Tekafum
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TECAFUM (TECAFUM)
Composición:
Principio activo: dimetilfumarato;
Cada cápsula contiene 120 mg o 240 mg de dimetilfumarato;
Excipientes: celulosa microcristalina, povidona, crospovidona (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), triacetina, talco, copolímero de ácido metacrílico y etilacrilato (1:1), dióxido de titanio (E 171), citrato de trietilo;
Vaina de la cápsula gelatinosa dura: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), azul brillante FCF-FD&C Blue 1 (E 133);
Tinta negra: laca (E 904), propilenglicol (E 1520), amoníaco concentrado (E 527), hidróxido de amonio (E 525), óxido de hierro negro (E 172).
Forma farmacéutica. Cápsulas duras gastroresistentes.
Principales propiedades físico-químicas:
120 mg: cápsulas tamaño 0 con tapón opaco verde y cuerpo opaco blanco, con impresión en tinta negra «DMF 120» en el cuerpo, que contienen diez mini-comprimidos de color blanco a casi blanco.
240 mg: cápsulas tamaño 00 con tapón opaco verde y cuerpo opaco verde, con impresión en tinta negra «DMF 240» en el cuerpo, que contienen veinte mini-comprimidos de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Otros inmunosupresores. Dimetilfumarato.
Código ATC L04AX07.
Propiedades farmacológicas.
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción terapéutica del dimetilfumarato en la esclerosis múltiple no se conoce completamente. En estudios preclínicos se ha demostrado que el efecto farmacodinámico del dimetilfumarato se debe principalmente a la activación de la transcripción del factor nuclear eritroide 2 (Nrf2). Se ha establecido que el dimetilfumarato activa genes nucleares antioxidantes dependientes de Nrf2 en los pacientes (por ejemplo, NAD(P)H-deshidrogenasa, quinona 1 [NQO1]).
Farmacodinámica.
Efecto sobre el sistema inmunitario
En estudios preclínicos y clínicos, el dimetilfumarato ha demostrado tener un efecto antiinflamatorio e inmunomodulador. También se ha demostrado que el dimetilfumarato y su metabolito principal, el monometilfumarato, reducen significativamente la activación de las células inmunitarias y la posterior liberación de citoquinas proinflamatorias en respuesta a estímulos inflamatorios. En estudios clínicos realizados en pacientes con psoriasis, el dimetilfumarato influyó en el fenotipo de los linfocitos mediante la supresión de perfiles de citoquinas proinflamatorias (TH1, TH17) y un desplazamiento hacia la producción antiinflamatoria (TH2). El dimetilfumarato ha demostrado actividad terapéutica en varios modelos de daño inflamatorio y neuroinflamatorio. En estudios de Fase III en pacientes con esclerosis múltiple, tras el tratamiento con dimetilfumarato se observó una reducción en el recuento medio de linfocitos (aproximadamente un 30 % respecto al valor inicial durante el primer año, seguido de una estabilización). En estos estudios, en pacientes que interrumpieron la terapia con dimetilfumarato y cuyo recuento de linfocitos era inferior al límite inferior del rango normal (LIR) de 0,9×10⁹/l, se observó recuperación del número de linfocitos hasta alcanzar el LIR.
Farmacocinética.
El dimetilfumarato, tras la administración oral, sufre una rápida hidrólisis presistémica por acción de las esterasas y se convierte en su metabolito principal, el monometilfumarato, que también posee actividad farmacológica. Debido a que el dimetilfumarato no se detecta en plasma tras la administración oral, todos los parámetros farmacocinéticos se determinan para su metabolito activo, el monometilfumarato.
La farmacocinética del dimetilfumarato se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y en voluntarios sanos.
Absorción
El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) del monometilfumarato es de 2-2,5 horas. Dado que las cápsulas orales resistentes al ácido contienen mini-comprimidos recubiertos con una película resistente al ácido gástrico, la absorción ocurre únicamente tras la evacuación del estómago (generalmente en menos de 1 hora). Tras la administración de la dosis de 240 mg dos veces al día con alimentos, la concentración máxima media (Cmax) en pacientes con esclerosis múltiple fue de 1,72 mg/l y el área total bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) fue de 8,02 horas×mg/l. En general, Cmax y AUC aumentaron aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango estudiado (120-360 mg). La administración de tres dosis diarias de 240 mg con intervalos de 4 horas en pacientes con esclerosis múltiple se asoció con una acumulación mínima del monometilfumarato en sangre y no afectó al perfil de seguridad del medicamento (el aumento de la mediana de Cmax fue del 12 % en comparación con la administración dos veces al día; 1,72 mg/l y 1,93 mg/l, respectivamente, con dos y tres dosis diarias).
La administración del medicamento con alimentos no afecta a la concentración plasmática del dimetilfumarato. El dimetilfumarato debe administrarse con alimentos para mejorar la tolerabilidad de las reacciones adversas (calor ruborizante o efectos adversos gastrointestinales).
Distribución
El volumen aparente de distribución tras la administración oral de 240 mg de dimetilfumarato oscila entre 60 y 90 l. La unión del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas humanas suele estar entre el 27 y el 40 %.
Biotransformación
En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente, y menos del 0,1 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Inicialmente, se metaboliza por las esterasas en el tracto gastrointestinal, la sangre y los tejidos antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior ocurre a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos sin participación del sistema del citocromo P450 (CYP). En un estudio con la administración de 240 mg de dimetilfumarato marcado con ¹⁴C, se determinó que la glucosa es su principal metabolito en el plasma humano. Otros metabolitos circulantes son el ácido fumárico, el ácido cítrico y el monometilfumarato. El metabolismo posterior del ácido fumárico ocurre a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, con liberación de CO₂ como vía principal de eliminación.
Eliminación
La exhalación de CO₂ es la vía principal de eliminación del dimetilfumarato, representando el 60 % de la dosis. La excreción renal y fecal son vías secundarias de eliminación, representando el 15,5 % y el 0,9 % de la dosis, respectivamente.
El periodo de semieliminación (T½) del monometilfumarato es corto (aproximadamente 1 hora) y tras 24 horas no se detecta en sangre en la mayoría de los pacientes. No se produce acumulación de dimetilfumarato ni de monometilfumarato tras la administración múltiple en régimen terapéutico.
Linealidad
La concentración de dimetilfumarato aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis en el rango de 120 a 360 mg, tanto tras administración única como múltiple.
Farmacocinética en grupos de pacientes especiales
Basándose en los resultados del análisis de varianza (ANOVA), el peso corporal es la covariable principal que influye (en Cmax y AUC) en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente (EMRR), pero no afecta a los parámetros de seguridad y eficacia evaluados en los estudios clínicos.
La edad y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética del dimetilfumarato. La farmacocinética en pacientes de 65 años o más no se ha estudiado.
Insuficiencia renal
Dado que la excreción renal es una vía secundaria de eliminación del dimetilfumarato y representa menos del 16 % de la dosis administrada, no se realizó evaluación de la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal.
Alteración de la función hepática
Dado que el dimetilfumarato y el monometilfumarato se metabolizan mediante esterasas sin participación del sistema CYP450, no se realizó evaluación de la farmacocinética en personas con alteración de la función hepática.
Pacientes pediátricos
El perfil farmacocinético del dimetilfumarato tras la administración de 240 mg dos veces al día se evaluó en un pequeño estudio abierto no controlado en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente de 13 a 17 años de edad (n = 21). La farmacocinética del dimetilfumarato en adolescentes fue similar a la de adultos (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC₀–₁₂h: 3,62 ± 1,16 horas×mg/l, lo que corresponde a una AUC total diaria de 7,24 horas×mg/l).
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Tecafum está indicado para el tratamiento de adultos y niños a partir de 13 años con esclerosis múltiple recidivante-remitente.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) sospechada o confirmada.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Medicamentos antineoplásicos, inmunosupresores o corticosteroides
No se han realizado estudios sobre la administración de dimetilfumarato en combinación con medicamentos antineoplásicos o inmunosupresores, por lo que se debe tener precaución al utilizarlos simultáneamente. La administración concomitante y de corta duración de corticosteroides intravenosos para la prevención de recaídas en la esclerosis múltiple durante los estudios clínicos con dimetilfumarato no se asoció con un aumento clínicamente significativo en la frecuencia de infecciones.
Vacunas
La administración simultánea de vacunas inactivadas de acuerdo con los calendarios nacionales de vacunación puede considerarse durante el tratamiento con dimetilfumarato. En un estudio clínico (con participación de 71 pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente), se observó una respuesta inmune comparable (definida como un aumento ≥ 2 veces respecto al título previo a la vacunación) al toxoide tetánico (antígeno dependiente de células T) y a la vacuna conjugada polisacárida contra Neisseria meningitidis tipo C (antígeno neoantígeno) en pacientes que recibieron 240 mg de dimetilfumarato dos veces al día durante al menos 6 meses (n = 38) o interferón no pegilado durante al menos 3 meses (n = 33). Sin embargo, la respuesta inmune a diferentes serotipos de la vacuna polisacárida neumocócica 23-valente no conjugada (antígeno independiente de células T) varió entre ambos grupos de tratamiento. Un menor número de pacientes en ambos grupos alcanzó una respuesta inmune positiva definida como un incremento cuatro veces mayor en el título de anticuerpos frente a las tres vacunas. Se observaron pequeñas diferencias cuantitativas en la respuesta al toxoide tetánico y al polisacárido del serotipo 3 neumocócico a favor del interferón no pegilado.
No existen datos clínicos sobre la seguridad y eficacia de la administración de vacunas vivas atenuadas en pacientes que toman dimetilfumarato. Las vacunas vivas pueden aumentar el riesgo de enfermedades infecciosas y, por lo tanto, no deben administrarse a pacientes que reciben dimetilfumarato, salvo en casos donde el beneficio esperado de la vacunación supere el riesgo potencial de su administración.
Otros derivados del ácido fumárico
Durante el uso de dimetilfumarato, debe evitarse la administración simultánea de otros derivados del ácido fumárico (para uso tópico o sistémico).
En humanos, el dimetilfumarato se metaboliza intensamente por las esterasas antes de alcanzar la circulación sistémica. El metabolismo posterior ocurre a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos sin intervención del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios in vitro, no se detectó riesgo potencial de inhibición o inducción de las enzimas del sistema del citocromo P450, ni tampoco en la evaluación del efecto sobre la glucoproteína P, ni en los estudios de unión del dimetilfumarato y del monometilfumarato a las proteínas plasmáticas.
Efecto de otras sustancias sobre el dimetilfumarato
En estudios clínicos se ha demostrado que los medicamentos utilizados para el tratamiento de la esclerosis múltiple (interferón beta-1a por vía intramuscular y acetato de glatiramer) no interactúan con el dimetilfumarato ni alteran su perfil farmacocinético.
Los datos de estudios en voluntarios sanos sugieren que la hiperemia asociada con el dimetilfumarato probablemente está mediada por prostaglandinas. En dos estudios con voluntarios sanos, la administración de 325 mg (o equivalente) de ácido acetilsalicílico no recubierto con revestimiento entérico, 30 minutos antes de la toma de dimetilfumarato, durante 4 días y 4 semanas, no modificó el perfil farmacocinético del dimetilfumarato. El riesgo potencial asociado con la terapia con ácido acetilsalicílico debe evaluarse antes de su uso concomitante con dimetilfumarato en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente. No se ha estudiado el uso prolongado (> 4 semanas) y continuo de ácido acetilsalicílico.
El tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos (como aminoglucósidos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos, litio) aumenta la probabilidad de reacciones adversas renales (por ejemplo, proteinuria – véase la sección «Reacciones adversas») en pacientes que toman dimetilfumarato (véase la sección «Precauciones de uso. Análisis de sangre/análisis de laboratorio»).
El consumo moderado de alcohol no afectó la eficacia terapéutica del dimetilfumarato y no se asoció con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Debe evitarse el consumo de grandes cantidades de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30 % de alcohol en volumen) durante la hora posterior a la administración del medicamento Tecafum, ya que el alcohol puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.
Efecto del dimetilfumarato sobre otras sustancias
Los estudios in vitro sobre inducción del CYP no demostraron interacción entre el dimetilfumarato y los anticonceptivos orales. En un estudio in vivo, la administración concomitante de dimetilfumarato con anticonceptivos orales combinados (norgestimato y etinilestradiol) no provocó cambios significativos en la exposición a los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios sobre interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, pero no se espera que el dimetilfumarato afecte su exposición.
Niños. Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.
Características de uso.
Análisis de sangre/análisis de laboratorio
Función renal
En estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato, se observaron cambios en los análisis de laboratorio renales (ver sección «Reacciones adversas»). La importancia clínica de estos cambios es desconocida. Se recomienda evaluar la función renal (por ejemplo, nivel de creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis general de orina) antes de iniciar el tratamiento, a los 3 y 6 meses de tratamiento, cada 6-12 meses después de ese momento y según indicaciones clínicas.
Función hepática
La administración de dimetilfumarato puede provocar daño hepático inducido por fármacos, incluyendo el aumento de enzimas hepáticas (≥ 3 veces el límite superior normal (LSN)) y el aumento del nivel total de bilirrubina (≥ 2 × LSN). Las alteraciones de la función hepática pueden presentarse inmediatamente después de la administración del medicamento, semanas después o más tarde. La desaparición de las reacciones adversas se observó tras la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato. Se recomienda evaluar las transaminasas séricas (por ejemplo, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST)) y el nivel de bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y durante el tratamiento, según indicaciones clínicas.
Linfocitos
Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato, debe realizarse un hemograma completo actualizado, incluyendo el nivel de linfocitos. Si se determina que el número de linfocitos está por debajo del normal, debe realizarse una evaluación cuidadosa de las posibles causas antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato. No se ha estudiado el efecto del dimetilfumarato en pacientes con linfocitos bajos preexistentes, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes. No se debe iniciar el tratamiento con dimetilfumarato en pacientes con linfopenia grave (recuento de linfocitos < 0,5×10⁹/l). Tras el inicio del tratamiento, debe realizarse un hemograma completo cada 3 meses, incluyendo el nivel de linfocitos.
Se recomienda especial vigilancia en pacientes con linfopenia debido al mayor riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP):
- En pacientes con linfopenia grave prolongada (recuento de linfocitos < 0,5×10⁹/l) que persista más de 6 meses, debe interrumpirse el uso de dimetilfumarato;
- En pacientes con disminución persistente y moderada del recuento absoluto de linfocitos (≥ 0,5×10⁹/l y < 0,8×10⁹/l) durante más de 6 meses, debe reevaluarse la relación beneficio/riesgo del tratamiento con dimetilfumarato;
- En pacientes con recuento de linfocitos por debajo del LIM, según los estándares locales de laboratorio, se recomienda realizar un monitoreo regular del recuento absoluto de linfocitos.
Debe considerarse factores adicionales que aumenten el riesgo individual de LMP (ver subsección sobre LMP más adelante). El recuento de linfocitos debe controlarse hasta su recuperación. Tras la recuperación y en ausencia de alternativas terapéuticas, la decisión sobre si se debe reiniciar el tratamiento con dimetilfumarato tras la interrupción debe basarse en una evaluación clínica.
Resonancia magnética (RM)
Antes de iniciar el tratamiento con Tecafum, debe realizarse una RM (generalmente dentro de los 3 meses previos), que puede utilizarse como referencia comparativa. La necesidad de realizar RM posteriores debe considerarse según las recomendaciones nacionales y locales. La RM puede considerarse como parte de un seguimiento intensificado en pacientes con riesgo elevado de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva. En caso de sospecha clínica de LMP, debe realizarse inmediatamente una RM con fines diagnósticos.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Se han notificado casos de LMP en pacientes que recibieron tratamiento con dimetilfumarato (ver sección «Reacciones adversas»). La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (JCV), que puede provocar discapacidad grave o muerte.
Los casos de LMP se han observado durante el tratamiento con dimetilfumarato y otros medicamentos que contienen fumaratos, en el contexto de linfopenia (recuento de linfocitos por debajo del LIM). Aparentemente, la linfopenia moderada y grave prolongada aumenta el riesgo de LMP con dimetilfumarato, aunque este riesgo no puede descartarse en pacientes con linfopenia leve.
Factores adicionales que podrían aumentar el riesgo de LMP en el contexto de linfopenia:
- Duración del tratamiento con dimetilfumarato (los casos de LMP ocurrieron aproximadamente entre 1 y 5 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida);
- Disminución significativa del número de CD4+, especialmente de linfocitos T CD8+, importantes para la defensa inmunológica (ver sección «Reacciones adversas»);
- Terapia inmunosupresora o inmunomoduladora previa (ver más abajo).
Los médicos deben examinar a sus pacientes para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica y, en tal caso, si estos síntomas son típicos de la esclerosis múltiple o podrían indicar LMP.
Ante la aparición de los primeros signos o síntomas que sugieran LMP, debe suspenderse la administración de dimetilfumarato y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas, incluyendo la detección del ADN del JCV en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa. Los síntomas de LMP pueden asemejarse a una recaída de esclerosis múltiple. Los síntomas típicos asociados con LMP son variados, progresan durante días o semanas y pueden incluir debilidad progresiva en un lado del cuerpo o rigidez en las extremidades, alteraciones visuales, cambios en el pensamiento, alteraciones de la memoria y orientación, que conducen a confusión mental y cambios de personalidad.
Los médicos deben estar especialmente atentos a los síntomas que indiquen LMP, que el paciente podría no notar. También se debe recomendar a los pacientes informar a su familia o cuidadores sobre su tratamiento, ya que podrían observar síntomas que el paciente desconoce. La LMP solo puede ocurrir en presencia de infección por JCV. Debe tenerse en cuenta que no se ha estudiado el impacto de la linfopenia sobre la precisión de la detección de anticuerpos séricos contra JCV en pacientes que recibieron dimetilfumarato. También debe señalarse que un resultado negativo en la prueba de anticuerpos contra JCV (con recuento normal de linfocitos) no excluye la posibilidad de infección por JCV.
Si un paciente desarrolla LMP, debe suspenderse completamente el uso de dimetilfumarato.
Tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores
No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad al pasar pacientes de otros fármacos modificadores de la enfermedad al dimetilfumarato. El tratamiento inmunosupresor previo puede provocar el desarrollo de LMP en pacientes que reciben dimetilfumarato. Se han notificado casos de LMP en pacientes previamente tratados con natalizumab, en los que el riesgo de LMP es conocido. Los médicos deben saber que los casos de LMP que ocurren tras la interrupción reciente del natalizumab pueden no presentar linfopenia. Además, la mayoría de los casos confirmados de LMP con dimetilfumarato ocurrieron en pacientes con tratamiento inmunomodulador previo.
Al pasar pacientes de otro fármaco modificador de la enfermedad al dimetilfumarato, debe considerarse el periodo de semivida y el mecanismo de acción del otro fármaco, para evitar un efecto inmune aditivo y al mismo tiempo reducir el riesgo de reactivación de la EM. Antes de iniciar el tratamiento con dimetilfumarato y regularmente durante el tratamiento, se recomienda realizar un hemograma completo (ver subsección anterior «Análisis de sangre/análisis de laboratorio»).
Insuficiencia renal y hepática grave
El dimetilfumarato no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave, por lo que debe usarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Modo de administración y dosis»).
Enfermedad gastrointestinal grave en fase activa
El dimetilfumarato no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave en fase activa, por lo que debe tenerse precaución con estos pacientes.
Alegrías de calor (sofocos)
Durante estudios clínicos, se observaron sofocos en el 34 % de los pacientes que tomaron dimetilfumarato. En la mayoría de los casos, la intensidad de los sofocos fue leve o moderada. Los datos de estudios en voluntarios sanos indican que los sofocos asociados con dimetilfumarato probablemente están mediados por prostaglandinas. Un tratamiento corto con 75 mg de ácido acetilsalicílico sin recubrimiento entérico puede ser útil para los pacientes que sufren sofocos. En dos estudios en voluntarios sanos, la frecuencia y la intensidad de los sofocos disminuyeron durante el periodo de tratamiento. Durante estudios clínicos, se observaron síntomas graves de sofocos en 3 de 2560 pacientes que tomaron dimetilfumarato, que fueron resultado de posibles reacciones de hipersensibilidad o anafilactoides. Estas reacciones adversas no pusieron en peligro la vida, pero llevaron a la hospitalización de los pacientes. Los médicos que prescriben el medicamento y los pacientes deben considerar esta posible causa en caso de reacciones graves de sofocos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Modo de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).
Reacciones anafilácticas
Se han notificado casos de anafilaxia/reacción anafilactoide tras la administración de dimetilfumarato en observaciones poscomercialización. Los síntomas pueden incluir disnea, hipoxia, hipotensión arterial, angioedema, erupción cutánea o urticaria. El mecanismo de anafilaxia provocado por dimetilfumarato es desconocido. Las reacciones suelen ocurrir tras la primera dosis, pero también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento; pueden ser graves y poner en peligro la vida. Los pacientes deben suspender el uso de dimetilfumarato y buscar ayuda médica inmediata si experimentan signos o síntomas de anafilaxia. No debe reanudarse el tratamiento.
Infecciones
En estudios controlados con placebo de fase III, se observó que la frecuencia de infecciones (60 % frente a 58 %) y de infecciones graves (2 % frente a 2 %) fue similar en pacientes que tomaron dimetilfumarato y en aquellos que recibieron placebo, respectivamente. Sin embargo, debido a las propiedades inmunomoduladoras del dimetilfumarato (ver sección «Propiedades farmacológicas»), ante el desarrollo de una infección grave en un paciente, debe considerarse la suspensión del tratamiento con dimetilfumarato y reevaluar la relación beneficio/riesgo antes de reiniciar la terapia. Los pacientes que reciben dimetilfumarato deben informar a su médico sobre síntomas de infección. Los pacientes con infecciones graves no deben iniciar el tratamiento con dimetilfumarato hasta que la infección haya sido tratada. No se observó un aumento en la frecuencia de infecciones graves en pacientes con recuento de linfocitos < 0,8×10⁹/l o < 0,5×10⁹/l. Si se continúa el tratamiento con linfopenia moderada o grave prolongada, no puede descartarse el riesgo de infección oportunista, incluyendo la LMP.
Herpes zóster
Se han notificado casos de herpes zóster durante el uso de dimetilfumarato. La mayoría de los casos fueron no graves, aunque se han notificado casos graves, incluyendo herpes zóster diseminado, herpes zóster con afectación ocular, herpes zóster con afectación auditiva, herpes zóster con afectación del sistema nervioso, herpes zóster con meningoencefalitis y herpes zóster con meningoencefalitis. Estas complicaciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. Debe vigilarse a los pacientes que toman dimetilfumarato respecto a signos y síntomas de herpes zóster, especialmente si presentan linfocitopenia. Si se desarrolla herpes zóster, debe administrarse el tratamiento adecuado. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato en pacientes con infecciones graves hasta que estas hayan sido tratadas (ver sección «Reacciones adversas»).
Inicio del tratamiento
El tratamiento con Tecafum debe iniciarse progresivamente para reducir el riesgo de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales.
Síndrome de Fanconi
Se han notificado casos de síndrome de Fanconi con el uso de dimetilfumarato en combinación con otros ésteres del ácido fumárico. El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la interrupción del tratamiento con dimetilfumarato son importantes para prevenir alteraciones de la función renal y la osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los signos más importantes son: proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), hiperaminoaciduria y fosfaturia (posiblemente con hipofosfatemia asociada). La progresión puede incluir síntomas como poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En casos raros, puede observarse osteomalacia hipofosfatémica con dolor óseo no localizado, fosfatasa alcalina sérica elevada y fracturas por estrés. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede presentarse sin aumento de la creatinina o disminución de la velocidad de filtración glomerular. Ante síntomas inexplicables, debe considerarse el síndrome de Fanconi y realizarse las pruebas adecuadas.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Hay datos moderados disponibles sobre mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 resultados de embarazos), basados en el registro de embarazos y notificaciones poscomercialización espontáneas. En el registro de embarazos se registraron 289 resultados de embarazos prospectivamente recopilados en pacientes con esclerosis múltiple expuestos a dimetilfumarato. Según los datos recopilados en el registro de embarazos, la duración media de exposición al dimetilfumarato fue de 4,6 semanas gestacionales, con exposición limitada después de la sexta semana de gestación (resultados en 44 embarazos). La exposición al dimetilfumarato en estas primeras etapas del embarazo no indica malformaciones congénitas ni toxicidad feto/neonatal en comparación con la población general. El riesgo de exposición prolongada o en etapas más tardías del embarazo es desconocido.
En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. No se recomienda el uso del medicamento Tecafum durante el embarazo. El medicamento solo debe administrarse durante el embarazo si es absolutamente necesario, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
No se sabe si el dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna, por lo que no puede excluirse el riesgo para recién nacidos/lactantes. La decisión de interrumpir la lactancia o el tratamiento con Tecafum debe tomarse tras una evaluación cuidadosa del beneficio para la madre y el riesgo para el niño.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto del dimetilfumarato sobre la fertilidad humana. Los datos de estudios preclínicos no sugieren que el dimetilfumarato pueda estar asociado con un riesgo aumentado de disminución de la fertilidad.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
El medicamento Tecafum no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis
La administración del medicamento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Dosificación
La dosis inicial del medicamento es de 120 mg dos veces al día. Tras 7 días, la dosis debe aumentarse a la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día.
Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe administrar una dosis doble. El paciente puede tomar la dosis olvidada solo si el intervalo entre las dosis es de al menos 4 horas. En caso contrario, el paciente debe esperar hasta la siguiente dosis programada.
Una reducción temporal de la dosis a 120 mg dos veces al día puede disminuir la probabilidad de aparición de sofocos y reacciones adversas gastrointestinales. Se debe restablecer la dosis de mantenimiento recomendada de 240 mg dos veces al día en un plazo de 1 mes. El medicamento Tecafum debe tomarse con las comidas. En aquellos pacientes que puedan experimentar sofocos o reacciones adversas gastrointestinales, la administración de dimetilfumarato con alimentos puede mejorar su tolerabilidad.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes de edad avanzada
En los estudios clínicos con dimetilfumarato participó un número limitado de pacientes de 55 años o más. Asimismo, no se incluyó un número suficiente de pacientes de 65 años o más para poder extraer conclusiones sobre diferencias en la tolerabilidad del medicamento entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. Dado el mecanismo de acción del principio activo, desde un punto de vista teórico no existen razones suficientes para modificar la dosis del medicamento en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal y hepática
El dimetilfumarato no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Basándose en los datos de estudios farmacológicos clínicos, no se requiere ajuste de la dosis en esta categoría de pacientes. El tratamiento de pacientes con insuficiencia renal o hepática grave debe realizarse con precaución.
Vía de administración
Vía oral.
La cápsula debe tragarse entera. No debe triturarse, dividirse, disolverse, chuparse ni masticarse, ya que el recubrimiento entérico de los microgránulos previene la irritación del tracto gastrointestinal.
Niños
La dosificación es la misma para adultos y niños a partir de 13 años de edad.
Los datos disponibles en niños de 10 a 12 años de edad son limitados. La información actual se describe en la sección «Reacciones adversas», pero no es posible ofrecer recomendaciones sobre la dosificación.
La seguridad y eficacia de dimetilfumarato en niños menores de 10 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Sobredosis
Síntomas. Se han notificado casos de sobredosis con dimetilfumarato. Los síntomas descritos en estos casos corresponden al perfil conocido de reacciones adversas de dimetilfumarato.
Tratamiento. No existen intervenciones terapéuticas conocidas dirigidas a aumentar la eliminación de dimetilfumarato, ni existen antídotos conocidos. En caso de sobredosis, se recomienda iniciar un tratamiento sintomático y de soporte según las indicaciones clínicas.
Reacciones adversas.
Descripción breve del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes son sofocos (35 %) y trastornos gastrointestinales (diarrea (14 %), náuseas (12 %), dolor abdominal (10 %), dolor en la parte superior del abdomen (10 %)). Los sofocos y los trastornos gastrointestinales generalmente ocurren al comienzo del tratamiento (principalmente durante el primer mes); en pacientes que experimentan sofocos y trastornos gastrointestinales, estos pueden reaparecer periódicamente durante el tratamiento con dimetilfumarato. Las reacciones adversas más comunes que conducen a la interrupción del tratamiento son sofocos (3 %) y trastornos gastrointestinales (4 %).
En los estudios clínicos controlados con placebo y estudios no controlados de las fases 2 y 3, un total de 2513 pacientes recibieron dimetilfumarato durante un período de hasta 12 años, con una exposición total equivalente a 11318 pacientes-año. En total, 1169 pacientes utilizaron dimetilfumarato durante al menos 5 años y 426 pacientes durante 10 años. La experiencia obtenida en los estudios clínicos no controlados es coherente con la obtenida en los estudios clínicos controlados con placebo.
Lista de reacciones adversas
Las reacciones adversas, cuya información se ha recopilado en estudios clínicos, estudios de seguridad poscomercialización y notificaciones espontáneas, se presentan en la tabla siguiente.
Las reacciones adversas se enumeran por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. Según la frecuencia, las reacciones adversas se clasifican de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (los datos disponibles no permiten estimar la frecuencia).
| Clasificación MedDRA por órganos y sistemas |
Reacción adversa |
Categoría de frecuencia |
| Infecciones e infestaciones |
gastroenteritis |
frecuente |
| leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) |
frecuencia desconocida |
|
| herpes zóster |
frecuencia desconocida |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
linfopenia |
frecuente |
| leucopenia |
frecuente |
|
| trombocitopenia |
infrecuente |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
hipersensibilidad |
infrecuente |
| anafilaxia |
frecuencia desconocida |
|
| dificultad respiratoria |
frecuencia desconocida |
|
| hipoxia |
frecuencia desconocida |
|
| hipotensión arterial |
frecuencia desconocida |
|
| edema angioneurótico |
frecuencia desconocida |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
sensación de ardor |
frecuente |
| Trastornos vasculares |
oleadas de calor |
muy frecuente |
| calor intenso |
frecuente |
|
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
rinorrea |
frecuencia desconocida |
| Trastornos gastrointestinales |
diarrea |
muy frecuente |
| náuseas |
muy frecuente |
|
| dolor en la parte superior del abdomen |
muy frecuente |
|
| dolor abdominal |
muy frecuente |
|
| vómitos |
frecuente |
|
| dispepsia |
frecuente |
|
| gastritis |
frecuente |
|
| trastornos gastrointestinales |
frecuente |
|
| Trastornos hepáticos y de la vía biliar |
aumento de los niveles de AST |
frecuente |
| aumento de los niveles de ALT |
frecuente |
|
| lesión hepática inducida por medicamentos |
raro |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
picazón |
frecuente |
| erupción cutánea |
frecuente |
|
| eritema |
frecuente |
|
| alopécia |
frecuente |
|
| Trastornos renales y urinarios |
proteinuria |
frecuente |
| Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración |
sensación de calor |
frecuente |
| Datos de laboratorio e instrumentales |
cetonuria |
muy frecuente |
| albúminuria |
frecuente |
|
| disminución del recuento de leucocitos |
frecuente |
Descripción de reacciones adversas individuales
Hormigueos
En estudios controlados con placebo se observó un aumento en la frecuencia de hormigueos (34 % frente al 4 %) y sensación de calor (7 % frente al 2 %) en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con aquellos que recibieron placebo. La sensación de hormigueo generalmente se describe como una oleada de sangre o calor, aunque puede incluir otros fenómenos (por ejemplo, sensación de calor, enrojecimiento, picazón y sensación de ardor). Los hormigueos generalmente comienzan al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y pueden presentarse periódicamente durante la terapia. En la mayoría de los pacientes, los casos de hormigueos fueron de intensidad leve o moderada. En general, el 3 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a hormigueos. La frecuencia de casos de hormigueos graves, caracterizados por eritema generalizado, erupción cutánea y/o picazón, se observó en menos del 1 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato.
Trastornos gastrointestinales
La frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea [14 % frente al 10 %], náuseas [12 % frente al 9 %], dolor abdominal superior [10 % frente al 6 %], dolor abdominal [9 % frente al 4 %], vómitos [8 % frente al 5 %] y dispepsia [5 % frente al 3 %]) fue mayor en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo. Las reacciones adversas gastrointestinales generalmente comienzan al inicio del tratamiento con dimetilfumarato (principalmente durante el primer mes) y pueden presentarse periódicamente durante la terapia. En la mayoría de los casos, la intensidad de los síntomas gastrointestinales fue leve o moderada. El 4 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas gastrointestinales. La frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales graves, incluyendo gastroenteritis y gastritis, se observó en el 1 % de los pacientes que utilizaron dimetilfumarato.
Función hepática
Basándose en datos de estudios controlados con placebo, en la mayoría de los pacientes el aumento de los niveles de transaminasas hepáticas no superó tres veces el límite superior de la normalidad. Se observó un aumento en la frecuencia de casos de elevación de transaminasas hepáticas en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo, principalmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. El aumento de ALT y AST en 3 veces o más respecto al límite superior de la normalidad se registró en el 5 % y 2 % de los pacientes que recibieron placebo, y en el 6 % y 2 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato, respectivamente. La interrupción del tratamiento debido a elevación de transaminasas hepáticas fue < 1 % y fue similar en pacientes que recibieron dimetilfumarato y en aquellos que recibieron placebo.
No se observaron casos de aumento de transaminasas ≥ 3 × LSN acompañado de aumento de bilirrubina total ≥ 2 × LSN en estudios controlados con placebo.
Se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas y casos de hepatotoxicidad medicamentosa (aumento de transaminasas ≥ 3 × LSN acompañado de aumento de bilirrubina total ≥ 2 × LSN) durante la experiencia poscomercialización con dimetilfumarato. Estos fenómenos desaparecieron tras la interrupción del tratamiento.
Linfopenia
En estudios controlados con placebo, la mayoría de los pacientes (> 98 %) tenían valores normales de linfocitos antes del inicio del tratamiento. Tras la administración de dimetilfumarato se observó una disminución en el recuento medio de linfocitos durante el primer año, seguida de una estabilización. En promedio, el recuento de linfocitos disminuyó aproximadamente un 30 % respecto al valor basal. El valor medio y mediano de linfocitos permaneció dentro del rango normal. Un recuento de linfocitos < 0,5×10⁹/l se observó en menos del 1 % de los pacientes que recibieron placebo y en el 6 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato. Un recuento de linfocitos < 0,2×10⁹/l se observó en un paciente que recibió dimetilfumarato, pero no en pacientes que recibieron placebo.
En estudios clínicos (tanto controlados como no controlados), el 41 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato presentaron linfopenia (definida en estos estudios como recuento de linfocitos < 0,91×10⁹/l). La linfopenia leve (recuento de linfocitos ≥ 0,8×10⁹/l y < 0,91×10⁹/l) se observó en el 28 % de los pacientes; la linfopenia moderada (recuento de linfocitos ≥ 0,5×10⁹/l y < 0,8×10⁹/l), que persistió durante al menos seis meses, se observó en el 11 % de los pacientes; la linfopenia grave (recuento de linfocitos < 0,5×10⁹/l), que persistió durante al menos seis meses, se observó en el 2 % de los pacientes. En el grupo con linfopenia grave, en la mayoría de los casos el recuento de linfocitos permaneció por debajo de 0,5×10⁹/l durante la continuación de la terapia. Además, en un estudio poscomercialización prospectivo no controlado, a la semana 48 del tratamiento con dimetilfumarato (n = 185), los niveles de linfocitos CD4+ T se redujeron moderadamente (recuento entre ≥ 0,2×10⁹/l y < 0,4×10⁹/l) o gravemente (< 0,2×10⁹/l) en el 37 % o el 6 % de los pacientes, respectivamente, mientras que los linfocitos CD8+ T disminuyeron en el 59 % de los pacientes hasta niveles < 0,2×10⁹/l y en el 25 % de los pacientes hasta niveles < 0,1×10⁹/l. En estudios clínicos controlados y no controlados, se realizó un seguimiento del restablecimiento del recuento de linfocitos a valores normales en pacientes que interrumpieron el tratamiento con dimetilfumarato y tenían recuentos de linfocitos por debajo del límite normal.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham (VJC), que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), durante el uso de dimetilfumarato (ver sección «Precauciones de uso»). La LMP puede conducir a un desenlace letal o a una discapacidad grave. En uno de los ensayos clínicos, un paciente que recibía dimetilfumarato desarrolló LMP en el contexto de una linfopenia grave y prolongada (recuento de linfocitos predominantemente < 0,5×10⁹/l durante 3,5 años), con desenlace fatal. En la experiencia poscomercialización, la LMP también ha ocurrido con linfopenia moderada y leve (entre > 0,5×10⁹/l y < LSN, según definición de los estándares de laboratorio).
En varios casos de LMP con determinación de subpoblaciones de linfocitos T durante el diagnóstico, se observó una reducción del recuento de linfocitos CD8+ T a < 0,1×10⁹/l, mientras que la disminución del recuento de linfocitos CD4+ T fue variable (entre < 0,05 y 0,5 ×10⁹/l) y correlacionó más con la gravedad general de la linfopenia (entre < 0,5 ×10⁹/l y < LSN). Por lo tanto, en estos pacientes se observó una relación CD4+/CD8+ elevada.
La linfopenia moderada o grave prolongada se asocia con un mayor riesgo de LMP durante el tratamiento con dimetilfumarato, aunque la LMP también puede ocurrir en pacientes con linfopenia leve. Además, la mayoría de los casos de LMP en la experiencia poscomercialización ocurrieron en pacientes de 50 años o más.
Infecciones por herpes zóster
Se han notificado casos de infección por herpes zóster durante el uso de dimetilfumarato. En un estudio prolongado a largo plazo, en el que 1736 pacientes con EM recibieron dimetilfumarato, aproximadamente el 5 % presentaron uno o más episodios de herpes zóster, de los cuales el 42 % fueron leves, el 55 % moderados y el 3 % graves. El inicio del tratamiento con la primera dosis de dimetilfumarato varió entre aproximadamente 3 meses y 10 años. En cuatro pacientes se observaron reacciones adversas reversibles.
En la mayoría de los pacientes, incluidos aquellos con infección grave por herpes zóster, el recuento de linfocitos superó el límite inferior de la normalidad. En la mayoría de los pacientes con recuentos similares de linfocitos por debajo del LSN, la linfopenia se evaluó como moderada o grave. En la experiencia poscomercialización, la mayoría de los casos de infección por herpes zóster fueron no graves y desaparecieron tras el tratamiento. Los datos disponibles sobre el recuento absoluto de linfocitos (RAL) en pacientes con infección por herpes zóster durante el período poscomercialización son limitados. Sin embargo, según los informes, en la mayoría de los pacientes se observó linfopenia moderada (entre ≥ 0,5×10⁹/l y < 0,8×10⁹/l) o grave (entre < 0,5×10⁹/l y 0,2×10⁹/l) (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones de parámetros de laboratorio
En estudios controlados con placebo, los niveles de cetonas urinarias (1+ o superiores) fueron más altos en pacientes que recibieron dimetilfumarato (45 %) en comparación con placebo (10 %). No se observaron consecuencias clínicas adversas asociadas a este fenómeno durante los estudios clínicos. El nivel de vitamina D 1,25-dihidroxivitamina D disminuyó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (la mediana del porcentaje medio de disminución respecto al valor basal a los 2 años fue del 25 % frente al 15 %, respectivamente), y el nivel de hormona paratiroidea aumentó en pacientes que recibieron dimetilfumarato en comparación con placebo (el porcentaje medio de aumento respecto al valor basal a los 2 años fue del 29 % frente al 15 %, respectivamente). Los valores medios de ambos parámetros permanecieron dentro del rango normal. Durante los primeros 2 meses de tratamiento se observó un aumento transitorio del recuento medio de eosinófilos.
Pacientes pediátricos
En un estudio aleatorizado, abierto y controlado activamente de 96 semanas, niños con esclerosis múltiple (n = 7 con edades entre 10 y menos de 13 años y n = 71 con edades entre 13 y menos de 18 años) recibieron 120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día durante el período de tratamiento subsiguiente. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos fue similar al observado previamente en adultos. El diseño del ensayo clínico pediátrico difería de los ensayos clínicos controlados con placebo en adultos. Por lo tanto, no puede descartarse la influencia del diseño del ensayo clínico en las diferencias numéricas de reacciones adversas entre niños y adultos. Los trastornos gastrointestinales, así como trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, y reacciones adversas como cefalea y dismenorrea, se observaron con mayor frecuencia (≥ 10 %) en niños que en adultos. Estas reacciones adversas se registraron en los siguientes porcentajes en pacientes pediátricos:
- Cefalea se observó en el 28 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato frente al 36 % de los que recibieron interferón beta-1a.
- Se notificaron trastornos gastrointestinales en el 74 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato frente al 31 % de los que recibieron interferón beta-1a. Entre ellos, los más frecuentes con dimetilfumarato fueron dolor abdominal y vómitos.
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos se registraron en el 32 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato frente al 11 % de los que recibieron interferón beta-1a. Entre ellos, los más frecuentes con dimetilfumarato fueron dolor orofaríngeo y tos.
- Se notificó dismenorrea en el 17 % de los pacientes que recibieron dimetilfumarato frente al 7 % de los que recibieron interferón beta-1a.
En un pequeño estudio abierto no controlado de 24 semanas con participación de niños con esclerosis múltiple de 13 a 17 años (120 mg dos veces al día durante 7 días, seguido de 240 mg dos veces al día durante el período de tratamiento subsiguiente; n = 22), seguido de un estudio de extensión de 96 semanas (240 mg dos veces al día; n = 20), el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
Condiciones de almacenamiento. No requiere condiciones especiales de temperatura para su almacenamiento. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
Dosificación de 120 mg: 7 cápsulas por blíster; 2 blísters por caja de cartón.
Dosificación de 240 mg: 7 cápsulas por blíster; 8 blísters por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
KеVаRо GRUP EOOD
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Planta 5, Calle Reina Elena 9, Oficina 23, Sofía, 1618, Bulgaria.