione non legata di dolutegravir in soggetti con alterazione epatica moderata rispetto ai gruppi di controllo sani. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose per pazienti con alterazione epatica lieve o moderata. L'impatto delle alterazioni epatiche gravi sulla farmacocinetica di dolutegravir non è stato studiato.

Non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica di lamivudina e tenofovir disoproxil in soggetti con diversi gradi di compromissione epatica.

Polimorfismi negli enzimi che metabolizzano i farmaci

Non sono stati osservati polimorfismi comuni negli enzimi che metabolizzano i farmaci che alterano in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di dolutegravir. In un'analisi metanalitica utilizzando farmacogenomica in soggetti con genotipi UGT1A1, è stato osservato un clearance di dolutegravir del 32% inferiore e un indice AUC del 46% superiore rispetto ai soggetti con genotipi associati a un metabolismo normale tramite UGT1A1.

Sesso

L'analisi dei dati farmacocinetici aggregati ottenuti in studi su adulti non ha rilevato un effetto clinicamente significativo del sesso sulla farmacocinetica di dolutegravir. Non ci sono prove che la dose di dolutegravir, tenofovir o lamivudina debba essere corretta in base all'effetto del sesso sui parametri farmacocinetici.

Razza

L'analisi dei dati farmacocinetici aggregati ottenuti in studi su adulti non ha rilevato un effetto clinicamente significativo della razza sull'esposizione a dolutegravir. Non ci sono prove che la dose di dolutegravir, tenofovir o lamivudina debba essere corretta in base all'effetto della razza sui parametri farmacocinetici.

Infezione concomitante da epatite B o C

L'analisi farmacocinetica ha mostrato che la co-infezione da epatite C non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di dolutegravir. I dati su soggetti con co-infezione da epatite B sono limitati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento di adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni, con un peso corporeo pari o superiore a 40 kg, infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante con dofetilide. Somministrazione concomitante con medicinali con una finestra terapeutica ristretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusa fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione del medicinale TELDI con altri medicinali. Qualsiasi interazione osservata con dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil somministrati singolarmente potrebbe verificarsi anche quando queste sostanze sono utilizzate in combinazione. Gli studi di interazione con le suddette sostanze sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Interazioni relative a dolutegravir

In presenza di resistenza all'inibitore dell'integrasi HIV-1, si devono evitare fattori che riducono la concentrazione plasmatica di dolutegravir, inclusa la somministrazione concomitante di medicinali che riducono la concentrazione ematica di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio o alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e induttori, etravirina (senza potenziamento con inibitori della proteasi), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni antiepilettici) (vedere la tabella sottostante).

Dolugravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato da UGT1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp e BCRP; pertanto, medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'efficacia terapeutica (vedere la tabella sottostante). La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere la tabella sottostante).

In vivo, dolutegravir non ha influenzato il midazolam, un marcatore di CYP3A4. Sulla base di dati in vivo ed in vitro, non si prevede che dolutegravir influenzi la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

In vitro, dolutegravir inibisce la proteina renale trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multi-droga e trasportatore di tossine di efflusso (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del clearance della creatinina del 10-14% (la frazione secretoria dipende dal trasportatore OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE-1 (come fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina) (vedere la tabella).

In vitro, dolutegravir inibisce i trasportatori renali di uptake dei substrati, i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3. Considerando l'insignificante impatto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica di OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui eliminazione dipende da OAT3.

Interazioni relative a lamivudina

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e legame proteico plasmatico e del quasi completo clearance renale.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% dell'esposizione alla lamivudina dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non ha interagito. Tuttavia, se il paziente non ha compromissione della funzionalità renale, non è necessario aggiustare il dosaggio della lamivudina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). La lamivudina non influenza la farmacocinetica di trimetoprim o sulfametossazolo. Quando la somministrazione concomitante è giustificata, i pazienti devono essere monitorati clinicamente. Si deve evitare la somministrazione concomitante di lamivudina con alte dosi di co-trimoxazolo per il trattamento della pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi.

È necessario considerare la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente, specialmente quando il principale meccanismo di eliminazione è la secrezione renale attiva attraverso il sistema di trasporto di cationi organici, come il trimetoprim. Altri medicinali (come ranitidina, cimetidina) vengono parzialmente eliminati attraverso questo meccanismo e si è dimostrato che non interagiscono con la lamivudina. Analoghi nucleosidici (ad esempio didanosina), come zidovudina, non vengono eliminati attraverso questo meccanismo e difficilmente interagiscono con la lamivudina.

È stata osservata una lieve aumento della Cmax (28%) di zidovudina con l'uso di lamivudina, ma l'esposizione totale (AUC) non cambia significativamente. Zidovudina non influenza la farmacocinetica della lamivudina (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

A causa della somiglianza strutturale, TELDI non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri analoghi citidinici come emtricitabina. Inoltre, TELDI non deve essere assunto con alcun altro medicinale contenente lamivudina.

La lamivudina in vitro inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina, determinando un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in condizioni cliniche. Alcuni dati clinici supportano inoltre una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il metabolismo della lamivudina non coinvolge CYP3A, rendendo improbabile un'interazione con medicinali metabolizzati da questo sistema (ad esempio inibitori della proteasi).

La somministrazione concomitante di soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dose singola di 300 mg di lamivudina in soluzione orale ha determinato una riduzione dose-dipendente rispettivamente del 14%, 32% e 36% dell'esposizione alla lamivudina (AUC∞) e del 28%, 52% e 55% della Cmax della lamivudina negli adulti. Se possibile, si deve evitare la somministrazione concomitante prolungata di TELDI con medicinali contenenti sorbitolo o altri polialcoli ad azione osmotica, o alcoli monosaccaridici (ad esempio xilitolo, mannitolo, lattitolo, maltitolo). È necessario un monitoraggio più frequente del carico virale HIV-1 quando non è possibile evitare la somministrazione concomitante prolungata.

Interazioni relative a tenofovir

Poiché il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con medicinali che riducono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva attraverso le proteine di trasporto hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio cidofovir) può aumentare le concentrazioni sieriche di tenofovir o dei medicinali somministrati concomitantemente, o di entrambi i farmaci.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil con medicinali nefrotossici. Ciò riguarda in particolare alte o ripetute dosi di farmaci antiinfiammatori non steroidei, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2 (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Poiché il tacrolimus può influenzare la funzionalità renale, si raccomanda un controllo attento quando somministrato concomitantemente a tenofovir disoproxil.

Considerando i risultati degli esperimenti in vitro e il noto percorso di eliminazione del tenofovir, il potenziale di interazioni mediate da CYP450 tra tenofovir e altri medicinali è basso.

TELDI non deve essere prescritto con alcun altro medicinale contenente:

– tenofovir disoproxil,

– tenofovir alafenamide,

– adefovir dipivoxil,

• didanosina.

Le interazioni tra TELDI e i medicinali somministrati concomitantemente sono elencate nella tabella sottostante (l'aumento è indicato con ↑, la diminuzione con ↓, nessun cambiamento con ↔, area sotto la curva concentrazione-tempo – AUC, concentrazione massima osservata – Cmax, concentrazione alla fine dell'intervallo di dosaggio – Cτ).

Caratteristiche particolari di impiego.

Il test per gli anticorpi contro il virus dell'epatite B deve essere offerto a tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia contenente lamivudina e tenofovir disoproxil (vedi oltre «Pazienti con HIV e co-infezione da virus dell'epatite B (VHB) o C (VHC)»).

Trasmissione dell'HIV

Una terapia antivirale efficace può ridurre in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale dell'HIV. Tuttavia, il rischio potrebbe non essere completamente eliminato. Pertanto, è importante adottare misure di sicurezza per prevenire la trasmissione, in conformità con le raccomandazioni nazionali e altre raccomandazioni autorevoli.

HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi

Nella decisione di utilizzare dolutegravir in presenza di resistenza dell'HIV-1 agli inibitori dell'integrasi, si deve considerare che il farmaco è notevolmente meno attivo nei confronti di ceppi virali con mutazioni secondarie multiple (due o più) in Q148 associate a G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. L'efficacia di dolutegravir è improbabile quando viene utilizzato per il trattamento di HIV-1 con questo tipo di resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Reazioni di ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità associate a dolutegravir sono caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni strutturali e, talvolta, disfunzione di organi specifici, inclusi gravi effetti epatici. L'assunzione di dolutegravir e di altri farmaci deve essere immediatamente interrotta in caso di comparsa di reazioni di ipersensibilità (come eruzione cutanea grave o eruzione accompagnata da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vesciche, lesioni delle mucose orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia e angioedema). Si deve monitorare lo stato clinico, compresi i livelli di aminotransferasi epatica e bilirubina. Il ritardo nell'interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri farmaci in caso di reazioni di ipersensibilità può portare a una reazione allergica potenzialmente letale.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR) può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi manifestazioni cliniche o peggiorando i sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di TAR. Esempi di tali condizioni includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate o localizzate e pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e trattato, se necessario.

Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) che si sviluppano durante il recupero immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Sono stati osservati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, compatibili con la sindrome da riattivazione immunitaria, in alcuni pazienti con epatite B o C all'inizio della terapia con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti con epatite B o C. Si deve prestare particolare attenzione all'inizio o al mantenimento di una terapia efficace contro l'epatite B (secondo le raccomandazioni terapeutiche) all'inizio della terapia basata su dolutegravir nei pazienti con epatite B.

Pancreatite

Il trattamento con Teldi deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di segni clinici, sintomi o alterazioni di laboratorio che suggeriscano pancreatite (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Funzionalità renale

La lamivudina e il tenofovir disoproxil sono eliminati principalmente attraverso i reni mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Teldi non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). I pazienti con compromissione renale moderata o grave richiedono un aggiustamento della dose di lamivudina e tenofovir disoproxil, che non può essere ottenuto con l'uso della compressa combinata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»). Sono stati segnalati insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil nella pratica clinica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina/velocità di filtrazione glomerulare in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia e, se clinicamente indicato, durante il trattamento con Teldi. Se il test della creatinina è regolarmente disponibile, si deve utilizzare l'indice stimato di velocità di filtrazione glomerulare come valore basale prima dell'inizio della terapia contenente tenofovir disoproxil. Se il test della creatinina non è disponibile in modo abituale, si possono utilizzare strisce reattive per l'analisi rapida dell'urina per rilevare la glicosuria o la nefrotossicità marcata da tenofovir disoproxil nei pazienti senza fattori di rischio. Il test della creatinina è particolarmente indicato nei pazienti ad alto rischio di sviluppare alterazioni renali (pazienti anziani, con malattie renali concomitanti, diabete mellito cronico o ipertensione non controllata, e in trattamento con inibitori della proteasi o farmaci nefrotossici) per rilevare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale e prevenirlo. I benefici e i rischi devono essere attentamente valutati. Ove possibile, nei questi pazienti si deve anche monitorare il livello di fosfato nel siero. Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina scende a < 50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con questo farmaco, la funzionalità renale deve essere rivalutata entro una settimana, compresa la misurazione della glicemia, della concentrazione di potassio nel sangue e della glicosuria (vedi sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Poiché Teldi è un farmaco combinato e l'intervallo di somministrazione dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con questo farmaco deve essere interrotto nei pazienti con confermata clearance della creatinina < 50 ml/min o con riduzione del livello di fosfato nel siero a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

L'interruzione temporanea del trattamento deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale quando non viene identificata un'altra causa. Se necessario, l'interruzione del trattamento con uno dei componenti o la modifica della dose di una delle sostanze attive del medicinale Teldi richiede l'uso di farmaci singoli contenenti dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Si deve evitare la prescrizione di Teldi in caso di somministrazione concomitante o recente di farmaci nefrotossici (ad esempio dosi elevate o ripetute di farmaci antiinfiammatori non steroidei, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2). Se l'uso concomitante di Teldi e farmaci nefrotossici è necessario, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Il tenofovir disoproxil non è stato clinicamente valutato in pazienti che ricevono farmaci eliminati attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori organici anionici umani (hOAT) 1 e 3 o MRP 4 (ad esempio cidofovir, un noto farmaco nefrotossico). Questi trasportatori renali possono essere responsabili della secrezione tubulare e in parte dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di questi farmaci, che vengono secreti attraverso lo stesso percorso renale, inclusi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP 4, può essere modificata quando somministrati contemporaneamente. Tranne che in caso di assoluta necessità, l'uso concomitante di farmaci che vengono eliminati attraverso lo stesso percorso renale non è raccomandato, ma se tale uso è necessario, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani si osserva più frequentemente una riduzione della funzionalità renale; pertanto, si deve prestare cautela nell'uso di tenofovir disoproxil in questi pazienti.

Effetti sulle ossa

In uno studio clinico controllato su adulti, in cui si confrontava tenofovir disoproxil con stavudina (ciascuno in associazione con lamivudina ed efavirenz), la densità minerale ossea della colonna vertebrale diminuiva e i biomarcatori ossei cambiavano rispetto ai valori basali in entrambi i gruppi di trattamento, ma le variazioni erano significativamente maggiori nel gruppo tenofovir disoproxil alla settimana 144. La riduzione della densità minerale ossea del femore era significativamente maggiore in questo gruppo fino alla settimana 96. Tuttavia, entro 144 settimane non si osservava un aumento del rischio di fratture e non vi erano dati su anomalie ossee clinicamente significative.

Negli adolescenti infetti da HIV-1 di età pari o superiore a 12 anni, il tasso medio di crescita ossea era inferiore nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil rispetto al gruppo placebo. Non è stato osservato alcun effetto sulla crescita scheletrica (altezza). I marcatori del turnover osseo negli adolescenti trattati con tenofovir disoproxil suggeriscono un aumento del turnover osseo, in linea con gli effetti osservati negli adulti. A causa del possibile effetto di tenofovir sul metabolismo osseo, Teldi deve essere utilizzato negli adolescenti di età inferiore a 18 anni solo se i benefici superano i rischi (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»).

Anomalie ossee (raramente associate a fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di alterazioni ossee, si deve ottenere una consulenza specialistica appropriata.

Necrosi ossea

È stata segnalata necrosi ossea, specialmente nei pazienti con malattia da HIV avanzata o dopo un lungo periodo di terapia antiretrovirale combinata. L'eziologia può essere multifattoriale e includere l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunodepressione e obesità. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico se sviluppano dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nel movimento.

Funzionalità epatica

La sicurezza ed efficacia di Teldi non sono state stabilite nei pazienti con gravi alterazioni epatiche preesistenti. I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se si osservano segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con HIV e co-infezione da virus dell'epatite B (VHB) o C (VHC)

I professionisti sanitari devono consultare le raccomandazioni attuali e appropriate per il trattamento per un controllo ottimale dell'infezione da HIV nei pazienti co-infetti da VHC o VHC.

Nei pazienti con epatite cronica B o C che ricevono terapia antiretrovirale combinata, il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato è aumentato. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si deve consultare anche l'informazione appropriata relativa a questi farmaci.

La lamivudina e il tenofovir disoproxil sono anche attivi contro il VHB. Pertanto, l'interruzione dell'assunzione di Teldi nei pazienti co-infetti da HIV e VHB può essere associata a un grave peggioramento dell'epatite. Ai pazienti co-infetti da HIV e VHB che interrompono l'assunzione di Teldi è necessario un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per almeno sei mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se necessario, può essere indicato il ripristino della terapia per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché il peggioramento dell'epatite dopo la sospensione del trattamento può portare a una scompensazione epatica.

Peggioramento dell'epatite

Episodi di malattia durante il trattamento. I peggioramenti spontanei nell'epatite cronica B sono relativamente comuni e caratterizzati da un aumento temporaneo dell'ALT sierica. Dopo l'inizio della terapia antivirale, l'ALT sierica può aumentare in alcuni pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dell'ALT sierica di solito non sono associati ad aumento della bilirubina sierica o a scompensazione epatica. I pazienti con cirrosi possono avere un rischio maggiore di scompensazione epatica dopo un peggioramento dell'epatite e pertanto devono essere attentamente monitorati durante il trattamento.

Episodi di malattia dopo l'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati peggioramenti dell'epatite in pazienti che hanno interrotto la terapia per l'epatite B. I peggioramenti dopo il trattamento sono generalmente associati a un aumento del DNA del VHB e la maggior parte di essi probabilmente si risolve spontaneamente. Tuttavia, sono stati segnalati peggioramenti gravi, inclusi casi letali. La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente, sia clinicamente che di laboratorio, per almeno 6 mesi dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se necessario, può essere indicato il ripristino della terapia per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché il peggioramento dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento può portare a una scompensazione epatica.

Gli episodi di malattia epatica sono particolarmente gravi e talvolta letali nei pazienti con malattia epatica scompensata.

Farmaci antivirali per l'HCV

È stato dimostrato che l'uso concomitante di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta la concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando somministrato insieme a una terapia per l'HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico. Pertanto, lo stato dei pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil.

Uso concomitante con altri medicinali

La combinazione fissa Teldi non deve essere utilizzata contemporaneamente ad altri medicinali contenenti come principi attivi dolutegravir, lamivudina o tenofovir disoproxil.

A causa della somiglianza con la lamivudina, Teldi non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, come l'emicitabina. Teldi non deve essere prescritto contemporaneamente a medicinali contenenti addefovir dipivoxil o tenofovir alafenamide.

L'uso concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandato poiché l'effetto della didanosina aumenta notevolmente dopo la somministrazione concomitante con tenofovir disoproxil (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Sono stati segnalati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta letali.

L'associazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della combinazione di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Infezioni opportuniste

Nei pazienti che ricevono Teldi o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, possono continuare a svilupparsi infezioni opportuniste e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di professionisti sanitari esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al miglioramento del controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli lipidici, in alcuni casi ci sono evidenze dell'influenza del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo non ci sono prove solide di dipendenza da un particolare trattamento. Si devono stabilire raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli lipidici e glicemici durante il trattamento dell'HIV. In caso di necessità clinica, si devono correggere i disturbi lipidici.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare un danno mitocondriale di grado variabile. Sono stati segnalati disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti in utero o post-natalmente ad analoghi nucleosidici; principalmente riguardo terapie contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principali sono ematologici (anemia, neutropenia) e metabolici (iperlattacidemia, iperlipidemia). Queste reazioni sono spesso transitorie. Sono stati segnalati alcuni disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Al momento non si sa se questi disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche se HIV-negativo, deve essere sottoposto a esami clinici e di laboratorio per possibile disfunzione mitocondriale in caso di segni o sintomi appropriati. Questi risultati non influenzano le raccomandazioni nazionali sulla terapia antiretrovirale in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Questo medicinale contiene sodio. Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Questo medicinale contiene mannitolo, che può avere un effetto lassativo lieve.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Dolutegravir

Dati preliminari da uno studio osservazionale hanno dimostrato un aumento della frequenza di difetti del tubo neurale (DTN) (0,67%) nel feto in caso di assunzione materna di dolutegravir al momento del concepimento, rispetto alla frequenza corrispondente con terapia antiretrovirale non contenente dolutegravir (0,1%). Tuttavia, una revisione di dati più maturi dello studio, dati ottenuti da altri paesi, modellizzazione del rischio a livello di popolazione e vantaggi dell'uso di dolutegravir nelle donne in età fertile ha mostrato che il rischio di DTN è inferiore a quanto inizialmente riportato, con un rischio stimato ponderato dello 0,36% (IC 95% 0,01–0,62). Sebbene il rischio di DTN rimanga statisticamente più alto rispetto all'uso di altri farmaci antiretrovirali e al tasso di base, il rischio assoluto rimane molto basso. È necessario un monitoraggio costante per confermare o smentire definitivamente l'informazione su un aumento della frequenza di difetti del tubo neurale, e diversi studi sono in corso su questo argomento.

I difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (dopo di che i tubi neurali si chiudono). I dati disponibili indicano che qualsiasi aumento del rischio sarà associato all'esposizione a dolutegravir nel periodo pre-concezionale, non in fasi successive della gravidanza.

Lo stesso studio osservazionale mostra che l'uso di dolutegravir e di terapia antiretrovirale contenente efavirenz (comparatore) in fasi successive della gravidanza produce risultati comparabili.

È stato dimostrato che dolutegravir attraversa la placenta negli animali. Negli studi di tossicità riproduttiva non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo fetale negli animali, inclusi difetti del tubo neurale.

Attualmente sono in corso studi attivi e monitoraggio di donne incinte esposte a dolutegravir al momento del concepimento. Più di 1000 risultati di esposizione a dolutegravir nel secondo e terzo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite.

Le donne nel primo trimestre di gravidanza devono essere informate del possibile aumento del rischio di difetti del tubo neurale nel feto con l'uso di dolutegravir. Gli schemi di terapia antiretrovirale possono essere modificati in base alla valutazione individuale dei benefici/rischi e alle circostanze locali.

Più di 1000 risultati di esposizione a dolutegravir nel secondo e terzo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio di esiti avversi al parto.

Lamivudina e tenofovir disoproxil

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tenofovir disoproxil o lamivudina sulla funzione riproduttiva. La sicurezza dell'uso di tenofovir in donne in gravidanza non è completamente stabilita. Tuttavia, è stato monitorato un numero sufficiente di risultati di esposizione di questi farmaci in donne nel primo trimestre per rilevare almeno un raddoppio del rischio di difetti congeniti generali. Gli studi hanno dimostrato che non si osserva un aumento di malformazioni congenite con l'assunzione di tenofovir disoproxil o lamivudina (www.apregistry.com).

Donne in età fertile

Nonostante il rischio assoluto sia basso, rimane la possibilità di un aumento di circa tre volte del rischio di difetti del tubo neurale nel feto in caso di assunzione da parte della donna nel periodo pre-concezionale di dolutegravir rispetto ad altri farmaci anti-HIV, inclusi efavirenz. Le donne devono ricevere informazioni sui benefici e sui rischi per fare una scelta informata sull'uso di dolutegravir o di un'altra terapia antiretrovirale. La scelta di un'alternativa può variare in base alla valutazione individuale dei benefici/rischi e alle circostanze locali.

Se possibile, le donne in età fertile devono essere sottoposte a test di gravidanza prima di iniziare l'assunzione di dolutegravir. Le donne in età fertile che assumono il farmaco devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento

Dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sono presenti nel latte materno delle donne. Teldi non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto di dolutegravir sulla fertilità negli uomini o nelle donne. Gli studi sugli animali mostrano l'assenza di effetto di dolutegravir sulla fertilità di maschi o femmine. Gli studi sugli animali mostrano l'assenza di effetto dannoso di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

I pazienti devono essere informati che Teldi può causare vertigini. Lo stato clinico del paziente e gli effetti indesiderati di Teldi devono essere considerati per valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Teldi deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Dosi

Adulti

La dose di Teldi è di 1 compressa una volta al giorno.

Adattamento del dosaggio

Se è indicata l'interruzione della terapia con uno dei componenti di Teldi o se è necessario modificare il dosaggio, devono essere utilizzati i medicinali singoli contenenti dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil. Si prega di consultare le informazioni appropriate relative a tali medicinali.

Quando è noto o sospettato che un paziente è infetto con un ceppo di HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi, sono necessarie dosi aggiuntive di dolutegravir. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo del medicinale contenente dolutegravir.

Bambini dai 12 anni di età con peso corporeo pari o superiore a 40 kg

La dose per bambini dai 12 anni di età con peso corporeo pari o superiore a 40 kg affetti da infezione da HIV-1 non resistente agli inibitori dell'integrasi è di 1 compressa di Teldi una volta al giorno. Non vi sono informazioni sufficienti sull'uso di dolutegravir nei bambini con infezione da HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi.

Bambini

Teldi non deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché non è possibile effettuare un adeguato adattamento del dosaggio di questo medicinale. Devono essere utilizzati medicinali singoli contenenti dosi inferiori di dolutegravir, tenofovir disoproxil o lamivudina.

Pazienti anziani

Teldi deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Alterazioni della funzionalità renale

Leggero deterioramento della funzionalità renale (clearance della creatinina 50–80 ml/min)

Non è necessario alcun adattamento del dosaggio nei pazienti con lieve compromissione renale.

Compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min)

L'uso di Teldi non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedere paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»), poiché non è possibile effettuare un adeguato adattamento del dosaggio. Tali pazienti devono ricevere i singoli principi attivi dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Alterazioni della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adattamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo Child-Pugh). Non sono disponibili dati sull'uso di dolutegravir nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh); pertanto, Teldi deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Interruzione della terapia

Nei pazienti coinfetti da HIV e virus dell'epatite B (HBV) ai quali viene interrotta la terapia con Teldi, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di esacerbazione dell'epatite (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Dose dimenticata

Se un paziente dimentica di assumere una dose di Teldi, deve prenderla non appena possibile, purché manchino più di 12 ore alla dose successiva. Se mancano meno di 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata non deve essere assunta e la successiva dose deve essere assunta all'ora solita.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Si raccomanda di deglutire la compressa di Teldi intera, con acqua.

Teldi può generalmente essere assunto con o senza cibo.

Se l'HIV-1 è resistente agli inibitori dell'integrasi, si raccomanda di assumere Teldi con il cibo per aumentarne l'assorbimento (in particolare nei pazienti con mutazioni Q148).

Bambini

Teldi è indicato per bambini a partire dai 12 anni di età con peso corporeo pari o superiore a 40 kg. Teldi non deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché non è possibile effettuare un adeguato adattamento del dosaggio di questo medicinale.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (vedere paragrafo «Effetti indesiderati») e devono essere adottate terapie di supporto standard.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Teldi. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto con un opportuno monitoraggio clinico. Poiché una piccola quantità di lamivudina è stata eliminata mediante emodialisi (4 ore), dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) e dialisi peritoneale automatizzata (APD), non è noto se l'emodialisi prolungata possa essere clinicamente vantaggiosa in caso di sovradosaggio di lamivudina. Il tenofovir disoproxil può essere rimosso mediante emodialisi; la clearance media emodialitica del tenofovir disoproxil è di 134 ml/min. L'eliminazione del tenofovir disoproxil mediante dialisi peritoneale non è stata studiata. Poiché il dolutegravir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato durante la dialisi.

Effetti indesiderati.

I dati degli studi clinici sono stati utilizzati per valutare la frequenza degli eventi avversi associati al trattamento con dolutegravir. Le reazioni avverse più gravi sono reazioni di ipersensibilità, che comprendono eruzioni cutanee e un forte impatto sul fegato. Gli effetti indesiderati più comuni del dolutegravir sono nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Nei pazienti che assumevano tenofovir disoproxil sono stati riportati casi rari di alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (compreso il sindrome di Fanconi), talvolta associati a compromissione del tessuto osseo (non di rado favorendo fratture). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti che assumono TELDI (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Le reazioni avverse associate all’uso di dolutegravir, tenofovir disoproxil e lamivudina sono elencate di seguito per sistema organico, classe organica e frequenza assoluta.

La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10 000 a <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Descrizione di singole reazioni avverse

Variazioni della creatinina sierica

La creatinina sierica può aumentare durante la prima settimana di trattamento con dolutegravir, per poi stabilizzarsi successivamente. Dopo 48 settimane di trattamento si è osservato un incremento medio di 10 µmol/l rispetto ai valori basali. L'aumento della creatinina è stato simile con diversi regimi terapeutici. Tali variazioni non sono considerate clinicamente rilevanti, poiché non riflettono cambiamenti nella velocità di filtrazione glomerulare.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con HIV e marcata immunodeficienza all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARV), può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (ad esempio, malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché lamivudina e tenofovir disoproxil possono causare danni renali, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). La tubulopatia renale prossimale di solito regredisce o migliora dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil. Tuttavia, in alcuni pazienti la clearance della creatinina non si normalizza completamente nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil. I pazienti a rischio di alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio renale basali, malattia avanzata da HIV o pazienti in trattamento con farmaci nefrotossici concomitanti) presentano un rischio maggiore di recupero incompleto della funzionalità renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tubulopatia renale

Le reazioni avverse che possono verificarsi in seguito a tubulopatia renale prossimale comprendono rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta con dolore osseo e, raramente, favorisce fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemìa. Queste reazioni probabilmente non sono attribuibili alla terapia con tenofovir disoproxil in assenza di tubulopatia renale prossimale.

Interazione con didanosina

L’associazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata poiché determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina, con conseguente rischio maggiore di reazioni avverse correlate alla didanosina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati segnalati raramente pancreatite e acidosi lattica, talvolta letali.

Parametri metabolici

La massa corporea e i livelli ematici di lipidi e glucosio possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Osteonecrosi

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, malattia da HIV in evoluzione o sottoposti a TARV per un lungo periodo. L’incidenza di questo evento è sconosciuta (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Co-infezione da epatite B o C

Negli studi clinici, il profilo di effetti indesiderati di dolutegravir nei pazienti co-infetti da epatite B e/o C è risultato simile a quello dei pazienti senza epatite, purché i parametri basali di funzionalità epatica non superassero di cinque volte il limite superiore della norma. Tuttavia, nei pazienti con co-infezione da epatite B o C si sono osservate maggiori alterazioni dei valori di AST e ALT. Un aumento degli enzimi epatici, compatibile con il sindromo da ricostituzione immunitaria, si è verificato in alcuni soggetti con co-infezione da epatite B o C all’inizio della terapia con dolutegravir, in particolare in coloro nei quali era stato interrotto il trattamento per l’epatite B.

I dati limitati disponibili nei pazienti co-infetti HIV/VHB o HIV/VHC indicano che il profilo di effetti indesiderati di emtricitabina e tenofovir disoproxil nei pazienti co-infetti HIV/VHB o HIV/VHC è simile a quello dei pazienti con HIV senza co-infezione. Tuttavia, come previsto, si sono osservati aumenti più frequenti dei livelli di AST e ALT rispetto alla popolazione generale di pazienti con HIV.

Riacutizzazione dell’epatite dopo interruzione del trattamento

Nei pazienti con HIV co-infetti da VHB, è possibile una conferma clinica e di laboratorio di epatite dopo l’interruzione del trattamento (vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Gruppi di pazienti particolari

Popolazione pediatrica

I dati limitati sull’uso di dolutegravir nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 e 18 anni e con peso corporeo non inferiore a 15 kg) indicano l’assenza di ulteriori reazioni avverse oltre a quelle osservate negli adulti.

Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil o lamivudina come singoli principi attivi sono state analoghe a quelle osservate negli studi clinici negli adulti.

È stata segnalata una riduzione della densità minerale ossea (DMO) nei bambini trattati con tenofovir disoproxil. Negli adolescenti con HIV trattati con tenofovir disoproxil, l’indice Z della DMO era inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei bambini con HIV che sono passati al tenofovir disoproxil, l’indice Z della DMO era inferiore rispetto ai pazienti che sono rimasti in terapie contenenti stavudina o zidovudina.

Pazienti anziani

È necessario prestare cautela poiché nei pazienti anziani si verifica più frequentemente una riduzione della funzionalità renale.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore ai 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 30 compresse in un contenitore, 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.