Tecafum
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TECACUM (TECAFUM)
Composizione:
Principio attivo: dimetilfumarato;
1 capsula contiene 120 mg o 240 mg di dimetilfumarato;
Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, povidone, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa), triacetina, talco, copolimero dell'acido metacrilico e dell'etilacrilato (1:1), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), blu brillante FCF-FD&C Blue 1 (E 133);
Capsula rigida in gelatina: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), blu diamante FCF-FD&C Blue 1 (E 133);
Inchiostro nero: lacca (E 904), propilenglicole (E 1520), soluzione ammoniacale concentrata (E 527), idrossido di ammonio (E 525), ossido di ferro nero (E 172).
Forma farmaceutica. Capsule gastroresistenti rigide.
Principali proprietà fisico-chimiche:
120 mg: capsule di dimensione 0 con cappuccio verde opaco e corpo bianco opaco, con la stampa in inchiostro nero «DMF 120» sul corpo, contenenti dieci mini-compresse di colore bianco o quasi bianco.
240 mg: capsule di dimensione 00 con cappuccio verde opaco e corpo, con la stampa in inchiostro nero «DMF 240» sul corpo, contenenti venti mini-compresse di colore bianco o quasi bianco.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Immunosoppressori. Altri immunosoppressori. Dimetilfumarato.
Codice ATC L04AX07.
Proprietà farmacologiche
Mecanismo d'azione
Il meccanismo d'azione terapeutico del dimetilfumarato nella sclerosi multipla non è completamente chiarito. Negli studi preclinici è stato dimostrato che l'azione farmacodinamica del dimetilfumarato è principalmente dovuta all'attivazione del fattore di trascrizione nucleare (derivato eritroide 2 (Nrf2)). È stato stabilito che il dimetilfumarato attiva i geni antiossidanti dipendenti da Nrf2 nei pazienti (ad esempio, NAD(P)H-deidrogenasi, chinone 1 [NQO1]).
Farmacodinamica
Effetto sul sistema immunitario
Negli studi preclinici e clinici, il dimetilfumarato ha dimostrato un'azione antinfiammatoria e immunomodulante. È stato inoltre dimostrato che il dimetilfumarato e il suo metabolita principale, il monometilfumarato, riducono significativamente l'attivazione delle cellule immunitarie e il conseguente rilascio di citochine pro-infiammatorie in risposta a stimoli infiammatori. Negli studi clinici condotti su pazienti con psoriasi, il dimetilfumarato ha influenzato il fenotipo dei linfociti inibendo i profili delle citochine pro-infiammatorie (TH1, TH17) e spostando la produzione verso un profilo anti-infiammatorio (TH2). Il dimetilfumarato ha dimostrato attività terapeutica in diversi modelli di danno infiammatorio e neuroinfiammatorio. In uno studio di Fase III su pazienti con sclerosi multipla, dopo il trattamento con dimetilfumarato si è osservata una riduzione della conta media dei linfociti (in media circa il 30% rispetto al valore iniziale durante il primo anno, seguita poi da un plateau). In questi studi, nei pazienti che hanno interrotto la terapia con dimetilfumarato e la cui conta dei linfociti era inferiore al limite inferiore della norma (LIN) di 0,9×10⁹/l, si è osservata una ripresa della conta dei linfociti fino al LIN.
Farmacocinetica
Il dimetilfumarato, dopo somministrazione orale, subisce un rapido idrolisi presistemico mediato dagli enzimi esterasi e si trasforma nel suo metabolita principale, il monometilfumarato, che possiede anch'esso attività farmacologica. Poiché il dimetilfumarato non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale, tutti i parametri farmacocinetici sono determinati per il suo metabolita attivo, il monometilfumarato.
La farmacocinetica del dimetilfumarato è stata studiata in pazienti con sclerosi multipla e in volontari sani.
Absorbimento
Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del monometilfumarato è di 2-2,5 ore. Poiché le capsule gastroresistenti solide di dimetilfumarato contengono minigranuli protetti da un rivestimento resistente all'acido gastrico, l'assorbimento avviene solo dopo l'evacuazione dallo stomaco (di solito entro meno di 1 ora). Dopo somministrazione della dose di 240 mg due volte al giorno con i pasti, la concentrazione massima media (Cmax) nei pazienti con sclerosi multipla era di 1,72 mg/l e l'area totale sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) era di 8,02 ore×mg/l. In generale, Cmax e AUC aumentavano in modo approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi studiato (da 120 a 360 mg). La somministrazione ai pazienti con sclerosi multipla di due dosi di 240 mg con un intervallo di 4 ore nell'ambito di una terapia tre volte al giorno è stata associata a una minima cumulazione del monometilfumarato nel sangue e non ha influenzato il profilo di sicurezza del farmaco (l'aumento della mediana di Cmax è stato del 12% rispetto alla somministrazione due volte al giorno (1,72 mg/l e 1,93 mg/l rispettivamente con somministrazione due e tre volte al giorno).
La somministrazione del farmaco con i pasti non influenza la concentrazione di dimetilfumarato nel sangue. Il dimetilfumarato deve essere assunto con i pasti per una migliore tollerabilità degli effetti collaterali (flush o effetti collaterali gastrointestinali).
Distribuzione
Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione orale di 240 mg di dimetilfumarato varia tra 60 e 90 litri. Il legame del monometilfumarato alle proteine plasmatiche umane è generalmente compreso tra il 27 e il 40%.
Biotrasformazione
Nell'uomo, il dimetilfumarato è intensamente metabolizzato, con meno dello 0,1% della dose escreto in forma inalterata nelle urine. Inizialmente viene metabolizzato dagli enzimi esterasi nel tratto gastrointestinale, nel sangue e nei tessuti, prima di raggiungere la circolazione sistemica. Il successivo metabolismo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). In uno studio con dose di 240 mg di dimetilfumarato marcato con 14C, è stato determinato che il glucosio è il principale metabolita del dimetilfumarato nel plasma umano. Altri metaboliti circolanti sono l'acido fumarico, l'acido citrico e il monometilfumarato. Il successivo metabolismo dell'acido fumarico avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici, con liberazione di CO₂ come via principale di eliminazione.
Eliminazione
L'esalazione di CO₂ rappresenta la via principale di eliminazione del dimetilfumarato, pari al 60% della dose. L'eliminazione renale e fecale costituiscono vie secondarie di eliminazione, pari rispettivamente al 15,5% e allo 0,9% della dose.
Il tempo di dimezzamento (T½) del monometilfumarato è breve (circa 1 ora) e dopo 24 ore non è più rilevabile nel sangue nella maggior parte dei pazienti. Non si verifica accumulo né di dimetilfumarato né di monometilfumarato con l'uso ripetuto di dimetilfumarato secondo il regime terapeutico.
Linearità
La concentrazione di dimetilfumarato aumenta approssimativamente in modo proporzionale alla dose nell'intervallo da 120 a 360 mg, sia dopo somministrazione singola che ripetuta.
Farmacocinetica in gruppi di pazienti particolari
Sulla base dei risultati di un'analisi di varianza (ANOVA), il peso corporeo è la principale covariata d'impatto (per Cmax e AUC) nei pazienti con sclerosi multipla ricorrente-remittente (SMRR), ma non influenza gli indicatori di sicurezza ed efficacia valutati negli studi clinici.
Età e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dimetilfumarato. La farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata.
Insufficienza renale
Poiché l'eliminazione renale è una via secondaria di eliminazione del dimetilfumarato e rappresenta meno del 16% della dose somministrata, la valutazione della farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale non è stata effettuata.
Alterazioni della funzione epatica
Poiché il dimetilfumarato e il monometilfumarato sono metabolizzati dagli enzimi esterasi senza coinvolgimento del sistema CYP450, la valutazione della farmacocinetica in soggetti con alterazioni della funzione epatica non è stata effettuata.
Bambini
Il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato alla dose di 240 mg due volte al giorno è stato valutato in uno studio aperto non controllato su un piccolo numero di pazienti con sclerosi multipla ricorrente-remittente di età compresa tra 13 e 17 anni (n = 21). La farmacocinetica del dimetilfumarato nei pazienti adolescenti è risultata sovrapponibile a quella degli adulti (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 ore×mg/l, corrispondente all'AUC totale giornaliera di 7,24 ore×mg/l).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Tecafum è indicato per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 13 anni di età con sclerosi multipla recidivante-remittente.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del medicinale. Sospetta o confermata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Agenti antineoplastici, immunosoppressori o corticosteroidi
Non sono stati condotti studi sull’uso di dimetilfumarato in combinazione con agenti antineoplastici o immunosoppressori; pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante. La somministrazione concomitante di corticosteroidi per via endovenosa a breve termine per la prevenzione delle ricadute nella sclerosi multipla negli studi clinici con dimetilfumarato non è stata associata a un aumento clinicamente significativo dell’incidenza di infezioni.
Vaccini
La somministrazione contemporanea di vaccini inattivati secondo i programmi vaccinali nazionali può essere presa in considerazione durante la terapia con dimetilfumarato. In uno studio clinico (coinvolgente 71 pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente), nei pazienti che assumevano 240 mg di dimetilfumarato due volte al giorno per almeno 6 mesi (n = 38) o interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n = 33), è stata osservata una risposta immunitaria comparabile (definita come aumento ≥ 2 volte rispetto al titolo pre-vaccinazione) nei confronti dell’anatossina tetanica (antigene T-dipendente) e del vaccino coniugato polisaccaridico contro il meningococco C (neoantigene), mentre la risposta immunitaria nei confronti dei diversi sierotipi del vaccino polisaccaridico pneumococcico coniugato 23-valente (antigene indipendente dai linfociti T) è risultata variabile in entrambi i gruppi di trattamento. Un numero minore di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento ha raggiunto una risposta immunitaria positiva, definita come aumento del titolo anticorpale di quattro volte rispetto ai livelli basali per le tre vaccinazioni. Piccole differenze quantitative nella risposta all’anatossina tetanica e al polisaccaride pneumococcico del sierotipo 3 sono state osservate a favore dell’interferone non pegilato.
Non esistono dati clinici sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione di vaccini vivi attenuati nei pazienti in trattamento con dimetilfumarato. I vaccini vivi possono aumentare il rischio di malattie infettive e pertanto non devono essere somministrati ai pazienti in trattamento con dimetilfumarato, salvo nei casi in cui il beneficio atteso della vaccinazione superi il rischio potenziale.
Altri derivati dell’acido fumarico
Durante il trattamento con dimetilfumarato, si deve evitare l’uso concomitante di altri derivati dell’acido fumarico (per uso topico o sistemico).
Nell’uomo, il dimetilfumarato viene intensamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica; il successivo metabolismo avviene attraverso il ciclo degli acidi tricarbossilici senza coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi in vitro non è stato osservato alcun potenziale rischio di inibizione o induzione degli enzimi del sistema del citocromo P450, né alcun effetto sul trasportatore P-glicoproteina, e non sono stati rilevati legami significativi del dimetilfumarato e del monometilfumarato alle proteine plasmatiche.
Effetto di altre sostanze sul dimetilfumarato
Negli studi clinici si è osservato che i farmaci utilizzati per il trattamento della sclerosi multipla (interferone beta-1a per via intramuscolare e acetato di glatiramer) non interagiscono con il dimetilfumarato e non ne alterano il profilo farmacocinetico.
I dati degli studi effettuati su volontari sani suggeriscono che l’iperemia associata al dimetilfumarato è probabilmente mediata dai prostaglandini. In due studi su volontari sani, l’assunzione di 325 mg (o equivalente) di acido acetilsalicilico non rivestito con rivestimento enterico, 30 minuti prima dell’assunzione di dimetilfumarato, per 4 giorni e per 4 settimane, non ha modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato. Il potenziale rischio associato al trattamento con acido acetilsalicilico deve essere valutato prima di un uso concomitante con dimetilfumarato in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente. L’uso prolungato (> 4 settimane) e continuativo di acido acetilsalicilico non è stato studiato.
La terapia concomitante con farmaci nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei, litio) aumenta la probabilità di reazioni avverse renali (ad esempio proteinuria – vedere sezione «Effetti indesiderati») nei pazienti che assumono dimetilfumarato (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Analisi del sangue/esami di laboratorio»).
Il consumo moderato di alcol non influenza l’effetto terapeutico del dimetilfumarato e non è associato a un aumento della frequenza di reazioni avverse. Tuttavia, si raccomanda di evitare il consumo di bevande alcoliche forti (oltre il 30% di alcol in volume) entro un’ora dall’assunzione del medicinale Tecafum, poiché l’alcol può aumentare la frequenza di reazioni avverse gastrointestinali.
Effetto del dimetilfumarato su altre sostanze
Gli studi in vitro sull’induzione del CYP non hanno dimostrato interazioni tra dimetilfumarato e contraccettivi orali. In uno studio in vivo, la somministrazione concomitante di dimetilfumarato con contraccettivi orali combinati (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha causato variazioni significative nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi sull’interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, ma non ci si attende un impatto del dimetilfumarato sulla loro esposizione.
Popolazione pediatrica. Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti.
Caratteristiche d'uso.
Analisi del sangue/analisi di laboratorio
Funzione renale
Nei studi clinici condotti su pazienti trattati con dimetilfumarato sono state osservate alterazioni nei parametri renali di laboratorio (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il significato clinico di tali alterazioni è sconosciuto. Si raccomanda di valutare la funzionalità renale (ad esempio, livello di creatinina, azotemia e analisi delle urine) prima dell'inizio del trattamento, a 3 e 6 mesi dal trattamento, successivamente ogni 6-12 mesi e in base alle indicazioni cliniche.
Funzione epatica
L'uso di dimetilfumarato può causare un danno epatico indotto da farmaci, compreso l'aumento dei livelli degli enzimi epatici (≥ 3 volte il limite superiore della norma (LSN)) e l'aumento del livello totale di bilirubina (≥ 2 × LSN). Alterazioni della funzionalità epatica possono manifestarsi subito dopo l'inizio del trattamento, dopo alcune settimane o più tardi. La scomparsa degli effetti indesiderati è stata osservata dopo l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato. Si raccomanda di valutare le transaminasi sieriche (ad esempio, alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)) e il livello di bilirubina totale prima dell'inizio del trattamento con dimetilfumarato e durante il trattamento, in base alle indicazioni cliniche.
Linfociti
Prima di iniziare il trattamento con dimetilfumarato è necessario effettuare un emocromo completo aggiornato, compreso il livello dei linfociti. Se si riscontra un conteggio dei linfociti inferiore alla norma, prima di iniziare il trattamento con dimetilfumarato si deve effettuare una valutazione approfondita delle possibili cause. L'effetto del dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con linfociti già bassi; pertanto, si deve usare cautela nel trattare tali pazienti. Non si deve iniziare il trattamento con dimetilfumarato in pazienti con linfopenia grave (conteggio dei linfociti < 0,5×109/l). Dopo l'inizio della terapia, è necessario effettuare un emocromo completo ogni 3 mesi, compreso il livello dei linfociti.
Si raccomanda particolare attenzione nei pazienti con linfopenia a causa del rischio aumentato di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML):
- nei pazienti con linfopenia grave prolungata (conteggio dei linfociti < 0,5×109/l) che persiste per oltre 6 mesi, si deve interrompere il trattamento con dimetilfumarato;
- nei pazienti con riduzione persistente del conteggio assoluto dei linfociti ≥ 0,5×109/l e < 0,8×109/l per oltre 6 mesi, si deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio del trattamento con dimetilfumarato;
- nei pazienti con conteggio dei linfociti inferiore al limite inferiore della norma (LIN), definito in base agli standard di laboratorio locali, si raccomanda un monitoraggio regolare del conteggio assoluto dei linfociti.
Si devono considerare ulteriori fattori che aumentano il rischio individuale di PML (vedere il paragrafo sulla PML più avanti). Il conteggio dei linfociti deve essere monitorato fino al ripristino. Dopo il ripristino e in assenza di alternative terapeutiche, la decisione se riprendere il trattamento con dimetilfumarato dopo l'interruzione deve basarsi su una valutazione clinica.
Risonanza magnetica (RM)
Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Tecafum deve essere eseguita una RM (generalmente entro 3 mesi), che può essere utilizzata come riferimento. La necessità di ulteriori esami RM deve essere valutata in base alle raccomandazioni nazionali e locali. L'RM può essere considerata parte di un monitoraggio intensificato nei pazienti con rischio aumentato di sviluppare leucoencefalopatia multifocale progressiva. In caso di sospetto clinico di PML, si deve eseguire immediatamente una RM a scopo diagnostico.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Sono stati segnalati casi di PML in pazienti in trattamento con dimetilfumarato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV) che può portare a gravi disabilità o esito fatale.
Casi di PML sono stati osservati con l'uso di dimetilfumarato e di altri medicinali contenenti fumarati in presenza di linfopenia (conteggio dei linfociti inferiore al LIN). È evidente che una linfopenia moderata o grave prolungata aumenta il rischio di PML con dimetilfumarato, tuttavia questo rischio non può essere escluso in pazienti con linfopenia lieve.
Altri fattori che possono contribuire ad aumentare il rischio di PML in presenza di linfopenia:
- durata della terapia con dimetilfumarato (i casi di PML si sono verificati dopo circa 1-5 anni di trattamento, sebbene la relazione esatta con la durata del trattamento sia sconosciuta);
- marcata riduzione dei linfociti CD4+ e in particolare CD8+, importanti per la difesa immunologica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»);
- terapie immunosoppressive o immunomodulanti precedenti (vedere più avanti).
I medici devono esaminare i propri pazienti per determinare se i sintomi indicano una disfunzione neurologica e, in caso affermativo, se tali sintomi sono tipici della sclerosi multipla o potrebbero indicare una PML.
All'insorgenza dei primi segni o sintomi che suggeriscono una PML, si deve sospendere l'assunzione di dimetilfumarato e si devono effettuare le appropriate indagini diagnostiche, compresa la determinazione del DNA JCV nel liquido cerebrospinale (LCS) mediante reazione a catena della polimerasi quantitativa (qPCR). I sintomi della PML possono essere simili a quelli di una ricaduta di sclerosi multipla. I sintomi tipici associati alla PML sono vari, progrediscono nell'arco di giorni o settimane e includono debolezza progressiva in un lato del corpo o rigidità degli arti, disturbi della vista, alterazioni del pensiero, problemi di memoria e orientamento che portano a confusione mentale e cambiamenti della personalità.
I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi che indicano una PML, che il paziente potrebbe non notare. Si deve inoltre raccomandare ai pazienti di informare la propria famiglia o i caregiver del trattamento in corso, poiché potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è a conoscenza. La PML può verificarsi solo in presenza di infezione da JCV. Si deve considerare che l'effetto della linfopenia sulla precisione del test degli anticorpi sierici anti-JCV non è stato studiato nei pazienti in trattamento con dimetilfumarato. Inoltre, si deve notare che un test negativo per anticorpi anti-JCV (con conteggio normale di linfociti) non esclude la possibilità di infezione da JCV.
Se un paziente sviluppa PML, l'assunzione di dimetilfumarato deve essere interrotta definitivamente.
Trattamento precedente con farmaci immunosoppressori o immunomodulanti
Non sono stati condotti studi per valutare l'efficacia e la sicurezza del passaggio da altri farmaci modificanti la malattia al dimetilfumarato. Una precedente terapia immunosoppressiva può favorire lo sviluppo di PML in pazienti in trattamento con dimetilfumarato. Sono stati segnalati casi di PML in pazienti precedentemente trattati con natalizumab, per il quale il rischio di PML è noto. I medici devono essere consapevoli che i casi di PML che si verificano dopo la recente interruzione del natalizumab potrebbero non presentare linfopenia. Inoltre, la maggior parte dei casi confermati di PML con dimetilfumarato si è verificata in pazienti con precedente trattamento immunomodulante.
Nel passaggio da un altro farmaco modificante la malattia al dimetilfumarato, si deve considerare il periodo di emivita e il meccanismo d'azione dell'altro farmaco per evitare un effetto immunologico additivo e ridurre contemporaneamente il rischio di riattivazione della SM. Prima dell'inizio del trattamento con dimetilfumarato e regolarmente durante il trattamento si raccomanda di effettuare un emocromo completo (vedere la sezione precedente «Analisi del sangue/analisi di laboratorio»).
Insufficienza renale o epatica grave
Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica grave; pertanto, si deve usare cautela in tali pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Malattia gastrointestinale grave in fase attiva
Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con malattia gastrointestinale grave in fase attiva; pertanto, si deve usare cautela con tali pazienti.
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Durante gli studi clinici, il 34% dei pazienti che assumevano dimetilfumarato ha manifestato episodi di vampate. Nella maggior parte dei casi, l'intensità delle vampate è stata considerata lieve o moderata. I dati provenienti da studi su volontari sani indicano che le vampate associate al dimetilfumarato sono probabilmente mediate da prostaglandine. Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico può essere utile per i pazienti che soffrono di vampate. In due studi su volontari sani, la frequenza e l'intensità delle vampate sono diminuite nel corso del trattamento. Negli studi clinici, in 3 su 2560 pazienti che assumevano dimetilfumarato sono state osservate reazioni gravi di vampate, risultanti da una possibile ipersensibilità o reazioni anafilattoidi. Queste reazioni avverse non sono state pericolose per la vita, ma hanno portato al ricovero dei pazienti. I medici prescrittori e i pazienti devono considerare questa possibile causa in caso di reazioni intense di vampate (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).
Reazioni anafilattiche
Sono stati segnalati casi di anafilassi/reazione anafilattoide dopo l'assunzione di dimetilfumarato in osservazioni post-commercializzazione. I sintomi possono includere dispnea, ipossia, ipotensione arteriosa, angioedema, eruzioni cutanee o orticaria. Il meccanismo dell'anafilassi indotta da dimetilfumarato è sconosciuto. Le reazioni si verificano generalmente dopo la prima dose, ma possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente letali. I pazienti devono interrompere l'assunzione di dimetilfumarato e cercare immediatamente assistenza medica se manifestano segni o sintomi di anafilassi. Il trattamento non deve essere ripreso.
Infezioni
Negli studi di fase III controllati con placebo, l'incidenza di infezioni (60% rispetto al 58%) e di infezioni gravi (2% rispetto al 2%) è risultata simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e con placebo, rispettivamente. Tuttavia, a causa delle proprietà immunomodulanti del dimetilfumarato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»), in caso di infezione grave si deve considerare l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato e rivalutare il rapporto beneficio/rischio prima di riprendere la terapia. I pazienti in trattamento con dimetilfumarato devono informare il medico di eventuali sintomi di infezione. I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con dimetilfumarato finché l'infezione non sia stata risolta. Non è stato osservato un aumento dell'incidenza di infezioni gravi nei pazienti con conteggio dei linfociti < 0,8×109/l o < 0,5×109/l. Se il trattamento viene proseguito in presenza di linfopenia moderata o grave prolungata, non si può escludere il rischio di infezioni opportunistiche, inclusa la PML.
Herpes zoster
Sono stati segnalati casi di herpes zoster con l'uso di dimetilfumarato. La maggior parte dei casi è stata non grave, tuttavia sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster disseminato, herpes zoster con coinvolgimento oculare, auricolare, del sistema nervoso, con meningoencefalite o meningo-mielite. Queste complicanze possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. È necessario monitorare i pazienti in trattamento con dimetilfumarato per segni e sintomi di herpes zoster, in particolare in presenza di linfocitopenia. In caso di comparsa di herpes zoster, si deve iniziare un trattamento appropriato. Si deve considerare l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato nei pazienti con infezioni gravi finché queste non siano risolte (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Inizio del trattamento
Il trattamento con il medicinale Tecafum deve essere avviato gradualmente per ridurre il rischio di vampate e di effetti indesiderati gastrointestinali.
Sindrome di Fanconi
Sono stati segnalati casi di sindrome di Fanconi con l'uso di dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell'acido fumarico. Una diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l'interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono fondamentali per prevenire alterazioni della funzionalità renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile. I segni principali sono: proteinuria, glicosuria (con glicemia normale), iperaminoaciduria e fosfaturia (eventualmente con ipofosfatemia). Il peggioramento può includere sintomi come poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale. In rari casi può verificarsi osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, aumento della fosfatasi alcalina sierica e fratture da stress. È importante notare che la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza aumento della creatinina o riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. In caso di sintomi inspiegabili, si deve considerare la sindrome di Fanconi e si devono effettuare le indagini appropriate.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
Sono disponibili dati moderati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 esiti di gravidanza), basati su un registro di gravidanza e segnalazioni spontanee post-marketing. Nel registro di gravidanza sono stati registrati 289 esiti di gravidanza prospetticamente raccolti in pazienti con sclerosi multipla esposte al dimetilfumarato. I dati raccolti nel registro indicano che la durata media dell'esposizione al dimetilfumarato è stata di 4,6 settimane di gestazione, con esposizione limitata dopo la sesta settimana di gravidanza (esiti in 44 gravidanze). L'esposizione al dimetilfumarato in questi stadi precoci di gravidanza non indica malformazioni o tossicità fetale/neonatale rispetto alla popolazione generale. Il rischio di esposizione prolungata al dimetilfumarato o di esposizione in stadi più avanzati della gravidanza è sconosciuto.
Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. L'uso del medicinale Tecafum durante la gravidanza non è raccomandato. Il medicinale può essere somministrato durante la gravidanza solo in caso di assoluta necessità, quando il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Non è noto se il dimetilfumarato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno; pertanto, non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con Tecafum deve essere presa dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e per il bambino.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull'effetto del dimetilfumarato sulla fertilità umana. I dati degli studi preclinici non suggeriscono che il dimetilfumarato possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Il medicinale Tecafum non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Modalità e dosaggio di somministrazione
L'uso di questo medicinale deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.
Dosaggio
La dose iniziale del medicinale è di 120 mg due volte al giorno. Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno.
Se il paziente salta un'assunzione, non deve assumere una dose doppia. Il paziente può assumere la dose dimenticata solo se l'intervallo tra le dosi è di almeno 4 ore. In caso contrario, il paziente deve attendere la successiva dose programmata.
Una riduzione temporanea della dose a 120 mg due volte al giorno può ridurre la probabilità di vampate e reazioni avverse gastrointestinali. Entro 1 mese si deve ripristinare la dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno. Il medicinale Tecafum deve essere assunto durante i pasti. Per i pazienti che potrebbero avvertire vampate o reazioni avverse gastrointestinali, l'assunzione di dimetilfumarato con il cibo può migliorare la tollerabilità.
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani
Negli studi clinici con dimetilfumarato è stato incluso un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 55 anni. Inoltre, negli studi non è stato incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter trarre conclusioni riguardo a differenze nella tollerabilità del medicinale tra pazienti anziani e più giovani. Considerando il meccanismo d'azione del principio attivo, da un punto di vista teorico non ci sono motivi sufficienti per modificare il dosaggio del medicinale nei pazienti anziani.
Insufficienza renale ed epatica
Il dimetilfumarato non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale o epatica. Sulla base dei dati degli studi clinici di farmacologia, non è necessario alcun aggiustamento della dose in questa categoria di pazienti. Il trattamento di pazienti con insufficienza renale o epatica grave deve essere effettuato con cautela.
Modalità di somministrazione
Per somministrazione orale.
La capsula deve essere ingoiata intera. La capsula o il suo contenuto non devono essere frantumati, divisi, sciolti, succhiati o masticati, poiché il rivestimento enterosolubile delle microtavole previene l'irritazione del tratto gastrointestinale.
Pediatria
Il dosaggio è lo stesso per adulti e bambini a partire dai 13 anni di età.
I dati disponibili nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni sono limitati. Le informazioni attualmente disponibili sono descritte nella sezione «Effetti indesiderati», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.
La sicurezza e l'efficacia del dimetilfumarato nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Sovradosaggio
Sintomi. Sono stati riportati casi di sovradosaggio con dimetilfumarato. I sintomi descritti in questi casi corrispondevano al noto profilo di reazioni avverse del dimetilfumarato.
Trattamento. Non esistono interventi terapeutici noti mirati a potenziare l'eliminazione del dimetilfumarato, né antidoti noti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un trattamento sintomatico e di supporto in base alle indicazioni cliniche.
Effetti indesiderati
Profilo di sicurezza sintetico
Gli effetti indesiderati più comuni sono i vampate (35%) e i disturbi gastrointestinali (diarrea (14%), nausea (12%), dolore addominale (10%), dolore nella parte superiore dell'addome (10%)). Le vampate e i disturbi gastrointestinali si verificano generalmente all'inizio del trattamento (principalmente durante il primo mese); nei pazienti che sviluppano tali effetti, questi possono ricorrere periodicamente durante il trattamento con dimetilfumarato. Gli effetti indesiderati più comuni che portano all'interruzione del trattamento sono le vampate (3%) e i disturbi gastrointestinali (4%).
Nei studi clinici controllati con placebo e negli studi non controllati delle fasi 2 e 3, complessivamente 2513 pazienti hanno ricevuto dimetilfumarato per un periodo fino a 12 anni, con un'esposizione totale pari a 11318 anni-paziente. In totale, 1169 pazienti hanno assunto dimetilfumarato per almeno 5 anni e 426 pazienti per 10 anni. L'esperienza acquisita negli studi clinici non controllati è coerente con quella degli studi clinici controllati con placebo.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati, per i quali sono state raccolte informazioni negli studi clinici, negli studi di sicurezza post-immissione in commercio e nelle segnalazioni spontanee, sono riportati nella tabella seguente.
Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. In base alla frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati come: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto rari (< 1/10 000); frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza).
| Classe sistemico-organica MedDRA |
Reazione avversa |
Categoria di frequenza |
| Infezioni e infestazioni |
gastroenterite |
comune |
| encefalopatia leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) |
frequenza sconosciuta |
|
| herpes zoster |
frequenza sconosciuta |
|
| Sistema ematico e linfatico |
linfopenia |
comune |
| leucopenia |
comune |
|
| trombocitopenia |
non comune |
|
| Disturbi del sistema immunitario |
ipersensibilità |
non comune |
| anafilassi |
frequenza sconosciuta |
|
| dispnea |
frequenza sconosciuta |
|
| ipossia |
frequenza sconosciuta |
|
| ipotensione arteriosa |
frequenza sconosciuta |
|
| angioedema |
frequenza sconosciuta |
|
| Disturbi del sistema nervoso |
sensazione di formicolio |
comune |
| Disturbi vascolari |
afflussi di sangue |
molto comune |
| calore improvviso |
comune |
|
| Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino |
rinorrea |
frequenza sconosciuta |
| Disturbi del sistema gastrointestinale |
diarrea |
molto comune |
| nausea |
molto comune |
|
| dolore nell'addome superiore |
molto comune |
|
| dolore addominale |
molto comune |
|
| vomito |
comune |
|
| dispepsia |
comune |
|
| gastrite |
comune |
|
| disturbi gastrointestinali |
comune |
|
| Disturbi epatobiliari |
aumento dei livelli di AST |
comune |
| aumento dei livelli di ALT |
comune |
|
| danno epatico da farmaco |
rado |
|
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
prurito |
comune |
| eruzione cutanea |
comune |
|
| eritema |
comune |
|
| alopecia |
comune |
|
| Disturbi renali e urinari |
proteinuria |
comune |
| Alterazioni generali e condizioni in sede di somministrazione |
sensazione di calore |
comune |
| Dati di laboratorio e strumentali |
chetonuria |
molto comune |
| albuminuria |
comune |
|
| riduzione del numero di leucociti |
comune |
Descrizione di reazioni avverse specifiche
Vampate di calore
Negli studi controllati con placebo si è osservato un aumento della frequenza delle vampate (34 % rispetto al 4 %) e della sensazione di calore (7 % rispetto al 2 %) nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto ai pazienti trattati con placebo. Le vampate sono generalmente descritte come un afflusso di sangue o una sensazione di calore, ma possono includere altri fenomeni (ad esempio, sensazione di calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore). Le vampate si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e possono presentarsi in modo intermittente durante la terapia. Nella maggior parte dei pazienti, le vampate erano di lieve o moderata gravità. Nel complesso, il 3 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa delle vampate. La frequenza di vampate gravi, caratterizzate da eritema generalizzato, eruzioni cutanee e/o prurito, è stata osservata in meno dell'1 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato.
Disturbi gastrointestinali
La frequenza di reazioni avverse gastrointestinali (ad esempio, diarrea [14 % rispetto al 10 %], nausea [12 % rispetto al 9 %], dolore addominale superiore [10 % rispetto al 6 %], dolore addominale [9 % rispetto al 4 %], vomito [8 % rispetto al 5 %] e dispepsia [5 % rispetto al 3 %]) è stata maggiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo. Le reazioni avverse gastrointestinali si manifestano generalmente all'inizio del trattamento con dimetilfumarato (principalmente entro il primo mese) e possono presentarsi in modo intermittente durante la terapia. Nella maggior parte dei casi, l'intensità dei sintomi gastrointestinali è stata lieve o moderata. Il 4 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse gastrointestinali. La frequenza di reazioni avverse gastrointestinali gravi, compresi gastroenterite e gastrite, è stata osservata nell'1 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato.
Funzionalità epatica
Sulla base dei dati degli studi controllati con placebo, nella maggior parte dei pazienti l'aumento dei livelli delle transaminasi epatiche non ha superato tre volte il limite superiore della norma. Un aumento della frequenza di casi di aumento delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo è stato osservato principalmente nei primi 6 mesi di trattamento. Un aumento dei livelli di ALT e AST pari a 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma è stato osservato rispettivamente nel 5 % e nel 2 % dei pazienti trattati con placebo e nel 6 % e nel 2 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato. L'interruzione del trattamento a causa dell'aumento delle transaminasi epatiche è stata inferiore all'1 % ed è stata simile nei pazienti trattati con dimetilfumarato e con placebo.
Negli studi controllati con placebo non sono stati osservati casi di aumento delle transaminasi ≥ 3 × LSN associati a un aumento contemporaneo della bilirubina totale ≥ 2 × LSN.
Sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici e casi di epatotossicità da farmaci (aumento delle transaminasi ≥ 3 × LSN con aumento contemporaneo della bilirubina totale ≥ 2 × LSN) durante l'uso post-commercializzazione di dimetilfumarato. Questi eventi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento.
Linfopenia
Negli studi controllati con placebo, la maggior parte dei pazienti (> 98 %) aveva valori normali di linfociti prima dell'inizio del trattamento. Dopo l'assunzione di dimetilfumarato si è osservata una riduzione della conta media dei linfociti durante il primo anno, con successivo raggiungimento di un plateau. In media, la conta dei linfociti si riduceva di circa il 30 % rispetto al valore iniziale. La conta media e mediana dei linfociti è rimasta entro i limiti normali. Una conta di linfociti < 0,5×10⁹/l è stata osservata in meno dell'1 % dei pazienti trattati con placebo e nel 6 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato. Una conta di linfociti < 0,2×10⁹/l è stata osservata in un paziente trattato con dimetilfumarato, ma non nei pazienti trattati con placebo.
Negli studi clinici (sia controllati che non controllati), il 41 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha manifestato linfopenia (definita in questi studi come conta di linfociti < 0,91×10⁹/l). Linfopenia lieve (conta di linfociti ≥ 0,8×10⁹/l e < 0,91×10⁹/l) è stata osservata nel 28 % dei pazienti; linfopenia moderata (conta di linfociti ≥ 0,5×10⁹/l e < 0,8×10⁹/l), persistita per almeno sei mesi, nel 11 % dei pazienti; linfopenia grave (conta di linfociti < 0,5×10⁹/l), persistita per almeno sei mesi, nel 2 % dei pazienti. Nel gruppo con linfopenia grave, in molti casi la conta di linfociti è rimasta < 0,5×10⁹/l durante la prosecuzione della terapia. Inoltre, in uno studio prospettico non controllato post-commercializzazione alla settimana 48 di trattamento con dimetilfumarato (n = 185), i livelli di cellule T CD4+ erano moderatamente (conteggio da ≥ 0,2×10⁹/l a < 0,4×10⁹/l) o gravemente (< 0,2×10⁹/l) ridotti rispettivamente nel 37 % o nel 6 % dei pazienti, mentre le cellule T CD8+ erano ridotte nel 59 % dei pazienti a un conteggio < 0,2×10⁹/l e nel 25 % dei pazienti a un conteggio < 0,1×10⁹/l. Negli studi clinici controllati e non controllati, nei pazienti che hanno interrotto la terapia con dimetilfumarato con una conta di linfociti inferiore al LSN, è stato effettuato il monitoraggio del recupero della conta di linfociti al valore normale.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Sono stati riportati casi di infezione da virus di John Cunningham (JCV) che causa leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) durante il trattamento con dimetilfumarato (vedi sezione «Precauzioni di impiego»). La PML può portare a esito letale o a grave invalidità. In uno degli studi clinici, un paziente trattato con dimetilfumarato ha sviluppato PML in seguito a una linfopenia grave e prolungata (conteggio di linfociti prevalentemente < 0,5×10⁹/l per 3,5 anni), con esito fatale. In condizioni post-commercializzazione, la PML si è verificata anche in presenza di linfopenia moderata o lieve (da > 0,5×10⁹/l a < LSN, come definito dagli standard di laboratorio).
In diversi casi di PML con determinazione delle sottopopolazioni di cellule T alla diagnosi, è stato osservato che la conta delle cellule T CD8+ si era ridotta a < 0,1×10⁹/l, mentre la riduzione delle cellule T CD4+ era variabile (nell'intervallo da < 0,05 a 0,5 ×10⁹/l) e correlava maggiormente con la gravità complessiva della linfopenia (da < 0,5 ×10⁹/l a < LSN). Pertanto, in questi pazienti si è osservato un rapporto CD4+/CD8+ aumentato.
Una linfopenia moderata o grave prolungata è associata a un rischio aumentato di PML durante il trattamento con dimetilfumarato, tuttavia la PML si verifica anche in pazienti con linfopenia lieve. Inoltre, la maggior parte dei casi di PML in condizioni post-commercializzazione si è verificata in pazienti di età superiore ai 50 anni.
Infezioni da herpes zoster
Sono stati riportati casi di infezione da herpes zoster durante il trattamento con dimetilfumarato. In uno studio esteso a lungo termine, in cui 1736 pazienti con SM hanno ricevuto dimetilfumarato, circa il 5 % ha manifestato uno o più episodi di herpes zoster, di cui il 42 % lievi, il 55 % moderati e il 3 % gravi. L'inizio del trattamento con la prima dose di dimetilfumarato variava da circa 3 mesi a 10 anni. In quattro pazienti sono state osservate reazioni avverse reversibili.
Nella maggior parte dei pazienti, inclusi quelli con infezione grave da herpes zoster, la conta dei linfociti era superiore al limite inferiore della norma. Nella maggior parte dei pazienti con conta di linfociti inferiore al LSN, la linfopenia è stata valutata come moderata o grave. In condizioni post-commercializzazione, la maggior parte dei casi di infezione da herpes zoster è stata non grave e si è risolta con il trattamento. I dati disponibili sulla conta assoluta di linfociti (CAL) nei pazienti con infezione da herpes zoster nel periodo post-commercializzazione sono limitati. Tuttavia, secondo le segnalazioni, nella maggior parte dei pazienti è stata osservata una linfopenia moderata (da ≥ 0,5×10⁹/l a < 0,8×10⁹/l) o grave (da < 0,5×10⁹/l a 0,2×10⁹/l) (vedi sezione «Precauzioni di impiego»).
Alterazioni degli esami di laboratorio
Negli studi controllati con placebo, i livelli di chetoni urinari (1+ o superiori) sono risultati più elevati nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45 %) rispetto al placebo (10 %). Non sono stati osservati effetti clinici avversi negativi durante gli studi clinici. Il livello di vitamina D 1,25-diidrossi è diminuito nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (la mediana della riduzione percentuale media rispetto al basale a 2 anni è stata del 25 % rispetto al 15 % rispettivamente), mentre il livello dell'ormone paratiroideo è aumentato nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo (l'aumento medio percentuale rispetto al basale a 2 anni è stato del 29 % rispetto al 15 % rispettivamente). I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro i limiti normali. Nei primi 2 mesi di terapia si è osservato un aumento temporaneo della conta media degli eosinofili.
Popolazione pediatrica
In uno studio aperto randomizzato controllato attivamente della durata di 96 settimane, bambini con sclerosi multipla (n = 7 di età compresa tra 10 e meno di 13 anni e n = 71 di età compresa tra 13 e meno di 18 anni) hanno ricevuto 120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per il periodo successivo di trattamento. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici si è rivelato simile a quello precedentemente osservato nei pazienti adulti. La progettazione dello studio clinico pediatrico differiva dagli studi clinici controllati con placebo per adulti. Pertanto, non si può escludere che la progettazione degli studi clinici abbia influito sulle differenze numeriche nelle reazioni avverse tra bambini e adulti. I disturbi gastrointestinali, i disturbi respiratori, toracici e mediastinici, nonché reazioni avverse come cefalea e dismenorrea, si sono verificati più frequentemente (≥ 10 %) nei bambini rispetto agli adulti. Queste reazioni avverse sono state registrate nelle seguenti percentuali nei pazienti pediatrici:
- Cefalea si è verificata nel 28 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 36 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a.
- Sono stati riportati disturbi gastrointestinali nel 74 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 31 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Tra questi, i più frequenti con dimetilfumarato sono stati dolore addominale e vomito.
- Disturbi respiratori, toracici e mediastinici sono stati registrati nel 32 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto all'11 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Tra questi, con dimetilfumarato sono stati più frequentemente riportati dolore orofaringeo e tosse.
- È stata riportata dismenorrea nel 17 % dei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al 7 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a.
In uno studio aperto non controllato di piccole dimensioni della durata di 24 settimane su bambini con sclerosi multipla di età compresa tra 13 e 17 anni (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per il periodo successivo di trattamento; n = 22), seguito da uno studio di estensione della durata di 96 settimane (240 mg due volte al giorno; n = 20), il profilo di sicurezza si è rivelato simile a quello osservato nei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di temperatura. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
Dosaggio da 120 mg: 7 capsule in blister; 2 blister in confezione di cartone.
Dosaggio da 240 mg: 7 capsule in blister; 8 blister in confezione di cartone.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Kevaro GROUP EOOD
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Piano 5, Via Tsaritsa Yoanna 9, Ufficio 23, Sofia, 1618, Bulgaria.