Teldi

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TELDY (TELDY)

Composición:

Principios activos: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxilo fumarato;

1 comprimido recubierto con película contiene 50 mg de dolutegravir (en forma de dolutegravir sodio), 300 mg de lamivudina y 300 mg de tenofovir disoproxilo fumarato;

Excipientes: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, carboximetilalmidón sódico, hidroxipropilcelulosa, manitol, povidona, estearilfumarato sódico, Opadry II Orange 85F530128 (alcohol polivinílico (E 1203), dióxido de titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos recubiertos con película, de color naranja, forma modificada similar a cápsula, biconvexos, con la inscripción «H» en un lado y «D17» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa para uso sistémico. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH en combinación. Código ATC J05A R27.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ADN retroviral desoxirribonucleico (ADN), fundamental en el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La lamivudina, el enantiómero negativo de la 2'-desoxi-3'-tiacitidina, es un análogo de didesoxinucleósido.

El tenofovir disoproxilo se convierte in vivo en tenofovir, un análogo de monofosfato de nucleósido (nucleótido) del monofosfato de adenosina.

La lamivudina y el tenofovir se fosforilan mediante enzimas celulares, formando lamivudina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. La lamivudina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, interrumpiendo así la cadena de ADN. Ambas sustancias son activas frente al VIH-1 y VIH-2, así como frente al virus de la hepatitis B.

Actividad antiviral en cultivo celular

Dolutegravir. La IC50 del dolutegravir frente a diferentes cepas de laboratorio del VIH-1, utilizando monocitos nucleares de sangre periférica (PBMC), fue de 0,5 nM, y utilizando células MT-4, en un rango de 0,7 a 2 nM. La IC50 fue similar para aislados clínicos sin diferencias significativas entre subtipos (A, B, C, D, E, F y G). El valor medio de IC50 para tres aislados del VIH-2 fue de 0,18 nM (rango 0,09–0,61 nM).

Lamivudina. La actividad antiviral de la lamivudina frente al VIH-1 se evaluó en varias líneas celulares, incluyendo monocitos y PBMC, mediante ensayos estándar de sensibilidad. Los valores de EC50 oscilaron entre 0,003 y 15 µM frente a virus del VIH-1 de subtipos A–G y grupo O.

Tenofovir disoproxilo. La actividad antiviral del tenofovir frente a aislados de laboratorio y clínicos del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblásticas T, células primarias monocíticas/macrófagos y PBMC. Los valores de EC50 para el tenofovir se encontraron entre 0,04 y 8,5 µM. El tenofovir mostró actividad antiviral in vitro frente a virus del VIH-1 de subtipos A, B, C, D, E, F, G y O (los valores de EC50 oscilaron entre 0,5 y 2,2 µM).

Actividad antiviral combinada con otros agentes antivirales

No se observaron efectos antagónicos in vitro entre el dolutegravir y otros antirretrovirales evaluados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Además, no se observaron efectos antagónicos entre el dolutegravir y adefovir: la ribavirina no tuvo un impacto claro sobre la actividad del dolutegravir.

No se observaron efectos antagónicos in vitro entre la lamivudina y otros antirretrovirales (agentes evaluados: abacavir, didanosina, nevirapina y zidovudina).

Efecto del suero humano

En presencia de un 100 % de suero humano, se observó un aumento promedio de 75 veces en la IC (concentración inhibitoria) del dolutegravir, resultando en una IC90 ajustada por unión a proteínas de 0,064 µg/ml.

Resistencia in vitro (dolutegravir)

En la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (FC 3) y G193E (también FC 3). La mutación E92Q se observó en pacientes con resistencia previa al raltegravir que posteriormente recibieron dolutegravir (clasificada como mutación secundaria para el dolutegravir).

En el programa clínico, utilizando aislados clínicos de subtipos B, C y A/G, se observó la mutación R263K. En cultivos de subtipos C y A/G, el reemplazo R263K en la integrasa se observó en un cultivo y G118R en dos cultivos. Se informó de la mutación R263K en dos pacientes con subtipos B y C que recibieron terapia antirretroviral sin inhibidores de la integrasa, sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. La mutación G118R redujo la sensibilidad al dolutegravir en mutantes dirigidos por sitio (FC 10), pero no se detectó en pacientes que recibieron dolutegravir en estudios de fase III.

Las mutaciones primarias de raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no afectan la sensibilidad in vitro al dolutegravir como mutaciones individuales. Cuando en experimentos con mutantes dirigidos por sitio se añaden mutaciones asociadas con inhibidores secundarios (para raltegravir/elvitegravir) a estas mutaciones primarias, la sensibilidad al dolutegravir permanece sin cambios (FC < 2 frente al tipo salvaje), excepto en mutaciones Q148, donde el FC es de 5–10 o más con ciertas combinaciones de mutaciones secundarias. El efecto de las mutaciones Q148 (H/R/K) también se evaluó en experimentos de paso continuo con mutantes dirigidos por sitio. En pases sucesivos con la cepa NL432, comenzando con mutantes dirigidos por sitio que contenían N155H o E92Q, no se observó selección adicional de resistencia (el valor FC no cambió, permaneciendo cercano a 1). En contraste, en mutantes que portaban la mutación Q148H (FC 1), se detectaron diversas mutaciones secundarias con un aumento posterior del valor FC a niveles > 10. No se ha definido un valor clínicamente significativo de desacople fenotípico (FC frente al tipo salvaje); la resistencia genotípica fue un mejor indicador pronóstico de resultados.

En un análisis de sensibilidad al dolutegravir en aislados resistentes al raltegravir de pacientes previamente tratados con raltegravir, el dolutegravir mostró un valor FC ≤ 10 en el 94 % de 705 cultivos clínicos.

Resistencia in vivo (dolutegravir)

En pacientes previamente no tratados que en estudios clínicos recibieron dolutegravir + 2 inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), no se desarrolló resistencia a inhibidores de la integrasa ni a NRTI (n = 1118, seguimiento de 48–96 semanas).

En pacientes con fracaso previo de tratamiento antirretroviral que no habían recibido inhibidores de la integrasa, se observaron reemplazos en la integrasa en 4 de 354 pacientes (seguimiento adicional de 48 semanas) que recibieron dolutegravir junto con un régimen de fondo elegido por el investigador. De estos cuatro pacientes, dos presentaron un reemplazo único R263K en la integrasa (FC máximo 1,93), uno presentó un polimorfismo V151V/I (FC máximo 0,92) y uno tenía mutaciones previas en la integrasa y se considera que fue tratado con inhibidores de la integrasa o infectado con un virus resistente a estos inhibidores. La mutación R263K también fue seleccionada in vitro (ver más arriba).

En presencia de resistencia a la clase de inhibidores de la integrasa, se seleccionaron las siguientes mutaciones a las 24 semanas en 32 pacientes con fracaso virológico protocolizado (FVP) y genotipos emparejados (todos recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día + agentes de fondo optimizados): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4) y N155H (n = 1), así como E157E/Q (n = 1). La resistencia a inhibidores de la integrasa que surge antes del tratamiento generalmente aparece en pacientes con antecedentes de mutación Q148 (basal o histórica). Cinco sujetos adicionales presentaron FVP entre las semanas 24 y 48, y 2 de estos 5 presentaron mutaciones emergentes durante el tratamiento. Las mutaciones observadas o mezclas de mutaciones fueron L74I (n = 1) y N155H (n = 2). Las mutaciones emergentes durante el tratamiento en 30 sujetos con resistencia genotípica primaria a inhibidores de la integrasa que recibieron tratamiento con dolutegravir (más terapia de fondo optimizada) en la selección coincidieron con estos resultados.

Resistencia in vitro e in vivo (lamivudina y tenofovir)

La mutación K65R se selecciona in vitro cuando el VIH-1 se cultiva en presencia de concentraciones crecientes de tenofovir. Esta mutación también puede aparecer in vivo en caso de fracaso virológico con un régimen que incluya tenofovir. La mutación K65R reduce la sensibilidad al tenofovir in vitro aproximadamente 2 veces y se asocia con falta de respuesta al tratamiento que incluye tenofovir. En estudios clínicos con pacientes previamente tratados, se evaluó la actividad anti-VIH del tenofovir frente a cepas del VIH-1 resistentes a inhibidores nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH presentó 3 o más mutaciones asociadas con análogos de timidina (TAMs), incluyendo la mutación M41L o L210W de la transcriptasa inversa, mostraron una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir.

En muchos casos, cuando un régimen con lamivudina es ineficaz (aunque menos frecuentemente cuando el régimen incluye un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir), la mutación M184V puede detectarse temprano durante el tratamiento. La mutación M184V causa un alto nivel de resistencia a la lamivudina (reducción de sensibilidad superior a 300 veces). La replicación del virus con la mutación M184V es menor que la del virus no modificado. Los datos in vitro sugieren que continuar el tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral, a pesar del desarrollo de M184V, puede proporcionar una actividad antirretroviral residual (probablemente debido a la alteración de la capacidad replicativa del virus). La relevancia clínica de estos datos no está establecida. Por lo tanto, el mantenimiento del tratamiento con lamivudina en presencia de la mutación M184V solo se puede considerar si existe un alto riesgo de fracaso del régimen principal de tratamiento con inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa.

La resistencia cruzada causada por la mutación M184V está limitada a los inhibidores nucleósidos/nucleotídicos de la clase de agentes antirretrovirales. M184V confiere resistencia cruzada completa a la emtricitabina. [Según una revisión sistemática, se considera que emtricitabina y lamivudina son farmacológicamente equivalentes y, por lo tanto, clínicamente intercambiables para el tratamiento de la infección por VIH. Por ello, aquí también se hacen referencia a datos obtenidos con emtricitabina]. La zidovudina y la estavudina conservan su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina. El abacavir mantiene su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina que contiene únicamente la mutación M184V. La mutación M184V muestra una reducción de sensibilidad < 4 veces frente a la didanosina; la relevancia clínica de esto es desconocida.

Efecto sobre los parámetros electrocardiográficos

No se observó efecto sobre el intervalo QTc tras la administración de dosis 3 veces superiores a la dosis clínica.

Resultados clínicos

Varios estudios clínicos han confirmado la eficacia de los componentes individuales de este medicamento combinado de dosis fija. El dolutegravir, la lamivudina y el tenofovir disoproxilo se han utilizado como sustancias individuales en diferentes regímenes combinados. No se han realizado estudios clínicos con la combinación de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo.

Cuando emtricitabina y tenofovir disoproxilo se combinaron con dolutegravir en dos estudios clínicos con pacientes previamente no tratados con infección por VIH-1, la proporción de pacientes (ITT) con ARN del VIH < 50 copias/ml fue del 93 % y 94 % a las 48 semanas.

Farmacocinética.

Las características de absorción de TELDÍ se determinaron tras la administración en ayunas de una dosis única de tabletas a voluntarios sanos.

Dolutegravir

La farmacocinética del dolutegravir es similar en personas sanas e infectadas por el VIH. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir es baja o moderada. No se determinó la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.

Absorción

El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un valor medio de Tmax de 3,01 (± 1,60) horas tras la ingestión de la tableta. La biodisponibilidad oral es al menos del 32 %. Los valores de Cmax y AUC fueron del 36,7 % y 43,3 %, respectivamente.

La ingestión de alimentos aumentó el grado y retrasó la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron la AUC(0-∞) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax a 3, 4 y 5 horas, respectivamente. Este aumento en los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente significativo si el paciente presenta cierta resistencia a los inhibidores de la integrasa. Por lo tanto, se recomienda administrar el medicamento con alimentos a pacientes infectados por el VIH con resistencia a los inhibidores de la integrasa (ver sección «Posología y forma de administración»).

Distribución

El dolutegravir tiene una alta capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, según datos in vitro. Según el análisis farmacocinético poblacional, el volumen aparente de distribución es de 17–21 l en pacientes infectados por el VIH. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica, lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con una concentración media en LCR de 18 ng/ml (nivel similar a la concentración de la fracción no unida en plasma y superior a la IC50).

El dolutegravir se detecta en los tractos genitales de hombres y mujeres. La AUC en secreciones cervicovaginales, tejido cervical y tejido vaginal representó entre el 6 y el 10 % del valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio. La AUC en semen y tejido rectal fue del 7 % y 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio.

Biotransformación

El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en plasma; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es muy baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada oralmente se excreta sin cambios en heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que posteriormente puede descomponerse para formar el compuesto original en la luz intestinal. El 32 % de la dosis total administrada oralmente se excreta en orina como éter glucurónido (19 % de la dosis total), metabolito N-dealquilado y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico.

Eliminación

La vida media de eliminación del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento aparente total del plasma (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados por el VIH, según el análisis farmacocinético poblacional.

Interacción con medicamentos (in vitro)

Transportadores: no hay inhibición significativa de P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4; no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3 u OCT1.

Enzimas metabolizantes: no hay inhibición significativa de (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) 1A1 o UGT2B7; no hay inducción de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Tenofovir disoproxilo fumarato

El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster soluble en agua, un profármaco que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo tenofovir difosfato.

Absorción

Tras la administración oral en pacientes infectados por el VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La biodisponibilidad oral es del 25 %. Los valores de Cmax y AUC fueron del 35,9 % y 24,0 %, respectivamente; el Tmax fue de 1,03 (± 0,60) horas.

La ingestión de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas aumentó la biodisponibilidad oral, aumentando el valor de AUC del tenofovir aproximadamente un 40 % y la Cmax aproximadamente un 14 %. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxilo fumarato con una comida ligera no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética del tenofovir.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario del tenofovir fue de aproximadamente 800 ml/kg. La unión in vitro del tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente.

Eliminación

El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por transporte tubular activo, con aproximadamente el 70–80 % de la dosis excretada sin cambios en orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total observado fue de aproximadamente 230 ml/h/kg (alrededor de 300 ml/min). El aclaramiento renal fue similar a la velocidad de filtración glomerular, aproximadamente 160 ml/h/kg (alrededor de 210 ml/min). Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, la vida media final del tenofovir es de 12 a 18 horas. En células mononucleares periféricas humanas no replicantes, la vida media del tenofovir difosfato es de aproximadamente 50 horas, mientras que en PBMC estimulados con fitohemaglutinina es de aproximadamente 10 horas.

Un estudio demostró que el tenofovir se excreta mediante secreción tubular activa, atravesando las células tubulares proximales mediante transportadores orgánicos iónicos humanos (hOAT) 1 y 3, y se excreta en orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (MRP 4).

Los estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir ni el tenofovir disoproxilo fumarato son sustratos del sistema enzimático CYP450. No hay inhibición significativa de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2.

Lamivudina

La lamivudina se absorbe rápidamente tras la administración oral.

La biodisponibilidad de la lamivudina es del 80–85 %.

Los valores de Cmax y AUC fueron del 27,2 % y 22,5 %, respectivamente; el Tmax fue de 2,11 (± 0,86) horas. La administración simultánea de lamivudina con alimentos prolonga el Tmax y reduce la Cmax en un 47 %. Sin embargo, la cantidad de lamivudina absorbida (según el parámetro AUC) no cambia.

Distribución

Los estudios muestran que tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución de la lamivudina es de 1,3 l/kg. La lamivudina muestra farmacocinética lineal en el rango terapéutico de dosis y presenta una unión limitada a las principales proteínas plasmáticas (< 36 % de albúmina sérica in vitro).

Metabolismo

La lamivudina pasa por un pequeño ciclo de eliminación. La lamivudina se excreta principalmente sin cambios por vía renal. La probabilidad de interacción metabólica con lamivudina es baja, ya que una pequeña cantidad se metaboliza en el hígado (5–10 %) y debido al bajo grado de unión a proteínas plasmáticas.

Eliminación

La vida media de eliminación de la lamivudina es de 5 a 7 horas. La vida media intracelular de la lamivudina trifosfato es de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento sistémico medio de la lamivudina es de aproximadamente 0,32 l/h/kg, con aclaramiento predominantemente renal (> 70 %), incluyendo secreción tubular mediante el sistema de transporte catiónico orgánico.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos

Los estudios farmacocinéticos (FK) del dolutegravir en 10 adolescentes infectados por el VIH-1, de 12 a 18 años, con experiencia previa en terapia antirretroviral, demostraron que una dosis de dolutegravir de 50 mg una vez al día produjo una exposición comparable a la observada en adultos que recibieron 50 mg una vez al día. Los estudios farmacocinéticos en niños de 6 a 12 años mostraron que dosis de 25 mg una vez al día en pacientes con peso corporal ≥ 20 kg y 35 mg una vez al día en pacientes con peso corporal ≥ 30 kg produjeron una exposición comparable a la observada en adultos. Además, la modelización farmacocinética poblacional y el análisis de simulación indicaron que la dosificación basada en peso corporal (20, 25, 35 y 50 mg) en niños de al menos 6 años con peso corporal ≥ 15 kg proporciona una exposición comparable a la observada en adultos (50 mg), siendo el rango de peso más bajo (15–20 kg) correspondiente a una dosis de 20 mg al día.

La exposición al tenofovir alcanzada en pacientes adolescentes que recibieron dosis diarias orales de 245 mg de tenofovir disoproxilo fue similar a la alcanzada en adultos que recibieron dosis diarias únicas de 245 mg de tenofovir disoproxilo.

No se han realizado estudios farmacocinéticos del tenofovir disoproxilo a la dosis de 245 mg en forma de tableta con participación de niños menores de 12 años o con alteración de la función renal.

Existen datos limitados disponibles sobre adolescentes que reciben una dosis diaria de 300 mg de lamivudina. Los parámetros farmacocinéticos son comparables a los observados en adultos.

Pacientes de edad avanzada

El análisis farmacocinético poblacional del dolutegravir utilizando datos obtenidos en adultos infectados por el VIH mostró que no hubo un impacto clínicamente significativo de la edad del paciente sobre la farmacocinética del dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos sobre dolutegravir, tenofovir y lamivudina en personas mayores de 65 años son limitados.

Alteración de la función renal

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para dolutegravir, tenofovir y lamivudina.

El aclaramiento renal de la sustancia activa sin cambios es una vía secundaria de eliminación del dolutegravir. La farmacocinética del dolutegravir se estudió en adultos con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y se comparó con sujetos control sanos. La exposición al dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40 % en sujetos con alteración grave de la función renal. El mecanismo de esta disminución es desconocido. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. El dolutegravir no se ha estudiado en pacientes en diálisis.

Los estudios con lamivudina muestran que la concentración en plasma (AUC) aumenta en pacientes con alteración de la función renal debido a la reducción del aclaramiento. Basándose en datos sobre lamivudina, TELDÍ no se recomienda en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

En comparación con pacientes con función renal normal, la exposición media al tenofovir aumentó de 2.185 ng•h/ml en personas con aclaramiento de creatinina > 80 ml/min, no infectadas por VIH o virus de hepatitis B, a 3.064 ng•h/ml, 6.009 ng•h/ml y 15.985 ng•h/ml en pacientes con alteración leve, moderada y grave de la función renal, respectivamente.

Se espera que las recomendaciones de aumentar el intervalo de dosificación en pacientes con alteración de la función renal conduzcan a concentraciones plasmáticas máximas más altas y reducción del nivel Cmin en comparación con pacientes con función renal normal. Las consecuencias clínicas de esto son desconocidas.

En pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, la concentración de tenofovir entre sesiones de diálisis aumenta significativamente durante 48 horas, alcanzando una Cmax media de 1.032 ng/ml y una AUC0-48h media de 42.857 ng•h/ml. Se recomienda modificar el intervalo de dosificación del tenofovir disoproxilo 245 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o en pacientes con IRT que requieren diálisis.

La farmacocinética del tenofovir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min no en diálisis, y en pacientes con IRT que reciben diálisis peritoneal u otras formas de diálisis, no se ha estudiado.

Alteración de la función hepática

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para dolutegravir, tenofovir y lamivudina. El dolutegravir se metaboliza principalmente y se elimina por el hígado. Cuando se administró una dosis única de 50 mg de dolutegravir a 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B según Child-Pugh) y a 8 adultos sanos de control, la concentración total de dolutegravir en plasma fue similar. Sin embargo, se observó un aumento de 1,5 a 2 veces en la fracción no unida de dolutegravir en sujetos con alteración hepática moderada en comparación con grupos control sanos. No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. No se ha estudiado el impacto de alteraciones hepáticas graves sobre la farmacocinética del dolutegravir.

No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de la lamivudina y el tenofovir disoproxilo en personas con diferentes grados de afectación hepática.

Polimorfismos en enzimas que metabolizan fármacos

No se han identificado polimorfismos comunes en enzimas que metabolizan fármacos que alteren la farmacocinética del dolutegravir de manera clínicamente significativa. En un metaanálisis utilizando farmacogenómica en sujetos con genotipos UGT1A1, se observó un aclaramiento de dolutegravir un 32 % menor y un valor de AUC un 46 % mayor en comparación con sujetos con genotipos asociados con metabolismo normal mediante UGT1A1.

Sexo

El análisis de datos farmacocinéticos agrupados obtenidos en estudios con adultos no mostró un impacto clínicamente significativo del sexo sobre la farmacocinética del dolutegravir. No hay evidencia de que sea necesario ajustar la dosis de dolutegravir, tenofovir o lamivudina basándose en el impacto del sexo sobre los parámetros farmacocinéticos.

Raza

El análisis de datos farmacocinéticos agrupados obtenidos en estudios con adultos no mostró un impacto clínicamente significativo de la raza sobre la exposición al dolutegravir. No hay evidencia de que sea necesario ajustar la dosis de dolutegravir, tenofovir o lamivudina basándose en el impacto de la raza sobre los parámetros farmacocinéticos.

Coinfección con hepatitis B o C

El análisis farmacocinético mostró que la coinfección con hepatitis C no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del dolutegravir. Los datos sobre personas con coinfección por hepatitis B son limitados.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad, con un peso corporal de al menos 40 kg, infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con dofetilida. Uso concomitante con medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos del transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2), incluyendo fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios de interacción del medicamento TELDI con otros medicamentos. Cualquier interacción identificada cuando se usaron por separado dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo puede ser posible cuando estas sustancias se usan en combinación. Los estudios de interacción con las sustancias mencionadas anteriormente se realizaron únicamente en adultos.

Interacciones relacionadas con dolutegravir

En caso de VIH-1 resistente a inhibidores de la integrasa, se deben evitar factores que reduzcan la concentración plasmática de dolutegravir, incluyendo el uso concomitante de medicamentos que disminuyan la concentración sanguínea de dolutegravir (tales como antiácidos que contienen magnesio o aluminio, suplementos de hierro y calcio, polivitamínicos y agentes inductores, etravirina (sin potenciación con inhibidores de la proteasa), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico y ciertos medicamentos antiepilépticos) (ver tabla más abajo).

La eliminación de dolutegravir se produce principalmente mediante metabolismo mediado por UGT1A1. Dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp y BCRP; por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas podrían reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (ver tabla más abajo). La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas podría aumentar la concentración plasmática de dolutegravir (ver tabla más abajo).

In vivo, dolutegravir no afectó al midazolam, un marcador de CYP3A4. Según datos in vivo e in vitro, no se espera que dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de enzimas o transportadores principales como CYP3A4, CYP2C9 y P-gp (ver sección «Farmacocinética»).

In vitro, dolutegravir inhibe la proteína renal transportadora de catiónes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador múltiple de medicamentos y de toxinas de extrusión (MATE-1). In vivo, en pacientes se observó una reducción del aclaramiento de creatinina entre 10‒14 % (la fracción secretora depende del transportador OCT2 y MATE-1). In vivo, dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 o MATE-1 (como fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina) (ver tabla).

In vitro, dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3. Debido al escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. La inhibición de OAT3 no ha sido estudiada in vivo. Dolutegravir podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OAT3.

Interacciones establecidas y teóricamente posibles con medicamentos antirretrovirales específicos y otros medicamentos se enumeran en la tabla más abajo; los datos farmacocinéticos reflejan los resultados de estudios en adultos.

Interacciones relacionadas con lamivudina

La probabilidad de interacciones metabólicas es baja debido al limitado metabolismo y unión a proteínas plasmáticas, así como al casi completo aclaramiento renal.

La administración de trimetoprim/sulfametoxazol a 160 mg/800 mg provoca un aumento del 40 % en la exposición a lamivudina debido al componente trimetoprim; el componente sulfametoxazol no interactuó. Sin embargo, si el paciente no tiene alteración de la función renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Lamivudina no afecta la farmacocinética de trimetoprim ni de sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante está justificada, los pacientes deben ser monitorizados clínicamente. Debe evitarse la administración concomitante de lamivudina con dosis altas de co-trimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) y toxoplasmosis.

Debe considerarse la posibilidad de interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente, especialmente cuando la vía principal de eliminación sea la secreción renal activa a través del sistema de transporte de cationes orgánicos, como el trimetoprim. Otros medicamentos (como ranitidina, cimetidina) también se eliminan parcialmente por este mecanismo, y se ha demostrado que no interactúan con lamivudina. Los análogos de nucleósidos (por ejemplo, didanosina), como la zidovudina, no se eliminan por este mecanismo y es poco probable que interactúen con lamivudina.

Se observó un ligero aumento de la Cmax (28 %) de zidovudina al administrar lamivudina, aunque la exposición total (AUC) no cambia significativamente. Zidovudina no afecta la farmacocinética de lamivudina (ver sección «Farmacocinética»).

Debido a la similitud estructural, no debe administrarse TELDI simultáneamente con otros análogos de citidina, como emtricitabina. Tampoco debe tomarse TELDI con ningún otro medicamento que contenga lamivudina.

In vitro, lamivudina inhibe la fosforilación intracelular de cladribina, lo que conlleva un riesgo potencial de pérdida de eficacia de cladribina si se combinan en condiciones clínicas. Algunos resultados clínicos también respaldan una posible interacción entre lamivudina y cladribina. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de lamivudina con cladribina (ver sección «Precauciones de uso»).

El metabolismo de lamivudina no implica CYP3A, lo que hace improbable la interacción con medicamentos que son metabolizados por este sistema (por ejemplo, inhibidores de proteasas).

La administración concomitante de solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dosis única de 300 mg de lamivudina en solución oral provocó una reducción dependiente de la dosis del 14 %, 32 % y 36 %, respectivamente, en la exposición a lamivudina (AUC∞) y del 28 %, 52 % y 55 % en la Cmax de lamivudina en adultos. Siempre que sea posible, debe evitarse la administración prolongada y concomitante de TELDI con medicamentos que contengan sorbitol u otros polialcoholes de acción osmótica, o alcoholes monosacáridos (por ejemplo, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Es necesario un monitoreo más frecuente de la carga viral de VIH-1 cuando no pueda evitarse la administración concomitante prolongada.

Interacciones relacionadas con tenofovir

Dado que tenofovir se elimina principalmente por riñón, la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con medicamentos que reducen la función renal o que compiten por la secreción tubular activa a través de las proteínas transportadoras hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir) podría aumentar las concentraciones séricas de tenofovir o de los medicamentos administrados simultáneamente, o de ambos.

Debe evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxilo con medicamentos nefrotóxicos. En particular, se incluyen dosis altas o múltiples de antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2 (ver sección «Precauciones de uso»).

Dado que el tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda un control cuidadoso cuando se administre concomitantemente con tenofovir disoproxilo.

Debido a los resultados de experimentos in vitro y a la vía conocida de eliminación de tenofovir, el potencial de interacciones mediadas por CYP450 entre tenofovir y otros medicamentos es bajo.

No debe administrarse TELDI con ningún otro medicamento que contenga:

– tenofovir disoproxilo,

– tenofovir alafenamida,

– adefovir dipivoxilo,

• didanosina.

Las interacciones entre TELDI y medicamentos administrados concomitantemente se enumeran en la tabla más abajo (el aumento se indica con ↑, la disminución con ↓, sin cambios con ↔, área bajo la curva de concentración-tiempo – AUC, concentración máxima observada – Cmax, concentración al final del intervalo de dosificación – Cτ).

Características de uso.

Se debe ofrecer a todos los pacientes la realización de pruebas para detectar anticuerpos contra el virus de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento que incluya lamivudina y tenofovir disoproxil (véase más adelante «Pacientes con VIH y coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)»).

Transmisión del VIH

La terapia antirretroviral eficaz puede reducir significativamente el riesgo de transmisión del VIH por vía sexual. Sin embargo, el riesgo puede no eliminarse por completo. Por tanto, es importante adoptar medidas de seguridad para prevenir la transmisión, de acuerdo con las recomendaciones nacionales y otras recomendaciones autorizadas.

VIH-1 resistente a inhibidores de la integrasa

Al considerar el uso de dolutegravir en presencia de resistencia del VIH-1 a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que su actividad es considerablemente menor frente a cepas virales con la mutación Q148 más dos o más mutaciones secundarias en G140A/C/S, E138A/K/T o L74I. Es poco probable que dolutegravir sea eficaz en el tratamiento del VIH-1 con este tipo de resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad

Las reacciones de hipersensibilidad asociadas con dolutegravir se caracterizan por erupciones cutáneas, cambios sistémicos y, en ocasiones, disfunción de órganos, incluyendo reacciones graves en el hígado. El tratamiento con dolutegravir y otros medicamentos debe interrumpirse inmediatamente si aparecen reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, erupción grave o erupción acompañada de aumento de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones en la mucosa oral, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia o angioedema). Debe vigilarse el estado clínico, incluyendo los niveles de aminotransferasas hepáticas y bilirrubina. La demora en la interrupción del tratamiento con dolutegravir u otros medicamentos tras la aparición de reacciones de hipersensibilidad puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunosupresión grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas latentes o residuales, provocando estados clínicos graves o empeorando los síntomas. Estas reacciones suelen ocurrir durante las primeras semanas o meses de TARV. Ejemplos de tales condiciones incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse y tratarse, según sea necesario, cualquier síntoma inflamatorio.

También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que surgen durante la recuperación inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable y pueden presentarse varios meses después del inicio del tratamiento.

Se han observado aumentos en los niveles de enzimas hepáticas compatibles con el síndrome de reactivación inmune en algunos pacientes con hepatitis B o C al inicio del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda el monitoreo de la función hepática en pacientes con hepatitis B o C. Debe tenerse especial precaución al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B (siguiendo las recomendaciones de tratamiento) al comienzo del tratamiento basado en dolutegravir en pacientes con hepatitis B.

Pancreatitis

El tratamiento con TELDI debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o alteraciones de laboratorio que sugieran pancreatitis (véase la sección «Reacciones adversas»).

Función renal

La lamivudina y el tenofovir disoproxil se eliminan principalmente por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. TELDI no se recomienda en pacientes con disfunción renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con disfunción renal moderada o grave requieren ajuste de la dosis de lamivudina y tenofovir disoproxil, lo cual no es posible con la tableta combinada (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»). Se han notificado insuficiencia renal, alteraciones de la función renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil en la práctica clínica (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina/velocidad de filtración glomerular en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento y, si es clínicamente indicado, durante el tratamiento con TELDI. Si la prueba de creatinina está regularmente disponible, debe usarse el índice calculado de velocidad de filtración glomerular basal antes del inicio del tratamiento que contenga tenofovir disoproxil. Si la prueba de creatinina no está disponible de forma rutinaria, se pueden usar tiras reactivas para análisis rápido de orina en pacientes sin factores de riesgo para detectar glucosuria o nefrotoxicidad grave por tenofovir disoproxil. Es especialmente recomendable realizar la prueba de creatinina en pacientes con alto riesgo de alteraciones renales (pacientes mayores, aquellos con enfermedad renal concomitante, diabetes mellitus de larga evolución o hipertensión no controlada, y aquellos que reciben inhibidores de proteasas o medicamentos nefrotóxicos) para detectar el progreso de la insuficiencia renal y prevenirla. Deben evaluarse cuidadosamente los beneficios y riesgos. Siempre que sea posible, en estos pacientes también debe monitorearse el nivel de fósforo en suero. Si el nivel de fósforo en suero es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba este medicamento, la función renal debe evaluarse nuevamente dentro de una semana, incluyendo mediciones de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosa en orina (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). Dado que TELDI es un medicamento combinado y el intervalo de dosificación de sus componentes individuales no puede modificarse, el tratamiento con este medicamento debe interrumpirse en pacientes con aclaramiento de creatinina confirmado < 50 ml/min o con disminución del nivel de fósforo en suero a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento si hay una disminución progresiva de la función renal sin otra causa identificada. Si es necesario interrumpir el tratamiento con uno de los componentes o modificar la dosis de alguno de los principios activos, deben usarse los medicamentos individuales de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil.

Debe evitarse la administración de TELDI si se está usando simultáneamente o recientemente un medicamento nefrotóxico (por ejemplo, dosis altas o múltiples de antiinflamatorios no esteroides, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2). Si el uso concomitante de TELDI y medicamentos nefrotóxicos es necesario, la función renal debe monitorearse semanalmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El tenofovir disoproxil no se ha evaluado clínicamente en pacientes que reciben medicamentos que se eliminan por la misma vía renal, incluyendo los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (por ejemplo, cidofovir, un medicamento nefrotóxico conocido). Estas proteínas de transporte renal pueden ser responsables de la secreción tubular y parcialmente de la eliminación renal del tenofovir y del cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de estos medicamentos que se secretan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP 4, puede modificarse cuando se administran simultáneamente. A menos que sea absolutamente necesario, no se recomienda el uso concomitante de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal, pero si es necesario, debe monitorearse la función renal semanalmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada es más frecuente la disminución de la función renal, por lo que debe tenerse precaución al administrar tenofovir disoproxil a estos pacientes.

Efectos óseos

En un estudio clínico controlado en adultos que comparó tenofovir disoproxil con estavudina (cada uno en combinación con lamivudina y efavirenz), la densidad mineral ósea de la columna vertebral disminuyó y los biomarcadores óseos cambiaron desde los valores basales en ambos grupos de tratamiento, pero los cambios fueron significativamente mayores en el grupo de tenofovir disoproxil a las 144 semanas. La disminución de la densidad mineral ósea del fémur fue significativamente mayor en este grupo hasta las 96 semanas. Sin embargo, durante 144 semanas no aumentó el riesgo de fracturas ni hubo datos de alteraciones óseas clínicamente significativas.

En adolescentes infectados por el VIH-1 de 12 años en adelante, la tasa media de crecimiento óseo fue menor en el grupo que recibió tenofovir disoproxil en comparación con el grupo placebo. No se observó impacto sobre el crecimiento esquelético (estatura). Los marcadores de remodelación ósea en adolescentes tratados con tenofovir disoproxil sugieren un aumento en la remodelación ósea, similar a los efectos observados en adultos. Debido al posible impacto del tenofovir sobre el metabolismo óseo, TELDI debe usarse en adolescentes menores de 18 años solo si los beneficios superan los riesgos (véase también la sección «Reacciones adversas»).

Las anomalías óseas (rara vez asociadas con fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha de alteraciones óseas, debe obtenerse la consulta especializada adecuada.

Necrosis ósea

Se han notificado casos de necrosis ósea, especialmente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada o tras un tratamiento antirretroviral combinado prolongado. La etiología puede ser multifactorial e incluir el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión severa y sobrepeso. Los pacientes deben ser advertidos de que consulten a su médico si experimentan dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Función hepática

La seguridad y eficacia de TELDI no han sido establecidas en pacientes con alteraciones hepáticas graves preexistentes. Los pacientes con disfunción hepática previa, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben vigilarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Pacientes con VIH y coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)

Los profesionales de la salud deben consultar las recomendaciones actualizadas y pertinentes sobre el tratamiento para el control óptimo de la infección por VIH en pacientes coinfectados por VHC o VHB.

En pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben terapia antirretroviral combinada, existe un mayor riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente letales en el hígado. En caso de terapia antiviral concomitante contra la hepatitis B o C, también debe consultarse la información correspondiente sobre estos medicamentos.

La lamivudina y el tenofovir disoproxil también son activos contra el VHB. Por lo tanto, la interrupción del tratamiento con TELDI en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con una exacerbación grave de la hepatitis. Los pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con TELDI requieren una observación clínica y de laboratorio cuidadosa durante al menos seis meses tras la interrupción del tratamiento. Si es necesario, puede justificarse la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento puede provocar descompensación hepática.

Exacerbación de la hepatitis

Brotes de enfermedad durante el tratamiento. Los brotes espontáneos en la hepatitis B crónica son relativamente comunes y se caracterizan por un aumento temporal de la ALT sérica. Tras el inicio de la terapia antiviral, la ALT sérica puede aumentar en algunos pacientes (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos aumentos de ALT sérica generalmente no se asocian con aumento de bilirrubina sérica o descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática tras una exacerbación de la hepatitis, por lo que debe vigilarse cuidadosamente su estado durante el tratamiento.

Brotes de enfermedad tras la interrupción del tratamiento. Se han notificado exacerbaciones de la hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento contra la hepatitis B. Las exacerbaciones posteriores al tratamiento generalmente están asociadas con un aumento del ADN del VHB, y la mayoría probablemente se resuelven espontáneamente. Sin embargo, se han notificado casos graves, incluyendo fatales. La función hepática debe monitorearse regularmente, tanto clínica como de laboratorio, durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento contra la hepatitis B. Si es necesario, puede considerarse la reanudación del tratamiento contra la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento puede provocar descompensación hepática.

Los brotes de enfermedad hepática son especialmente graves, y a veces fatales, en pacientes con enfermedad hepática descompensada.

Agentes antivirales contra la VHC

Se ha demostrado que el uso concomitante de tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta la concentración plasmática de tenofovir, especialmente cuando se usa junto con terapia anti-VIH que contenga tenofovir disoproxil y un potenciador farmacocinético. Por lo tanto, debe vigilarse el estado de los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir simultáneamente con tenofovir disoproxil para detectar reacciones adversas relacionadas con este último.

Uso concomitante con otros medicamentos

No debe usarse la combinación fija de TELDI simultáneamente con otros medicamentos que contengan como principios activos dolutegravir, lamivudina o tenofovir disoproxil.

Debido a la similitud con lamivudina, TELDI no debe administrarse simultáneamente con otros análogos de citidina, como emtricitabina. TELDI no debe administrarse simultáneamente con medicamentos que contengan adefovir dipivoxil o tenofovir alafenamida.

No se recomienda el uso concomitante de tenofovir disoproxil y didanosina, ya que el efecto de la didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir disoproxil (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, a veces fatales.

No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No hay datos sobre la seguridad y eficacia del uso combinado de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil junto con otros agentes antirretrovirales.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciben TELDI o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, deben permanecer bajo observación clínica cuidadosa por parte de profesionales de la salud con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Masa corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse aumento de peso y niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el grado de control de la enfermedad y el estilo de vida. Hay evidencia del impacto del tratamiento en el aumento de lípidos, mientras que no hay pruebas sólidas de que el aumento de peso dependa de un tratamiento específico. Deben establecerse recomendaciones para el monitoreo de lípidos y glucosa en sangre durante el tratamiento del VIH. Si es clínicamente necesario, deben corregirse los trastornos de lípidos.

Disfunción mitocondrial

Los análogos de nucleósidos y nucleótidos pueden causar daño mitocondrial de diversos grados. Se ha notificado disfunción mitocondrial en lactantes VIH-negativos expuestos in utero o posnatalmente a análogos de nucleósidos; principalmente en terapias que incluyen zidovudina. Las principales reacciones adversas incluyen hematológicas (anemia, neutropenia) y metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones suelen ser transitorias. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de inicio tardío (hipertonía, convulsiones, alteraciones del comportamiento). No se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Todo niño expuesto in utero a análogos de nucleósidos y nucleótidos, incluso si es VIH-negativo, debe someterse a evaluación clínica y de laboratorio para detectar posible disfunción mitocondrial si presenta signos o síntomas correspondientes. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales sobre terapia antirretroviral en embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con control de sodio.

Este medicamento contiene manitol, que puede tener un efecto laxante suave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Dolutegravir

Datos preliminares de un estudio observacional mostraron una mayor frecuencia de defectos del tubo neural (DTN) (0,67 %) en fetos cuando la madre tomó dolutegravir en el momento de la concepción, en comparación con la frecuencia correspondiente con terapia antirretroviral que no contenía dolutegravir (0,1 %). Sin embargo, una revisión de datos más maduros del estudio, datos obtenidos en otros países, modelado del riesgo a nivel poblacional y beneficios del uso de dolutegravir en mujeres en edad fértil mostró que el riesgo de DTN es menor que el informado inicialmente, con una estimación ponderada del riesgo del 0,36 % (IC del 95 %: 0,01–0,62). Aunque el riesgo de DTN sigue siendo estadísticamente mayor que con otros antirretrovirales y el índice basal, el riesgo absoluto sigue siendo muy bajo. Se requiere vigilancia continua para confirmar o refutar definitivamente la información sobre la mayor frecuencia de defectos del tubo neural, y varios estudios continúan sobre este tema.

Los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (después de lo cual los tubos neurales se cierran). Los datos disponibles indican que cualquier riesgo aumentado estará asociado con la exposición a dolutegravir en el período precuncipacional, no en etapas posteriores del embarazo.

Este mismo estudio observacional muestra que el uso de dolutegravir y terapia antirretroviral que contiene efavirenz (comparador) en etapas posteriores del embarazo produce resultados comparables en el embarazo.

Se ha demostrado que dolutegravir atraviesa la placenta en animales. En estudios de toxicidad reproductiva no se observaron resultados adversos en el desarrollo fetal en animales, incluyendo defectos del tubo neural.

Actualmente, se encuentran en curso estudios activos y vigilancia de embarazos en mujeres expuestas a dolutegravir en el momento de la concepción. Más de 1000 resultados de exposición a dolutegravir en el segundo y tercer trimestre del embarazo no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas.

Las mujeres en el primer trimestre de embarazo deben informarse sobre el posible riesgo aumentado de defectos del tubo neural fetal con el uso de dolutegravir. Los regímenes de terapia antirretroviral pueden modificarse según la evaluación individual de beneficios/riesgos y las circunstancias locales.

Más de 1000 resultados de exposición a dolutegravir en mujeres durante el segundo y tercer trimestre del embarazo indican ausencia de riesgo aumentado de resultados adversos del parto.

Lamivudina y tenofovir disoproxil

Estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos de tenofovir disoproxil o lamivudina sobre la función reproductiva. La seguridad del uso de tenofovir en mujeres embarazadas no está completamente establecida. Sin embargo, se ha seguido un número suficiente de resultados de exposición de estos medicamentos en mujeres durante el primer trimestre para detectar al menos un aumento doble del riesgo de defectos congénitos generales. Los estudios han demostrado que no se observa aumento de malformaciones congénitas con el uso de tenofovir disoproxil o lamivudina (www.apregistry.com).

Mujeres en edad fértil

A pesar de que el riesgo absoluto es bajo, sigue existiendo la posibilidad de un aumento aproximado de tres veces del riesgo de defectos del tubo neural fetal si la mujer toma dolutegravir durante el período precuncipacional, en comparación con otros medicamentos anti-VIH, incluyendo efavirenz. Las mujeres deben recibir información sobre beneficios y riesgos para tomar una decisión informada sobre el uso de dolutegravir u otra terapia antirretroviral. La elección de una alternativa puede variar según la evaluación individual de beneficios/riesgos y las circunstancias locales.

Siempre que sea posible, las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar dolutegravir. Las mujeres en edad fértil que toman este medicamento deben advertirse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces.

Lactancia

Dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil se excretan en la leche materna. TELDI no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de dolutegravir sobre la fertilidad de hombres o mujeres. Los estudios en animales muestran ausencia de efecto de dolutegravir sobre la fertilidad de machos o hembras. Los estudios en animales muestran ausencia de efecto perjudicial de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Los pacientes deben informarse de que TELDI puede causar mareos. El estado clínico del paciente y los efectos adversos de TELDI deben considerarse al evaluar la capacidad del paciente para conducir automóviles o trabajar con otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

TIVICAY debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosis

Adultos

La dosis de TIVICAY es de 1 comprimido una vez al día.

Ajuste de la dosis

Si se indica la interrupción del tratamiento con alguno de los componentes de TIVICAY o se requiere un cambio de dosis, deben utilizarse los medicamentos individuales de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil. Consulte la información correspondiente para estos medicamentos.

Cuando se conozca o se sospeche que el paciente tiene una infección por VIH-1 resistente a los inhibidores de la integrasa, se requieren dosis adicionales de dolutegravir. Para obtener más información, consulte la ficha técnica del medicamento dolutegravir.

Niños a partir de 12 años con peso corporal igual o superior a 40 kg

La dosis para niños a partir de 12 años con peso corporal igual o superior a 40 kg con infección por VIH-1 no resistente a los inhibidores de la integrasa es de 1 comprimido de TIVICAY una vez al día. No hay suficiente información sobre el uso de dolutegravir en niños con infección por VIH-1 resistente a los inhibidores de la integrasa.

Niños

TIVICAY no debe administrarse a niños con peso corporal inferior a 40 kg, ya que no es posible realizar ajustes adecuados de la dosis de este medicamento. Se requieren medicamentos individuales que contengan menores cantidades de dolutegravir, tenofovir disoproxil o lamivudina.

Pacientes de edad avanzada

TIVICAY debe administrarse con precaución a pacientes de edad avanzada (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»).

Alteraciones de la función renal

Alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min)

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve.

Alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min)

No se recomienda el uso de TIVICAY en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (véanse las secciones «Propiedades farmacéuticas» y «Farmacocinética»), ya que no es posible realizar ajustes adecuados de la dosis. Estos pacientes deben recibir los medicamentos individuales de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil.

Alteraciones de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (grado A o B según Child-Pugh). No existen datos sobre el uso de dolutegravir en pacientes con alteración hepática grave (grado C según Child-Pugh); por lo tanto, TIVICAY debe usarse con precaución en estos pacientes.

Interrupción del tratamiento

Si se interrumpe el tratamiento con TIVICAY en pacientes coinfectados por VIH y virus de la hepatitis B (VHB), debe vigilarse cuidadosamente el estado de estos pacientes para detectar signos de reagudización de la hepatitis (véase la sección «Propiedades farmacéuticas»).

Dosis olvidada

Si el paciente olvida tomar una dosis de TIVICAY, debe tomarla tan pronto como sea posible, siempre que falten más de 12 horas para la siguiente dosis. Si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis, no debe tomarse la dosis olvidada y debe tomarse la siguiente dosis a la hora habitual.

Vía de administración

Uso oral.

Se recomienda tragar el comprimido de TIVICAY entero, con agua.

TIVICAY generalmente puede tomarse con o sin alimentos.

Si la infección por VIH-1 es resistente a los inhibidores de la integrasa, se recomienda tomar TIVICAY con alimentos para aumentar la absorción (especialmente en pacientes con mutaciones Q148).

Niños

TIVICAY se administra a niños a partir de 12 años con peso corporal igual o superior a 40 kg. TIVICAY no debe administrarse a niños con peso corporal inferior a 40 kg, ya que no es posible realizar ajustes adecuados de la dosis de este medicamento.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, debe vigilarse al paciente para detectar signos de toxicidad (véase la sección «Reacciones adversas») y aplicar el tratamiento de soporte estándar.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de TIVICAY. Si ocurre una sobredosis, debe proporcionarse tratamiento de soporte con el monitoreo adecuado según sea necesario. Dado que una pequeña cantidad de lamivudina se ha eliminado mediante hemodiálisis (de 4 horas), diálisis peritoneal ambulatoria continua y diálisis peritoneal automatizada, no se sabe si el hemodiálisis continuo sería clínicamente beneficioso en caso de sobredosis de lamivudina. El tenofovir disoproxil puede eliminarse mediante hemodiálisis; el aclaramiento medio del tenofovir disoproxil mediante hemodiálisis es de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del tenofovir disoproxil mediante diálisis peritoneal. Debido a que el dolutegravir se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado durante la diálisis.

Efectos adversos.

Los datos de los ensayos clínicos se utilizaron para evaluar la frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento con dolutegravir. Las reacciones adversas más graves son las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupciones cutáneas y un fuerte impacto en el hígado. Los efectos adversos más frecuentes del dolutegravir son náuseas (13 %), diarrea (18 %) y dolor de cabeza (13 %).

En pacientes que recibieron tenofovir disoproxilo, se han notificado casos raros de alteración de la función renal, insuficiencia renal y tubulopatía renal proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi), que a veces conduce a alteraciones del tejido óseo (contribuyendo ocasionalmente a fracturas). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes que reciben TELDІ (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas asociadas con el uso de dolutegravir, tenofovir disoproxilo y lamivudina se enumeran a continuación por sistema orgánico, clase de órganos y frecuencia absoluta.

La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000).

Descripción de reacciones adversas individuales

Alteraciones de la creatinina en suero

La creatinina en suero puede aumentar durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir y luego mantenerse estable. Se observó un cambio medio respecto al valor basal de 10 µmol/litro tras 48 semanas de tratamiento. El aumento de la creatinina fue comparable con diferentes regímenes de tratamiento. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos, ya que no reflejan alteraciones en la tasa de filtración glomerular.

Síndrome de reactivación inmune

En pacientes con VIH y deficiencia inmunitaria grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves o hepatitis autoinmune); sin embargo, el momento de aparición es más variable y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función renal

Dado que lamivudina y tenofovir disoproxil pueden causar daño renal, se recomienda el control de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). La tubulopatía renal proximal generalmente remite o mejora tras la interrupción del tenofovir disoproxil. Sin embargo, en algunos pacientes la depuración de creatinina no se normaliza completamente, a pesar de la suspensión del tenofovir disoproxil. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo renales basales, enfermedad avanzada por VIH o pacientes que reciben medicamentos nefrotóxicos concomitantes) tienen un mayor riesgo de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxil (ver sección «Precauciones de uso»).

Tubulopatía renal

Las reacciones adversas que pueden ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal incluyen rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo y, raramente, que favorece fracturas), hipocalemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia. Es improbable que estas reacciones sean causadas por el tratamiento con tenofovir disoproxil en ausencia de tubulopatía renal proximal.

Interacción con didanosina

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil y didanosina, ya que esto provoca un aumento del 40–60 % en la exposición sistémica a didanosina, lo que podría incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace fatal.

Parámetros metabólicos

La masa corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver sección «Precauciones de uso»).

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH avanzada o exposición prolongada a TAR. La frecuencia es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).

Coinfección por hepatitis B o C

En estudios clínicos con dolutegravir, el perfil de efectos adversos en pacientes coinfectados por hepatitis B y/o C fue similar al de pacientes sin hepatitis, siempre que los valores basales de función hepática no excedieran cinco veces el límite superior de la normalidad. Sin embargo, las desviaciones de los valores de AST y ALT fueron mayores en pacientes con coinfección por hepatitis B o C. En algunos individuos con coinfección por hepatitis B o C, al inicio del tratamiento con dolutegravir, se produjo un aumento de las enzimas hepáticas compatible con el síndrome de reactivación inmune, especialmente en aquellos en quienes se había interrumpido el tratamiento para la hepatitis B.

Los datos limitados en pacientes coinfectados VIH/VHB o VIH/VHC indican que el perfil de efectos adversos de emtricitabina y tenofovir disoproxil en pacientes coinfectados VIH/VHB o VIH/VHC fue similar al de pacientes con VIH sin coinfección. Sin embargo, como era de esperar, los niveles de AST y ALT aumentaron con mayor frecuencia que en la población general de pacientes infectados por VIH.

Exacerbación de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento

En pacientes infectados por VIH y coinfectados por VHB, es posible la confirmación clínica y de laboratorio de hepatitis tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Grupos de pacientes especiales

Población pediátrica

Los datos limitados sobre el uso de dolutegravir en niños y adolescentes (de 6 a 18 años de edad y con un peso corporal de al menos 15 kg) indican la ausencia de reacciones adversas adicionales a las observadas en adultos.

Las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxil o lamivudina como medicamentos individuales fueron similares a las observadas en estudios clínicos en adultos.

Se ha notificado disminución de la densidad mineral ósea (DMO) en niños tratados con tenofovir disoproxil. En adolescentes infectados por VIH que recibieron tenofovir disoproxil, el valor Z de DMO fue más bajo que en pacientes que recibieron placebo. En niños infectados por VIH que cambiaron a tenofovir disoproxil, el valor Z de DMO fue más bajo que en pacientes que continuaron con terapia que contenía estavudina o zidovudina.

Pacientes de edad avanzada

Debe tenerse precaución, ya que en pacientes de edad avanzada es más frecuente la disminución de la función renal.

Duración del medicamento. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC y en lugar inaccesible para los niños.

Envase. 30 comprimidos en un recipiente, 1 recipiente en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Hetero Labs Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Unidad III, Formulación Parcela Nº 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.