Tekafum

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego leku TEKAFUM (TECAFUM)

Skład:

substancja czynna: dimetylofumaran;

1 kapsułka zawiera 120 mg lub 240 mg dimetylofumaranu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, powidon, krosypowidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hydroksypropylometyloceluloza (hipromeloza), triacetyna, talk, kopolimer kwasu metakrylowego i etylometakrylanu (1:1), dwutlenek tytanu (E 171), triacetytrytol;

otoczka twardej kapsułki żelatynowej: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), diamentowy niebieski FCF-FD&C Blue 1 (E 133);

skład czarnych atramentów: lak (E 904), glikol propylenowy (E 1520), stężony roztwór amoniaku (E 527), wodorotlenek amonu (E 525), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Kapsułki gastrorezystentne twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

120 mg: kapsułki o rozmiarze 0 z zieloną nieprzezroczystą czapeczką i białym nieprzezroczystym korpuskiem, z odciskiem czarnym atramentem „DMF 120” na korpusie, zawierające dziesięć tabletek mikro o barwie od białej do prawie białej.

240 mg: kapsułki o rozmiarze 00 z zieloną nieprzezroczystą czapeczką i korpuskiem, z odciskiem czarnym atramentem „DMF 240” na korpusie, zawierające dwadzieścia tabletek mikro o barwie od białej do prawie białej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresyjne. Inne leki immunosupresyjne. Dimetylofumaran.

Kod ATC L04AX07.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Mechanizm działania terapeutycznego dimetylofumaranu w stwardnieniu rozsianym nie został w pełni poznany. W badaniach przedklinicznych wykazano, że działanie farmakodynamiczne dimetylofumaranu jest głównie związane z aktywacją transkrypcji czynnika jądrowego (erytropoetycznego pochodzenia 2 (Nrf2)). Stwierdzono, że dimetylofumaran aktywuje zależne od Nrf2 geny antyoksydacyjne pacjentów (np. NAD(P)H-dehydrogenaza, chinon 1 [NQO1]).

Farmakodynamika.

Wpływ na układ odpornościowy

W badaniach przedklinicznych i klinicznych dimetylofumaran wykazał działanie przeciwzapalne oraz immunomodulujące. Wykazano również, że dimetylofumaran i jego główny metabolit – monometylofumaran – znacząco obniżają aktywację komórek odpornościowych i dalsze uwalnianie cytokin prozapalnych w odpowiedzi na bodźce zapalne. W badaniach klinicznych u pacjentów z łuszczycą dimetylofumaran wpływał na fenotyp limfocytów poprzez hamowanie profili cytokin prozapalnych (TH1, TH17) i przesuwanie w kierunku produkcji przeciwzapalnej (TH2). Dimetylofumaran wykazał aktywność terapeutyczną w kilku modelach uszkodzeń zapalnych i neurozapalnych. W badaniu fazy III u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym po leczeniu dimetylofumaranem zaobserwowano zmniejszenie średniej liczby limfocytów (średnio o około 30% w stosunku do wartości wyjściowej w pierwszym roku, z późniejszym osiągnięciem plateau). W tych badaniach u pacjentów, którzy przerwali terapię dimetylofumaranem i mieli liczbę limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN) 0,9×10⁹/l, obserwowano przywrócenie liczby limfocytów do wartości normy.

Farmakokinetyka.

Dimetylofumaran po podaniu doustnym ulega szybkiemu hydrolizie przedukładowej pod działaniem estraz i przekształca się w główny metabolit – monometylofumaran, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Ze względu na fakt, że dimetylofumaran nie jest wykrywalny w osoczu po podaniu doustnym, wszystkie parametry farmakokinetyczne dotyczą jego aktywnego metabolitu – monometylofumaranu.

Farmakokinetykę dimetylofumaranu badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym oraz u zdrowych ochotników.

Wchłanianie

Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) monometylofumaranu wynosi 2–2,5 godziny. Ponieważ twarde kapsułki gastrorezystentne dimetylofumaranu zawierają minitabletki chronione powłoką ochronną rozpuszczalną w jelicie, wchłanianie zachodzi dopiero po opróżnieniu żołądka (zazwyczaj w ciągu mniej niż 1 godziny). Po podaniu leku w dawce 240 mg 2 razy na dobę podczas posiłku średnie maksymalne stężenie (Cmax) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosiło 1,72 mg/l, a całkowita powierzchnia pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) – 8,02 godziny×mg/l. Ogólnie Cmax i AUC wzrastały w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (od 120 do 360 mg). Podawanie pacjentom ze stwardnieniem rozsianym dwóch dawek leku 240 mg z 4-godzinnym odstępem w ramach trzykrotnego dziennego przyjmowania leku wiązało się z minimalną akumulacją monometylofumaranu we krwi i nie wpływało na profil bezpieczeństwa leku (zwiększenie mediany Cmax wyniosło 12% w porównaniu z podawaniem leku 2 razy na dobę (1,72 mg/l i 1,93 mg/l odpowiednio przy dwu- i trzykrotnym przyjmowaniu).

Podawanie leku podczas posiłku nie wpływa na stężenie dimetylofumaranu we krwi. Dimetylofumaran należy stosować podczas posiłku ze względu na lepszą tolerancję działań niepożądanych (zawrotów głowy lub działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego).

Rozkład

Wyglądalny objętość rozkładu po doustnym podaniu 240 mg dimetylofumaranu waha się od 60 do 90 l. Wiązanie monometylofumaranu z białkami osocza krwi u ludzi wynosi zazwyczaj od 27 do 40%.

Biotransformacja

U człowieka dimetylofumaran jest intensywnie metabolizowany, przy czym mniej niż 0,1% dawki wydala się z moczem w niezmienionej postaci dimetylofumaranu. Początkowo metabolizowany jest przez esterazy w przewodzie pokarmowym, krwi i tkankach, zanim dotrze do obiegu ogólnego. Dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W jednym badaniu z zastosowaniem dawki 240 mg 14C-dimetylofumaranu stwierdzono, że glukoza jest jego głównym metabolitem w osoczu krwi człowieka. Innymi krążącymi metabolitami są kwas fumarowy, kwas cytrynowy i monometylofumaran. Dalszy metabolizm kwasu fumarowego zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych z uwolnieniem CO2 jako główną drogą eliminacji.

Eliminacja

Wydech CO2 jest główną drogą eliminacji dimetylofumaranu, co stanowi 60% dawki. Eliminacja przez nerki oraz kał jest drogą wtórną i stanowi odpowiednio 15,5% i 0,9% dawki.

Okres półtrwania (T½) monometylofumaranu jest krótki (około 1 godziny) i po 24 godzinach nie jest wykrywalny we krwi większości pacjentów. Nie występuje akumulacja dimetylofumaranu ani monometylofumaranu przy wielokrotnym stosowaniu dimetylofumaranu w trybie terapeutycznym.

Liniowość

Stężenie dimetylofumaranu wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie od 120 do 360 mg zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Na podstawie wyników analizy wariancji (ANOVA), masa ciała jest główną kowariantą wpływu (na Cmax i AUC) u pacjentów z nawracającym postacią remitującą stwardnienia rozsianego (RRMS), ale nie wpływa na wskaźniki bezpieczeństwa i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych.

Wiek i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dimetylofumaranu. Farmakokinetyka u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie była badana.

Niewydolność nerek

Ponieważ wydalanie z moczem jest drogą wtórną eliminacji dimetylofumaranu i stanowi mniej niż 16% podanej dawki, ocena farmakokinetyki u chorych z niewydolnością nerek nie była przeprowadzana.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ dimetylofumaran i monometylofumaran są metabolizowane przez esterazy bez udziału układu CYP450, ocena farmakokinetyki u osób z zaburzeniami funkcji wątroby nie była przeprowadzana.

Dzieci

Profil farmakokinetyczny dimetylofumaranu po podawaniu w dawce 240 mg 2 razy na dobę oceniano w małym, otwartym, niekontrolowanym badaniu u pacjentów z nawracającą postacią remitującą stwardnienia rozsianego w wieku od 13 do 17 lat (n = 21). Farmakokinetyka dimetylofumaranu u pacjentów w wieku nastoletnim była taka sama jak u dorosłych (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 godziny×mg/l, co odpowiada całkowitej dobowej AUC (7,24 godziny×mg/l).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek Tekafum jest wskazany w leczeniu dorosłych i dzieci w wieku od 13 lat z nawracającym postacią remitującą stwardnienia rozsianego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek ze substancji pomocniczych preparatu. Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresyjne lub kortykosteroidy

Nie przeprowadzono badań klinicznych stosowania dimetylofumaranu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Jednoczesne, krótkotrwałe dożylne podawanie kortykosteroidów w celu zapobiegania nawrotom stwardnienia rozsianego w trakcie badań klinicznych z dimetylofumaranem nie wiązało się z klinicznie istotnym wzrostem częstości występowania infekcji.

Szczepienia

Jednoczesne podawanie inaktywowanych szczepionek zgodnie z krajowymi harmonogramami szczepień może być rozważane podczas terapii dimetylofumaranem. W badaniu klinicznym (w którym wzięło udział 71 pacjentów z nawracającą postacią remitującą stwardnienia rozsianego) u pacjentów otrzymujących 240 mg dimetylofumaranu dwa razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy (n = 38) lub niepegilowanego interferonu przez co najmniej 3 miesiące (n = 33) stwierdzono porównywalną odpowiedź immunologiczną (określoną jako wzrost miana o ≥ 2-krotność w stosunku do miana przed szczepieniem) na toksoid błonicy (antygen T-zależny) oraz koniugowaną szczepionkę polisacharydową przeciwko meningokokom typu C (neoantygen), natomiast odpowiedź immunologiczna na różne serotypy niekoniugowanej 23-walentnej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom (antygen T-niezależny) różniła się w obu grupach leczenia. Pozytywna odpowiedź immunologiczna, określona jako wzrost miana przeciwciał do trzech szczepionek o 4-krotność, została osiągnięta przez mniejszą liczbę pacjentów w obu grupach leczenia. Niewielkie ilościowe różnice w odpowiedzi na toksoid błonicy oraz polisacharyd pneumokokowy serotypu 3 stwierdzono na korzyść niepegilowanego interferonu.

Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności podawania żywych szczepionek osłabionych pacjentom stosującym dimetylofumaran. Żywice szczepionki mogą zwiększać ryzyko chorób zakaźnych, dlatego nie powinny być stosowane u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran, z wyjątkiem przypadków, w których oczekiwana korzyść ze szczepienia przewyższa potencjalne ryzyko jego zastosowania.

Inne pochodne kwasu furowego

Podczas stosowania dimetylofumaranu należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu furowego (do zastosowania miejscowego lub ogólnego).

U człowieka dimetylofumaran jest intensywnie metabolizowany przez esterazy zanim osiągnie obieg ogólnoustrojowy, dalszy metabolizm zachodzi poprzez cykl kwasów trójkarboksylowych bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). W badaniach in vitro nie stwierdzono potencjalnego ryzyka hamowania lub indukcji enzymów układu cytochromu P450, podobnie jak przy ocenie wpływu na białko P-glikoproteinę oraz badaniu wiązania dimetylofumaranu i monometylofumaranu z białkami osocza krwi.

Wpływ innych substancji na dimetylofumaran

Badania kliniczne wykazały, że leki stosowane w leczeniu stwardnienia rozsianego (interferon beta-1a wstrzykiwany do mięśni oraz octan glatyrameru) nie wchodziły we wzajemne interakcje z dimetylofumaranem i nie zmieniały jego profilu farmakokinetycznego.

Dane z badań na zdrowych ochotnikach pozwalają przypuszczać, że zaczerwienienie związane z dimetylofumaranem jest najprawdopodobniej pośredniczone przez prostaglandyny. W dwóch badaniach na zdrowych ochotnikach podawanie 325 mg (lub równowartości) kwasu acetylosalicylowego bez powłoki opóźniającej uwalnianie, 30 minut przed przyjmowaniem dimetylofumaranu, przez 4 dni oraz 4 tygodnie nie zmieniło profilu farmakokinetycznego dimetylofumaranu. Potencjalne ryzyko związane z terapią kwasem acetylosalicylowym powinno być rozważone przed jednoczesnym stosowaniem z dimetylofumaranem u pacjentów z nawracającą postacią remitującą stwardnienia rozsianego. Długotrwałe (> 4 tygodnie) ciągłe stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie było badane.

Leczenie towarzyszące lekami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, diuretyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne, lit) zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek (np. białkomocz – patrz sekcja „Działania niepożądane”) u pacjentów przyjmujących dimetylofumaran (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania. Badania krwi/analizy laboratoryjne”).

Umiarkowane spożycie alkoholu nie wpływało na działanie terapeutyczne dimetylofumaranu i nie było związane ze zwiększeniem liczby działań niepożądanych. Należy unikać spożycia dużej ilości alkoholowych trunków wysokiej procentowej (powyżej 30% objętości alkoholu) w ciągu godziny po zastosowaniu leku Tekafum, ponieważ alkohol może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Wpływ dimetylofumaranu na inne substancje

Badania indukcji CYP in vitro nie wykazały interakcji między dimetylofumaranem a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo jednoczesne stosowanie dimetylofumaranu z kombinowanymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (norgestymat i etyniloestradiol) nie spowodowało istotnych zmian w ekspozycji na środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się wpływu dimetylofumaranu na ich ekspozycję.

Dzieci. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Badania krwi/badania laboratoryjne

Funkcja nerek

W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących leczenie dimetylofumaranem obserwowano zmiany w badaniach laboratoryjnych nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Zaleca się ocenę funkcji nerek (np. poziom kreatyniny, azotu moczanego we krwi i ogólny badanie moczu) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach leczenia, następnie co 6–12 miesięcy oraz wskazaniach klinicznych.

Funkcja wątroby

Stosowanie dimetylofumaranu może powodować wywołane lekami uszkodzenie wątroby, w tym podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (≥ 3 górnej granicy normy (GGN)) i podwyższenie ogólnego poziomu bilirubiny (≥ 2 × GGN). Zaburzenia funkcji wątroby mogą wystąpić bezpośrednio po podaniu leku, po kilku tygodniach lub później. Zanik działań niepożądanych obserwowano po zaprzestaniu leczenia dimetylofumaranem. Zaleca się ocenę aminotransferaz surowicy (np. alaninaminotransferazy (ALT), asparaginianaminotransferazy (AST)) oraz poziomu bilirubiny ogólnego przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem i w trakcie leczenia, zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Limfocyty

Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem należy wykonać aktualny ogólny badanie krwi, w tym poziom limfocytów. Jeśli stwierdzono obniżoną liczbę limfocytów, należy przeprowadzić dokładną ocenę możliwych przyczyn przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem. Wpływ dimetylofumaranu nie był badany u pacjentów z istniejącą niską liczbą limfocytów, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu takich pacjentów. Nie należy rozpoczynać leczenia dimetylofumaranem u pacjentów z ciężką limfopenią (liczba limfocytów < 0,5×10⁹/l). Po rozpoczęciu terapii należy co 3 miesiące wykonywać ogólne badanie krwi, w tym poziom limfocytów.

Zalecana jest zwiększona czujność wobec pacjentów z limfopenią ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML):

• pacjentom z ciężką limfopenią trwającą (liczba limfocytów < 0,5×10⁹/l), która utrzymuje się ponad 6 miesięcy, należy zaprzestać stosowania dimetylofumaranu;
• u pacjentów z trwałym umiarkowanym obniżeniem bezwzględnej liczby limfocytów ≥ 0,5×10⁹/l i < 0,8×10⁹/l przez ponad 6 miesięcy należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka leczenia dimetylofumaranem;
• u pacjentów z liczbą limfocytów poniżej dolnej granicy normy (DGN), określonej zgodnie z lokalnymi standardami laboratoryjnymi, zaleca się regularne monitorowanie bezwzględnej liczby limfocytów.

Należy wziąć pod uwagę dodatkowe czynniki zwiększające indywidualne ryzyko PML (patrz poniższy podrozdział o PML). Liczbę limfocytów należy kontrolować do czasu odzyskania. Po odzyskaniu i przy braku alternatywnych opcji leczenia decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania dimetylofumaranu po zaprzestaniu leczenia powinna opierać się na ocenie klinicznej.

Rezonans magnetyczny (MRI)

Przed rozpoczęciem stosowania leku Tekafum należy wykonać rezonans magnetyczny (zazwyczaj w ciągu 3 miesięcy), który może być wykorzystany jako punkt odniesienia. Konieczność dalszego wykonywania MRI należy rozważyć zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami. MRI można rozważyć jako część wzmocnionego nadzoru u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. W przypadku klinicznego podejrzenia PML należy natychmiast wykonać MRI w celu diagnozy.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Zgłaszano przypadki PML u pacjentów otrzymujących leczenie dimetylofumaranem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (JCV), która może prowadzić do ciężkiego kalectwa lub skutku śmiertelnego.

Przypadki PML obserwowano przy stosowaniu dimetylofumaranu i innych leków zawierających fumaran, na tle limfopenii (liczba limfocytów poniżej DGN). Wydaje się, że trwała umiarkowana i ciężka limfopenia zwiększa ryzyko PML przy stosowaniu dimetylofumaranu, jednak ryzyko to nie może być wykluczone u pacjentów z łagodną limfopenią.

Dodatkowymi czynnikami, które mogą zwiększać ryzyko rozwoju PML na tle limfopenii:

• długość terapii dimetylofumaranem (przypadki PML pojawiały się po około 1–5 latach leczenia, choć dokładna zależność z długością leczenia jest nieznana);
• znaczne obniżenie liczby CD4+, szczególnie CD8+ limfocytów T, które są ważne dla ochrony immunologicznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”);
• wcześniejsza terapia immunosupresyjna lub immunomodulacyjna (patrz poniżej).

Lekarze powinni przebadać swoich pacjentów, aby określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną i, jeśli tak, czy są typowe dla stwardnienia rozsianego czy mogą wskazywać na PML.

W przypadku pojawienia się pierwszych objawów lub objawów sugerujących PML należy wstrzymać przyjmowanie dimetylofumaranu i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym oznaczenie DNA JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) metodą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Objawy PML mogą przypominać nawrót stwardnienia rozsianego. Typowe objawy związane z PML są zróżnicowane, nasilają się w ciągu kilku dni lub tygodni i obejmują postępującą słabość w jednej stronie ciała lub sztywność kończyn, zaburzenia wzroku, zmiany w myśleniu, zaburzenia pamięci i orientacji, prowadzące do dezorientacji i zmiany osobowości.

Lekarze powinni być szczególnie czujni wobec objawów wskazujących na PML, które pacjent może nie zauważyć. Pacjentom należy również zalecić informowanie rodziny lub opiekunów o swoim leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, o których pacjent nie wie. PML może wystąpić tylko przy obecności infekcji JCV. Należy wziąć pod uwagę, że wpływ limfopenii na dokładność oznaczania przeciwciał surowicy do JCV nie był badany u pacjentów otrzymujących dimetylofumaran. Należy również zaznaczyć, że negatywny test na przeciwciała przeciwko JCV (przy normalnej liczbie limfocytów) nie wyklucza możliwości zakażenia infekcją JCV.

Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, przyjmowanie dimetylofumaranu należy całkowicie zaprzestać.

Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulacyjnymi

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo przejścia pacjentów z innych leków modyfikujących przebieg choroby na dimetylofumaran. Wcześniejsza terapia immunosupresyjna może powodować rozwój PML u pacjentów otrzymujących dimetylofumaran. Zgłaszano przypadki PML u pacjentów wcześniej leczonych natalizumabem, dla których PML jest uznawanym ryzykiem. Lekarze powinni wiedzieć, że przypadki PML pojawiające się po niedawnym zaprzestaniu stosowania natalizumabu mogą nie mieć limfopenii. Ponadto większość potwierdzonych przypadków PML przy stosowaniu dimetylofumaranu występowała u pacjentów z wcześniejszym leczeniem immunomodulacyjnym.

Przy przejściu pacjentów z innego leku modyfikującego przebieg choroby na dimetylofumaran należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania innego leku, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zmniejszyć ryzyko reaktywacji SR. Przed rozpoczęciem leczenia dimetylofumaranem i regularnie w trakcie leczenia zaleca się wykonywanie ogólnego badania krwi (patrz powyższy podrozdział „Badania krwi/badania laboratoryjne”).

Ciężka niewydolność nerek i wątroby

Dimetylofumaran nie był badany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ciężką niewydolnością wątroby, dlatego należy stosować go z ostrożnością u tych pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ciężka choroba przewodu pokarmowego w aktywnej fazie

Dimetylofumaran nie był badany u pacjentów z ciężką chorobą przewodu pokarmowego w aktywnej fazie, dlatego należy zachować ostrożność wobec tych pacjentów.

<Uczucia gorąca

W trakcie badań klinicznych u 34 % pacjentów stosujących dimetylofumaran obserwowano uczucia gorąca. W większości przypadków nasilenie uczuć gorąca oceniano jako łagodne lub umiarkowanie ciężkie. Dane z badań na zdrowych ochotnikach sugerują, że uczucia gorąca związane z dimetylofumaranem są prawdopodobnie pośredniczone przez prostaglandyny. Krótki kurs leczenia 75 mg kwasu acetylosalicylowego bez powłoki enterosolwabilnej może być pomocny dla pacjentów cierpiących na uczucia gorąca. W dwóch badaniach na zdrowych ochotnikach częstość i nasilenie uczuć gorąca zmniejszały się w trakcie okresu leczenia. W trakcie badań klinicznych u 3 z 2560 pacjentów stosujących dimetylofumaran obserwowano poważne objawy uczuć gorąca, które były wynikiem możliwego nadwrażliwości lub reakcji anafilaktoidealnych. Te działania niepożądane nie były zagrażające życiu, ale doprowadziły do hospitalizacji pacjentów. Lekarze przepisujący lek i pacjenci powinni wziąć pod uwagę taką możliwą przyczynę w przypadku silnych reakcji w postaci uczuć gorąca (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Reakcje anafilaktyczne

Zgłaszano przypadki anafilaksji/reakcji anafilaktoidealnej po stosowaniu dimetylofumaranu w obserwacjach po rejestracji. Objawy mogą obejmować duszność, hipoksję, hipotensję tętniczą, obrzęk naczynioruchowy, wysypkę lub pokrzywkę. Mechanizm anafilaksji wywołanej dimetylofumaranem jest nieznany. Reakcje zazwyczaj pojawiają się po pierwszej dawce, ale mogą również wystąpić w dowolnym czasie w okresie leczenia, mogą być poważne i zagrażające życiu. Pacjentom należy zalecić zaprzestanie stosowania dimetylofumaranu i natychmiastowe skorzystanie z pomocy medycznej, jeśli odczuwają objawy lub objawy anafilaksji. Leczenia nie należy wznowić.

Zakażenia

W badaniach III fazy kontrolowanych placebo wykazano, że częstość występowania zakażeń (60 % w porównaniu z 58 %) i przypadków poważnych zakażeń (2 % w porównaniu z 2 %) była podobna u pacjentów stosujących dimetylofumaran i placebo odpowiednio. Jednak ze względu na właściwości immunomodulacyjne dimetylofumaranu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”), w przypadku rozwoju u pacjenta poważnego zakażenia należy rozważyć zawieszenie leczenia dimetylofumaranem i ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed ponownym przepisaniem terapii. Pacjenci otrzymujący dimetylofumaran powinni informować lekarza o objawach zakażenia. Pacjenci z poważnymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia dimetylofumaranem, dopóki zakażenia nie zostaną wyleczone. U pacjentów z liczbą limfocytów < 0,8×10⁹/l lub < 0,5×10⁹/l nie zaobserwowano zwiększenia częstości poważnych zakażeń. Jeśli terapia jest kontynuowana przy obecności umiarkowanej lub ciężkiej trwającej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka rozwoju zakażenia oportunistycznego, w tym PML.