Текафум

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТЕКАФУМ (TECAFUM)

Состав:

действующее вещество: диметилфумарат;

1 капсула содержит 120 мг или 240 мг диметилфумарата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон, кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), триацетин, тальк, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), диоксид титана (Е 171), триэтилцитрат;

оболочка твердой желатиновой капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), индигокармин FCF-FD&C Blue 1 (Е 133);

состав черных чернил: шеллак (Е 904), пропиленгликоль (Е 1520), концентрированный раствор аммиака (Е 527), гидроксид аммония (Е 525), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы желатиновые твердые, гастрорезистентные.

Основные физико-химические свойства:

120 мг: капсулы размера 0 с зеленой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью черными чернилами «DMF 120» на корпусе, содержащие десять мини-таблеток от белого до почти белого цвета.

240 мг: капсулы размера 00 с зеленой непрозрачной крышечкой и корпусом, с надписью черными чернилами «DMF 240» на корпусе, содержащие двадцать мини-таблеток от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Прочие иммуносупрессанты. Диметилфумарат.

Код АТХ L04AX07.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе до конца не изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора (эритроидного производного 2 (Nrf2)). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1 [NQO1]).

Фармакодинамика.

Влияние на иммунную систему

В доклинических и клинических исследованиях диметилфумарат продемонстрировал противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также доказано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат значительно снижают активацию иммунных клеток и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на воспалительные стимулы. В клинических исследованиях среди пациентов с псориазом диметилфумарат оказывал влияние на фенотип лимфоцитов за счёт подавления профилей провоспалительных цитокинов (TH1, TH17) и смещался в сторону противовоспалительной продукции (TH2). Диметилфумарат продемонстрировал терапевтическую активность на нескольких моделях воспалительных и нейровоспалительных повреждений. В исследованиях III фазы у пациентов с рассеянным склерозом после лечения диметилфумаратом наблюдалось снижение среднего количества лимфоцитов (в среднем примерно на 30 % от исходного значения в течение первого года с последующим достижением плато). В этих исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом, с количеством лимфоцитов ниже нижней границы нормы (НГН) 0,9×10⁹/л, наблюдалось восстановление числа лимфоцитов до НГН.

Фармакокинетика.

Диметилфумарат после перорального применения подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит — монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. Поскольку диметилфумарат не определяется в плазме крови после перорального приёма, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита — монометилфумарата.

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации (T_max) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Поскольку гастрорезистентные твёрдые капсулы диметилфумарата содержат минитаблетки, защищённые кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно в течение менее 1 часа). После применения препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи средняя максимальная концентрация (C_max) у пациентов с рассеянным склерозом составляла 1,72 мг/л, а общая площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) — 8,02 ч×мг/л. В целом C_max и AUC увеличивались приблизительно пропорционально дозе в исследованном диапазоне доз (от 120 до 360 мг). Приём пациентами с рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках приёма препарата 3 раза в сутки сопровождался минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не влиял на профиль безопасности препарата (увеличение медианы C_max составило 12 % по сравнению с приёмом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при двукратном и трёхкратном приёме)).

Применение препарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Диметилфумарат следует применять во время приёма пищи для лучшей переносимости побочных реакций (приливов или побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта).

Распределение

Виртуальный объём распределения после перорального применения 240 мг диметилфумарата колеблется от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека обычно составляет от 27 до 40 %.

Биотрансформация

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется, причём менее 0,1 % дозы выделяется в виде неизменённого диметилфумарата с мочой. Первоначально он метаболизируется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, крови и тканях, прежде чем достигнет системного кровообращения. Дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). В одном исследовании с применением дозы 240 мг 14C-диметилфумарата было установлено, что глюкоза является его основным метаболитом в плазме крови человека. Другими циркулирующими метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Дальнейший метаболизм фумаровой кислоты происходит через цикл трикарбоновых кислот с выделением CO₂ как основного пути элиминации.

Элиминация

Выделение CO₂ с выдыхаемым воздухом является основным путём элиминации диметилфумарата, составляя 60 % дозы. Выделение с мочой и калом является вторичным путём выведения и составляет 15,5 % и 0,9 % дозы соответственно.

Период полувыведения (Т_½) монометилфумарата — короткий (примерно 1 час), и через 24 часа в крови большинства пациентов он не обнаруживается. Накопления диметилфумарата или монометилфумарата не происходит при многократном применении диметилфумарата в терапевтическом режиме.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается приблизительно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и при многократном применении.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

На основании результатов дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела является основной ковариатой влияния (по C_max и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС), но не влияет на показатели безопасности и эффективности, оценивавшиеся в клинических исследованиях.

Возраст и пол не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику диметилфумарата. Фармакокинетика у пациентов в возрасте от 65 лет не изучалась.

Почечная недостаточность

Поскольку выделение с мочой является вторичным путём выведения диметилфумарата и составляет менее 16 % от введённой дозы, оценка фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

Нарушения функции печени

Поскольку диметилфумарат и монометилфумарат метаболизируются эстеразами без участия системы CYP450, оценка фармакокинетики у лиц с нарушениями функции печени не проводилась.

Дети

Фармакокинетический профиль диметилфумарата при приёме в дозе 240 мг 2 раза в сутки оценивался в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (n = 21). Фармакокинетика диметилфумарата у подростков была такой же, как у взрослых (C_max: 2,00 ± 1,29 мг/л; AUC_{0–12 ч}: 3,62 ± 1,16 ч×мг/л, что соответствует общей суточной AUC (7,24 ч×мг/л).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Текафум показано для лечения взрослых и детей в возрасте от 13 лет с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Подозреваемая или подтверждённая прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противоопухолевые, иммуносупрессивные или кортикостероидные препараты

Исследований применения диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами не проводилось, поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Совместное кратковременное внутривенное введение кортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Вакцины

Одновременное введение неживых вакцин в соответствии с национальными схемами вакцинации может рассматриваться во время терапии диметилфумаратом. В клиническом исследовании (с участием 71 пациента с рецидивирующим рассеянным склерозом) у пациентов, получавших 240 мг диметилфумарата 2 раза в сутки в течение не менее 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон в течение не менее 3 месяцев (n = 33), была установлена сопоставимая иммунная ответная реакция (определяемая как ≥ 2-кратное повышение от титра до предыдущей вакцинации) на анатоксин столбняка (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную полисахаридную вакцину против менингококка С (неоантиген), тогда как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (Т-клеточный независимый антиген) различался в обеих группах лечения. Положительный иммунный ответ, определяемый как увеличение титра антител к трём вакцинам в 4 раза, был достигнут меньшим числом пациентов в обеих группах лечения. Небольшие количественные различия в ответе на анатоксин столбняка и полисахарид пневмококка серотипа 3 отмечались в пользу непегилированного интерферона.

Клинические данные о безопасности и эффективности введения живых аттенуированных вакцин пациентам, принимающим диметилфумарат, отсутствуют. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний и поэтому не должны применяться пациентам, получающим диметилфумарат, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от вакцинации превышает потенциальный риск её проведения.

Другие производные фумаровой кислоты

При применении диметилфумарата следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (для наружного или системного применения).

У человека диметилфумарат интенсивно метаболизируется эстеразами до того, как достигает системного кровообращения; дальнейший метаболизм происходит через цикл трикарбоновых кислот без участия системы цитохрома P450 (CYP). In vitro исследования не выявили потенциального риска ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450, а также при оценке влияния на Р-гликопротеин и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата с белками плазмы крови.

Влияние других веществ на диметилфумарат

В клинических исследованиях установлено, что лекарственные средства, применяемые для лечения рассеянного склероза (внутримышечный интерферон бета-1а и глатирамера ацетат), не взаимодействовали с диметилфумаратом и не изменяли его фармакокинетический профиль.

Данные исследований на здоровых добровольцах позволяют предположить, что гиперемия, связанная с диметилфумаратом, вероятно, опосредована простагландинами. В двух исследованиях у здоровых добровольцев применение 325 мг (или эквивалента) ацетилсалициловой кислоты, не покрытой кишечнорастворимой оболочкой, за 30 минут до приёма диметилфумарата в течение 4 дней и 4 недель не изменяло фармакокинетический профиль диметилфумарата. Потенциальный риск, связанный с терапией ацетилсалициловой кислотой, должен учитываться перед одновременным применением с диметилфумаратом у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом. Длительное (> 4 недель) непрерывное применение ацетилсалициловой кислоты не изучалось.

Сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными средствами (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства, литий) увеличивает вероятность побочных реакций со стороны почек (например, протеинурии — см. раздел «Побочные реакции») у пациентов, принимающих диметилфумарат (см. раздел «Особенности применения. Анализы крови/лабораторные анализы»).

Умеренное потребление алкоголя не влияло на терапевтическое действие диметилфумарата и не было связано с увеличением количества побочных реакций. Употребление большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 % алкоголя по объёму) следует избегать в течение часа после применения лекарственного средства Текафум, поскольку алкоголь может привести к увеличению частоты желудочно-кишечных побочных реакций.

Влияние диметилфумарата на другие вещества

Исследования индукции CYP in vitro не продемонстрировали взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. В исследовании in vivo одновременное применение диметилфумарата с комбинированными пероральными контрацептивами (норгестимат и этинилэстрадиол) не вызвало каких-либо существенных изменений в экспозиции пероральных контрацептивов. Исследования взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако ожидаемое влияние диметилфумарата на их экспозицию не предполагается.

Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Анализы крови/лабораторные анализы

Функция почек

В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию диметилфумаратом, наблюдались изменения в лабораторных анализах почек (см. раздел «Побочные реакции»). Клиническое значение этих изменений неизвестно. Рекомендуется проводить оценку функции почек (например, уровень креатинина, азота мочевины крови и общий анализ мочи) до начала лечения, через 3 и 6 месяцев лечения, каждые 6–12 месяцев после этого и по клиническим показаниям.

Функция печени

Применение диметилфумарата может вызывать индуцированное лекарственными средствами повреждение печени, включая повышение уровня ферментов печени (≥ 3 верхней границы нормы (ВГН)) и повышение общего уровня билирубина (≥ 2 × ВГН). Нарушения функции печени могут возникать сразу после применения препарата, через несколько недель или позже. Исчезновение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения диметилфумаратом. Рекомендуется проводить оценку сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и уровня общего билирубина до начала лечения диметилфумаратом и во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

Лимфоциты

Перед началом лечения диметилфумаратом необходимо провести текущий общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов. Если установлено, что количество лимфоцитов ниже нормы, перед началом лечения диметилфумаратом следует провести тщательную оценку возможных причин. Влияние диметилфумарата не изучали у пациентов с уже существующей низкой концентрацией лимфоцитов, поэтому при лечении таких пациентов необходимо соблюдать осторожность. Не следует начинать лечение диметилфумаратом у пациентов с тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5×10⁹/л). После начала терапии каждые 3 месяца необходимо проводить общий анализ крови, включая уровень лимфоцитов.

Повышенное внимание рекомендуется уделять пациентам с лимфопенией из-за повышенного риска развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии:

• пациентам с длительной тяжелой лимфопенией (количество лимфоцитов < 0,5×10⁹/л), сохраняющейся более 6 месяцев, следует прекратить применение диметилфумарата;
• у пациентов со стойким умеренным снижением абсолютного количества лимфоцитов ≥ 0,5×10⁹/л и < 0,8×10⁹/л в течение более 6 месяцев следует повторно оценить соотношение пользы и риска лечения диметилфумаратом;
• у пациентов с количеством лимфоцитов ниже НГН, определенной в соответствии с местными лабораторными стандартами, рекомендуется проводить регулярный мониторинг абсолютного количества лимфоцитов.

Следует учитывать дополнительные факторы, которые увеличивают индивидуальный риск ПМЛ (см. подраздел о ПМЛ ниже). Количество лимфоцитов следует контролировать до восстановления. После восстановления и при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли повторно начинать применение диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

До начала применения лекарственного средства Текафум должна быть выполнена МРТ (обычно в течение 3 месяцев), которая может использоваться для сопоставления. Необходимость дальнейшего проведения МРТ следует рассматривать в соответствии с национальными и местными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть усиленного наблюдения у пациентов с повышенным риском возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. При клинической подозрении на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (JCV), которая может привести к тяжелой инвалидности или летальному исходу.

Случаи ПМЛ наблюдались при применении диметилфумарата и других лекарственных средств, содержащих фумараты, на фоне лимфопении (количество лимфоцитов ниже НГН). Очевидно, длительная умеренная и тяжелая лимфопения увеличивает риск ПМЛ при применении диметилфумарата, однако этот риск нельзя исключать у пациентов с легкой лимфопенией.

Дополнительными факторами, которые могут способствовать повышению риска развития ПМЛ на фоне лимфопении:

• продолжительность терапии диметилфумаратом (случаи ПМЛ возникали примерно через 1–5 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна);
• значительное снижение количества CD4+, особенно CD8+ Т-лимфоцитов, которые важны для иммунологической защиты (см. раздел «Побочные реакции»);
• предшествующая иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия (см. ниже).

Врачи должны обследовать своих пациентов, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, являются ли эти симптомы типичными для рассеянного склероза или, возможно, свидетельствуют о ПМЛ.

При появлении первых признаков или симптомов, указывающих на ПМЛ, следует воздержаться от приема диметилфумарата и провести соответствующие диагностические исследования, включая определение ДНК JCV в спинномозговой жидкости (СМЖ) методом количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нарушение зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности.

Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать информировать свою семью или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. ПМЛ может возникнуть только при наличии инфекции JCV. Следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения сывороточных антител к JCV не изучалось у пациентов, получавших диметилфумарат. Также следует отметить, что отрицательный тест на антитела к JCV (при наличии нормального количества лимфоцитов) не исключает возможности заражения инфекцией JCV.

Если у пациента развилась ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо полностью прекратить.

Предыдущее лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами

Не проводилось исследований для оценки эффективности и безопасности при переходе пациентов с других препаратов, модифицирующих заболевание, на диметилфумарат. Предыдущая иммуносупрессивная терапия может способствовать развитию ПМЛ у пациентов, получающих диметилфумарат. Сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов, ранее лечившихся натализумабом, для которых ПМЛ является установленным риском. Врачи должны знать, что случаи ПМЛ, возникающие после недавнего прекращения применения натализумаба, могут протекать без лимфопении. Кроме того, большинство подтвержденных случаев ПМЛ при применении диметилфумарата возникали у пациентов с проведенным предыдущим иммуномодулирующим лечением.

При переходе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другого препарата, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно снизить риск реактивации РС. Перед началом лечения диметилфумаратом и регулярно во время лечения рекомендуется проводить общий анализ крови (см. выше подраздел «Анализы крови/лабораторные анализы»).

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

Диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелой почечной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому следует с осторожностью применять таким пациентам (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта в активной стадии

Диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелым заболеванием желудочно-кишечного тракта в активной стадии, поэтому следует быть осторожными с такими пациентами.

Приливы

Во время клинических исследований у 34 % пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались приливы. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. Данные исследований на здоровых добровольцах свидетельствуют о том, что приливы, связанные с диметилфумаратом, вероятно, опосредованы простагландином. Кратковременный курс лечения 75 мг ацетилсалициловой кислоты без энтеросолюбильного покрытия может быть полезен для пациентов, страдающих от приливов. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота и выраженность приливов снижались в течение периода лечения. Во время клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, принимавших диметилфумарат, наблюдались серьезные симптомы приливов, которые были результатом возможной гиперчувствительности или анафилактоидных реакций. Эти побочные реакции не были опасными для жизни, но привели к госпитализации пациентов. Врачи, назначающие препарат, и пациенты должны учитывать такую возможную причину при сильных реакциях в виде приливов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях анафилаксии/анафилактоидной реакции после применения диметилфумарата в пострегистрационных наблюдениях. Симптомы могут включать одышку, гипоксию, артериальную гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм анафилаксии, вызванной диметилфумаратом, неизвестен. Реакции обычно возникают после первой дозы, но также могут возникать в любое время в период лечения; они могут быть серьезными и угрожающими жизни. Пациентам следует прекратить применение диметилфумарата и обратиться за неотложной медицинской помощью, если они ощущают признаки или симптомы анафилаксии. Лечение не следует возобновлять.

Инфекции

В III фазе плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что частота случаев инфекций (60 % по сравнению с 58 %) и случаев серьезных инфекций (2 % по сравнению с 2 %) была схожей у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо соответственно. Однако с учетом иммуномодулирующих свойств диметилфумарата (см. раздел «Фармакологические свойства»), при развитии у пациента серьезной инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения диметилфумаратом и переоценить соотношение пользы и риска перед повторным назначением терапии. Пациенты, получающие диметилфумарат, должны сообщать врачу о симптомах инфекций. Пациенты с серьезными инфекциями не должны начинать лечение диметилфумаратом, пока инфекции не будут вылечены. У пациентов с количеством лимфоцитов < 0,8×10⁹/л или < 0,5×10⁹/л не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций. Если терапию продолжают при наличии умеренной или тяжелой длительной лимфопении, нельзя исключать риск развития оппортунистической инфекции, включая ПМЛ.

Опоясывающий герпес

При применении диметилфумарата зарегистрированы случаи опоясывающего герпеса. Большинство случаев были несерьезными, однако сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированный опоясывающий герпес, опоясывающий герпес с поражением глаз, опоясывающий герпес с поражением ушей, опоясывающий герпес с поражением нервной системы, опоясывающий герпес с менингоэнцефалитом, опоясывающий герпес с менингомиелитом. Эти осложнения могут возникать в любое время в период лечения. Необходимо наблюдать за пациентами, принимающими диметилфумарат, на предмет признаков и симптомов опоясывающего герпеса, особенно при наличии лимфопении. Если возникает опоясывающий герпес, следует назначить соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения диметилфумаратом у пациентов с серьезными инфекциями, пока инфекции не будут вылечены (см. раздел «Побочные реакции»).

Начало лечения

Лечение препаратом Текафум следует начинать постепенно, чтобы уменьшить риск возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях синдрома Фанкони при применении диметилфумарата в сочетании с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и прекращение лечения диметилфумаратом имеют важное значение для предотвращения нарушений функции почек и остеомаляции, поскольку синдром, как правило, обратим. Наиболее важные признаки: протеинурия, глюкозурия (при нормальном уровне сахара в крови), гипераминокацидурия и фосфатурия (возможно, одновременно с гипофосфатемией). Прогрессирование может включать такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может наблюдаться гипофосфатемическая остеомаляция с неуточненным болевым синдромом в костях, повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови и стрессовыми переломами. Важно, что синдром Фанкони может возникать без повышения уровня креатинина или низкой скорости клубочковой фильтрации. При необъяснимых симптомах следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Доступен умеренный объем данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 исходов беременности), основанный на регистре беременностей и постмаркетинговых спонтанных сообщениях. В регистре беременностей было зарегистрировано 289 проспективно собранных исходов беременности у пациенток с рассеянным склерозом, подвергшихся воздействию диметилфумарата. Согласно данным, собранным в регистре беременностей, средняя продолжительность воздействия диметилфумарата составила 4,6 гестационных недель с ограниченным воздействием после шестой недели беременности (исходы у 44 беременных). Воздействие диметилфумарата на таких ранних сроках беременности не указывает на пороки развития или фето-/неонатальную токсичность по сравнению с общей популяцией. Риск длительного воздействия диметилфумарата или воздействия на более поздних сроках беременности неизвестен.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Не рекомендуется применять лекарственное средство Текафум во время беременности. Препарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом Текафум должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность

Нет данных о влиянии диметилфумарата на фертильность человека. Данные доклинических исследований не позволяют предположить, что диметилфумарат может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Текафум не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение препарата следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Начальная доза препарата составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендуемой поддерживающей дозы — 240 мг 2 раза в сутки.

В случае, если пациент пропускает прием дозы, удвоенную дозу принимать не следует. Пропущенную дозу пациент может принять только в том случае, если интервал между дозами составляет не менее 4 часов. В противном случае пациент должен дождаться следующей запланированной дозы.

Временное снижение дозы до 120 мг 2 раза в сутки может уменьшить вероятность возникновения приливов и побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. В течение 1 месяца следует восстановить рекомендуемую поддерживающую дозу — 240 мг 2 раза в сутки. Лекарственное средство Текафум следует принимать во время еды. У пациентов, которые могут испытывать приливы или побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, приём диметилфумарата с едой может улучшить переносимость.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях диметилфумарата приняло участие ограниченное число пациентов в возрасте от 55 лет. Кроме того, в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет, чтобы сделать выводы о различиях в переносимости препарата у пожилых и молодых пациентов. С учётом механизма действия действующего вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при его применении у пациентов пожилого возраста.

Почечная и печеночная недостаточность

Диметилфумарат не изучался у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. На основании данных клинических фармакологических исследований, коррекция дозы у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжёлой почечной и печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью.

Способ применения

Для перорального применения.

Капсулу следует глотать целиком. Капсулу или её содержимое не следует измельчать, делить, растворять, рассасывать или жевать, поскольку кишечнорастворимое покрытие микротаблеток предотвращает раздражение желудочно-кишечного тракта.

Дети.

Дозировка одинакова для взрослых и детей в возрасте от 13 лет.

Данные по детям в возрасте от 10 до 12 лет ограничены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Побочные реакции», однако рекомендации по дозировке предоставить невозможно.

Безопасность и эффективность диметилфумарата у детей в возрасте до 10 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Симптомы. Сообщалось о случаях передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю побочных реакций диметилфумарата.

Лечение. Не существует известных терапевтических вмешательств, направленных на усиление элиминации диметилфумарата, а также не существует известных антидотов. В случае передозировки рекомендуется начать симптоматическое поддерживающее лечение в соответствии с клиническими показаниями.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются приливы (35 %) и желудочно-кишечные расстройства (диарея (14 %), тошнота (12 %), боль в животе (10 %), боль в верхней части живота (10 %)). Приливы и желудочно-кишечные расстройства обычно наблюдаются в начале курса лечения (преимущественно в течение первого месяца); у пациентов, у которых наблюдаются приливы и желудочно-кишечные расстройства, эти состояния могут периодически возникать во время лечения диметилфумаратом. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прекращению лечения, являются приливы (3 %) и желудочно-кишечные расстройства (4 %).

На этапах 2 и 3 плацебо-контролируемых и неконтролируемых клинических исследований в общей сложности 2513 пациентов получали диметилфумарат в течение периода до 12 лет с общей экспозицией, эквивалентной 11318 человеко-годам. В общей сложности 1169 пациентов применяли диметилфумарат по крайней мере в течение 5 лет, а 426 пациентов — в течение 10 лет. Опыт неконтролируемых клинических исследований согласуется с опытом плацебо-контролируемых клинических исследований.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, информация о которых была собрана в клинических исследованиях, пострегистрационных исследованиях по безопасности и спонтанных сообщениях, представлены в таблице ниже.

Побочные реакции перечислены по органам и системам органов и частоте возникновения. По частоте побочные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту).

Описание отдельных побочных реакций

Приливы

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось увеличение частоты возникновения приливов (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Ощущения приливов обычно описывались как прилив крови или жара, однако могли включать и другие явления (например, ощущение тепла, покраснение, зуд и жжение). Приливы обычно начинались в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца), эти явления могли проявляться периодически во время терапии. У большинства пациентов случаи приливов были легкой или средней степени тяжести. В целом, 3 % пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за приливов. Частота случаев приливов тяжелой степени тяжести, характеризовавшихся генерализованной эритемой, сыпью и/или зудом, наблюдалась менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частота побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхней части живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]) была выше у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта обычно начинались в начале лечения диметилфумаратом (в основном в течение первого месяца) и могли проявляться периодически во время терапии. В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта была легкой или умеренной. 4 % пациентов, принимавших диметилфумарат, прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота серьезных побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая гастроэнтерит и гастрит, наблюдалась у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

Функция печени

На основании данных плацебо-контролируемых исследований у большинства пациентов повышение уровня печеночных трансаминаз не превышало верхнюю границу нормы более чем в 3 раза. Увеличение частоты случаев повышения уровня печеночных трансаминаз у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо, наблюдалось в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Повышение уровня АЛТ и АСТ в 3 и более раз по сравнению с верхней границей нормы было зафиксировано соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, принимавших диметилфумарат. Прекращение лечения из-за повышения уровня печеночных трансаминаз составило < 1 % и было схожим у пациентов, получавших диметилфумарат, и пациентов, получавших плацебо.

Случаев повышения уровня трансаминаз ≥ 3 × ВГН с сопутствующим повышением уровня общего билирубина ≥ 2 × ВГН в плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось.

О повышении уровня печеночных ферментов и случаях медикаментозного поражения печени (повышение уровня трансаминаз ≥ 3 × ВГН с сопутствующим повышением уровня общего билирубина ≥ 2 × ВГН) сообщалось при пострегистрационном применении диметилфумарата. Эти явления исчезали после прекращения лечения.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях большинство пациентов (> 98 %) имели нормальные значения лимфоцитов до начала лечения. После применения диметилфумарата наблюдалось уменьшение среднего количества лимфоцитов в течение первого года с последующим достижением плато. В среднем количество лимфоцитов уменьшалось примерно на 30 % от исходного значения. Среднее и медианное количество лимфоцитов оставались в пределах нормы. Количество лимфоцитов < 0,5×10⁹/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % пациентов, принимавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2×10⁹/л наблюдалось у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, и не наблюдалось у пациентов, принимавших плацебо.

В клинических исследованиях (как контролируемых, так и неконтролируемых) 41 % пациентов, получавших диметилфумарат, имели лимфопению (определенную в этих исследованиях как количество лимфоцитов < 0,91×10⁹/л). Легкая лимфопения (количество лимфоцитов ≥ 0,8×10⁹/л и < 0,91×10⁹/л) наблюдалась у 28 % пациентов; умеренная лимфопения (количество лимфоцитов ≥ 0,5×10⁹/л и < 0,8×10⁹/л), сохранявшаяся по меньшей мере в течение полугода, наблюдалась у 11 % пациентов; тяжелая лимфопения (количество лимфоцитов < 0,5×10⁹/л), сохранявшаяся по меньшей мере в течение полугода, наблюдалась у 2 % пациентов. В группе с тяжелой лимфопенией в большинстве случаев количество лимфоцитов оставалось на уровне < 0,5×10⁹/л при продолжении терапии. Кроме того, в неконтролируемом проспективном пострегистрационном исследовании на 48-й неделе лечения диметилфумаратом (n = 185) уровень CD4+ Т-клеток был умеренно (количество от ≥ 0,2×10⁹/л до < 0,4×10⁹/л) или серьезно (< 0,2×10⁹/л) снижен у 37 % или 6 % пациентов соответственно, тогда как CD8+ Т-клетки снизились у 59 % пациентов до количества < 0,2×10⁹/л и у 25 % пациентов до количества < 0,1×10⁹/л. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях у пациентов, прекративших терапию диметилфумаратом с количеством лимфоцитов ниже НГН, проводилось наблюдение за восстановлением количества лимфоцитов до НГН.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщали о случаях инфицирования вирусом Джона Каннингема (JCV), вызывающим прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) при применении диметилфумарата (см. раздел «Особенности применения»). ПМЛ может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. В одном из клинических испытаний у одного пациента, принимавшего диметилфумарат, развилась ПМЛ на фоне длительной тяжелой лимфопении (количество лимфоцитов преимущественно < 0,5×10⁹/л в течение 3,5 лет) с летальным исходом. В постмаркетинговых условиях ПМЛ также возникала при умеренной и легкой лимфопении (от > 0,5×10⁹/л до < НГН, как определено в лабораторных стандартах).

В нескольких случаях ПМЛ при определении субпопуляций Т-клеток во время диагностики ПМЛ было выявлено, что количество CD8+ Т-клеток снизилось до < 0,1×10⁹/л, тогда как снижение количества CD4+ Т-клеток было различным (в диапазоне от < 0,05 до 0,5 ×10⁹/л) и более коррелировало с общей тяжестью лимфопении (от < 0,5 ×10⁹/л до < НГН). Следовательно, у этих пациентов было повышенное соотношение CD4+/CD8+.

Длительную умеренную или тяжелую лимфопению связывают с повышенным риском ПМЛ при применении диметилфумарата, однако ПМЛ также возникает у пациентов с легкой лимфопенией. Кроме того, большинство случаев ПМЛ в постмаркетинговых условиях произошло у пациентов в возрасте от 50 лет.

Инфекции опоясывающего герпеса

Сообщали о случаях инфицирования опоясывающим герпесом при применении диметилфумарата. В длительном долгосрочном расширенном исследовании, в котором 1736 пациентов с РС получали диметилфумарат, примерно у 5 % наблюдались один или несколько случаев возникновения опоясывающего герпеса, из которых 42 % были легкими, 55 % – умеренными, а 3 % – тяжелыми. Начало действия первой дозы диметилфумарата варьировало примерно от 3 месяцев до 10 лет. У четырех пациентов наблюдались побочные реакции, которые были обратимыми.

У большинства пациентов, включая тех, кто перенес серьезную инфекцию опоясывающего герпеса, количество лимфоцитов превышало нижнюю границу нормы. У большинства пациентов с одинаковым количеством лимфоцитов ниже НГН лимфопения оценивалась как умеренная или тяжелая. В постмаркетинговых условиях большинство случаев инфекций опоясывающего герпеса были несерьезными и исчезали после лечения. Доступны ограниченные данные об абсолютном количестве лимфоцитов (АКЛ) у пациентов с инфекцией опоясывающего герпеса в постмаркетинговый период. Однако, согласно сообщениям, у большинства пациентов наблюдалась умеренная (от ≥ 0,5×10⁹/л до < 0,8×10⁹/л) или тяжелая (от < 0,5×10⁹/л до 0,2×10⁹/л) лимфопения (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения лабораторных показателей

В плацебо-контролируемых исследованиях показатели кетонов в моче (1+ или выше) были выше у пациентов, принимавших диметилфумарат (45 %), по сравнению с плацебо (10 %). Во время клинических исследований не наблюдалось никаких неблагоприятных клинических последствий данного явления. Уровень 1,25-дигидроксивитамина D снизился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (медиана среднего процентного снижения по сравнению с исходным уровнем через 2 года составила 25 % по сравнению с 15 % соответственно), а уровень паратиреоидного гормона увеличился у пациентов, принимавших диметилфумарат, по сравнению с плацебо (средний процент увеличения от исходного уровня через 2 года составил 29 % против 15 % соответственно). Средние значения для обоих параметров оставались в пределах нормы. В течение первых 2 месяцев терапии наблюдалось временное увеличение среднего количества эозинофилов.

Дети.

В 96-недельном открытом рандомизированном активном контролируемом исследовании дети с рассеянным склерозом (n = 7 в возрасте от 10 до менее чем 13 лет и n = 71 в возрасте от 13 до менее чем 18 лет) получали 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки в течение последующего периода лечения. Профиль безопасности у педиатрических пациентов оказался схожим с тем, который ранее наблюдался у взрослых пациентов. Дизайн педиатрического клинического испытания отличался от плацебо-контролируемых клинических испытаний для взрослых. Таким образом, нельзя исключить вклад дизайна клинических испытаний в численные различия побочных реакций между детьми и взрослыми пациентами. Расстройства желудочно-кишечного тракта, а также расстройства дыхания, грудной клетки и средостения, а также такие побочные реакции, как головная боль и дисменорея, чаще (≥ 10 %) наблюдались у детей, чем у взрослых. Эти побочные реакции были зарегистрированы в следующих процентах у педиатрических пациентов:

• Головная боль наблюдалась у 28 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 36 % пациентов, получавших интерферон бета-1а.
• О шлужево-кишечных расстройствах сообщалось у 74 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 31 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Среди них наиболее часто сообщалось о боли в животе и рвоте при применении диметилфумарата.
• Респираторные, торакальные и средостеночные расстройства были зарегистрированы у 32 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 11 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. Среди них при применении диметилфумарата наиболее часто сообщалось о боли в ротоглотке и кашле.
• О дисменорее сообщалось у 17 % пациентов, получавших диметилфумарат, против 7 % пациентов, получавших интерферон бета-1а.

В небольшом 24-недельном открытом неконтролируемом исследовании с участием детей с рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки в течение последующего периода лечения; n = 22), после чего в 96-недельном расширенном исследовании (240 мг 2 раза в сутки; n = 20) профиль безопасности оказался схожим с тем, что наблюдался у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Не требует особых температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для дозировки по 120 мг: по 7 капсул в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

Для дозировки по 240 мг: по 7 капсул в блистере; по 8 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КеВаРо ГРУП ЕООД

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Этаж 5, улица Царица Елена 9, офис 23, София, 1618, Болгария.