Тазамакс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАЗАМАКС (TAZAMAX)

Состав:

действующие вещества: piperacillin sodium, tazobactam sodium;

1 флакон содержит пиперациллина натрия, эквивалентного пиперациллину 4 г, и тазобактама натрия, эквивалентного тазобактаму 500 мг.

Лекарственная форма.

Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины. Комбинации пенициллинов, включая ингибиторы β-лактамаз.

Код АТХ J01CR05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Пиперациллин — полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий и подавляющий активность бактерий путем ингибирования формирования клеточной перегородки и синтеза клеточной стенки. Тазобактам, бета-лактам, структурно родственный пенициллинам, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам, однако он не ингибирует ферменты AmpC или металло-бета-лактамазы. Тазобактам усиливает и расширяет антимикробный спектр пиперациллина, включая бактерии, продуцирующие бета-лактамазы, которые обычно нечувствительны к нему и к другим бета-лактамным антибиотикам.

Фармакокинетические/фармакодинамические соотношения.

Время выше минимальной ингибирующей концентрации (T > МИК) считается основным фармакодинамическим параметром, определяющим эффективность пиперациллина.

Механизм резистентности.

Два основных механизма устойчивости к пиперациллину/тазобактаму:

• Инактивация компонента пиперациллина теми бета-лактамазами, которые не подавляются тазобактамом: бета-лактамазами молекулярного класса B, C и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиту от бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL) из молекулярной группы ферментов классов А и D.
• Изменение белков, связывающих пенициллин (PBP), что приводит к снижению сродства пиперациллина к молекулярной мишени у бактерий.

Кроме того, изменения проницаемости бактериальной мембраны, а также экспрессия эффлюксных насосов многих препаратов могут вызывать или способствовать резистентности бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий.

Предельные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) пиперациллина/тазобактама, определённые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST) (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, действует с 2020.01.01). Для определения чувствительности концентрацию тазобактама фиксируют на уровне 4 мг/л.
Патогенные микроорганизмы	Предельные значения, связанные с видами (чувствительный (S) ≤ / резистентный (R) > ), в мг/л пиперациллина
Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae )	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus виды	-2
Enterococcus виды	-3
Streptococcus группы A, B, C и G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Viridans group streptococci	-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Анаэробные грамположительные бактерии (за исключением Clostridioides difficile )	8/16
Анаэробные грамотрицательные бактерии	8/16
Предельные значения, не связанные с видами (по данным фармакокинетики/фармакодинамики)	4/16
1 Для нескольких агентов EUCAST ввёл контрольные точки, которые классифицируют организмы дикого типа (организмы без фенотипически выявленных приобретённых механизмов резистентности к агенту) как «чувствительный, повышенное воздействие (I)» вместо «чувствительный, стандартный режим дозирования (S)». Предельные значения чувствительности для этих комбинаций «организм — агент» указаны как произвольные, «вне шкалы» предельные значения S ≤ 0,001 мг/л. 2 Большинство стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, а некоторые устойчивы к метициллину. Любой из этих механизмов делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть чувствительны ко всем пенициллинам. Стафилококки, устойчивые к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамаз, изоксазолилпенициллинам (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин) и нафциллину. При пероральном введении препарата следует соблюдать осторожность, чтобы достичь достаточного воздействия на место инфекции. Стафилококки, устойчивые к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. Чувствительные к ампициллину S. saprophyticus являются mecA-негативными и чувствительны к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него). 3 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него) можно определить на основе ампициллина. Резистентность к ампициллину встречается редко у E. faecalis (подтверждено с помощью МИК), но часто встречается у E. faecium. 4 Чувствительность Streptococcus групп A, B, C и G к пенициллинам определяется на основе чувствительности к бензилпенициллину, за исключением феноксиметилпенициллина и изоксазолилпенициллинов для Streptococcus группы B. Streptococcus групп A, B, C и G не продуцируют бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамазы не приносит клинической пользы. 5 Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать диск оксациллина 1 мкг или определение чувствительности к бензилпенициллину методом МИК. Если результат скрининга отрицательный (диаметр зоны ингибирования оксациллина ≥ 20 мм или МИК бензилпенициллина ≤ 0,06 мг/л), можно сообщить, что все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические контрольные точки, чувствительны без дополнительного тестирования, за исключением цефаклора, который следует обозначить как «чувствительный, повышенное воздействие (I)». Streptococcus pneumoniae не вырабатывает бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамазы не приносит клинической пользы. Чувствительность определяется по ампициллину (МИК или диаметр зоны). 6 Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить по бензилпенициллину или ампициллину. Для изолятов, устойчивых к бензилпенициллину, чувствительность определяется на основе ампициллина. 7 Чувствительность можно определить по амоксициллину / клавулановой кислоте.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может меняться с течением времени и в зависимости от региона, поэтому желательно получать местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистом, если местная распространенность резистентности такова, что целесообразность применения лекарственного средства, по крайней мере при некоторых типах инфекций, вызывает сомнение.

Классификация видов по чувствительности к пиперациллину/тазобактаму

ОБЫЧНО ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ВИДЫ

Аэробные грамположительные бактерии

Enterococcus faecalis (только чувствительные к ампициллину или пенициллину изоляты)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (только чувствительные к метициллину изоляты)

Staphylococcus виды, коагулазонегативные (только чувствительные к метициллину изоляты)

Streptococcus agalactiae (Streptococci группа B)† Streptococcus pyogenes (Streptococci группа A)†

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаэробные грамположительные микроорганизмы

Clostridium виды

Eubacterium виды

Анаэробные грамположительные кокк膆

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы

Bacteroides fragilis группы

Fusobacterium виды

Porphyromonas виды

Prevotella виды

ВИДЫ, КОТОРЫЕ МОГУТ ПРИОБРЕТАТЬ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans group †

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter виды

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia виды

ПЕРВОНАЧАЛЬНО РЕЗИСТЕНТНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ

Аэробные грамположительные микроорганизмы

Corynebacterium jeikeium

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы

Burkholderia cepacia Legionella виды Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Другие микроорганизмы

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Стрептококки не являются бактериями, продуцирующими β-лактамазу; резистентность этих организмов обусловлена изменениями в белках, связывающих пенициллин (PBP), и, следовательно, чувствительные изоляты чувствительны только к пиперациллину. О резистентности S. pyo genes к пенициллину не сообщалось. †† Включая Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus и Peptostreptococcus виды.

Исследование Merino [инфекции кровотока, вызванные продуцентами (ESBL)].

В проспективном открытом рандомизированном клиническом исследовании не меньшей эффективности с параллельными группами лечения пиперациллином/тазобактамом по сравнению с меропенемом не было достигнуто не менее чем 30-дневной смертности у взрослых пациентов с нечувствительными к цефтриаксону инфекциями кровотока E. coli или K. pneumoniae.

Всего 23 из 187 пациентов (12,3 %), которые были рандомизированы для приема пиперациллина/тазобактама, достигли первичного исхода смертности через 30 дней по сравнению с 7 из 191 пациента (3,7 %) в группе приема меропенема (разница рисков 8,6 % [односторонний 97,5 % ДИ (доверительный интервал) от –∞ до 14,5 %]; P = 0,90 для не меньшей эффективности). Разница не соответствовала границе для не меньшей эффективности в 5 %. Эффекты были последовательными в анализе протокольной популяции: 18 из 170 пациентов (10,6 %) достигли первичного исхода в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 7 из 186 (3,8 %) в группе меропенема (разница рисков 6,8 % [односторонний 97,5 % ДИ от –∞ до 12,8 %]; Р = 0,76 для не меньшей эффективности).

Клинический и микробиологический эффекты (вторичные исходы) на 4-й день наблюдались у 121 из 177 пациентов (68,4 %) в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 138 из 185 (74,6 %) в группе меропенема (разница рисков 6,2 % [95 % ДИ от 15,5 до 3,1 %]; P = 0,19). Для вторичных исходов статистические тесты были двусторонними, при этом показатель P < 0,05 считался значимым.

В этом исследовании был выявлен дисбаланс по показателям смертности между исследуемыми группами. Предполагалось, что смерть в группе пиперациллина/тазобактама связана не с сопутствующей инфекцией, а с основными заболеваниями.

Фармакокинетика.

Всасывание. Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама после введения в дозах 4 г / 0,5 г в течение 30 минут путем внутривенной инфузии составляют 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно.

Распределение. Связывание с белками как пиперациллина, так и тазобактама составляет приблизительно 30 %; при этом наличие тазобактама не влияет на связывание пиперациллина, а наличие пиперациллина — на связывание тазобактама. Пиперациллин/тазобактам широко распределяются в тканях и жидкостях организма, включая слизистую оболочку кишечника, слизистую оболочку желчного пузыря, легкие, желчь, репродуктивные органы женщины (матку, яичники и фаллопиевы трубы) и кости. Средние концентрации в тканях составляют от 50 до 100 % концентрации в плазме крови. Данных о проникновении через гематоэнцефалический барьер нет.

Биотрансформация. В результате метаболизма пиперациллин превращается в дезэтильную производную, которая обладает низкой активностью; тазобактам — в неактивный метаболит. Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин быстро выводится в неизмененном виде, 68 % принятой дозы обнаруживается в моче. Тазобактам и его метаболиты быстро выводятся путем почечной экскреции, 80 % принятой дозы обнаруживается в неизмененном виде, а остальная часть — в виде метаболитов. Последующая экскреция пиперациллина, тазобактама и дезэтилпиперациллина с желчью незначительна.

После применения однократных и повторных доз пиперациллина и тазобактама у здоровых добровольцев период полувыведения из плазмы крови варьировал от 0,7 часа до 1,2 часа и не зависел от дозы или продолжительности инфузии. При снижении клиренса креатинина период полувыведения пиперациллина и тазобактама удлиняется.

Особые популяции пациентов.

Нарушение функции печени. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов с циррозом печени увеличивается приблизительно на 25 % и 18 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При клиренсе креатинина ниже 20 мл/мин период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается в 2 и 4 раза соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Во время гемодиализа выводится от 30 до 50 % полученной дозы пиперациллина и 5 % — тазобактама в форме метаболита. При проведении перитонеального диализа выводится соответственно около 6 % и 21 % пиперациллина и тазобактама, причем 18 % тазобактама выводится в форме его метаболита.

Педиатрическая популяция. Во время популяционного анализа фармакокинетики рассчитанный клиренс у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет был сопоставим с показателем у взрослых со средним значением 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Клиренс пиперациллина у педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составил 80 % от этой величины. Средний объем распределения пиперациллина составил 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста. Средний период полувыведения пиперациллина и тазобактама был соответственно на 32 % и 55 % длиннее у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Эта разница может быть связана с возрастными изменениями клиренса креатинина. Раса. Не наблюдалось различий в фармакокинетике пиперациллина или тазобактама между здоровыми добровольцами азиатской (n = 9) и европеоидной расы (n = 9), получавшими однократную дозу 4 г / 0,5 г.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано для лечения нижеперечисленных инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет:

• тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию);
• осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• осложненные внутрибрюшные инфекции;
• осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы).

Также применять для лечения пациентов с бактериемией, связанной или ассоциированной с любой из вышеуказанных инфекций.

Лекарственное средство может применяться для лечения лихорадки у пациентов с нейтропенией, вероятно вызванной бактериальной инфекцией.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет:

• осложненные внутрибрюшные инфекции.

Лекарственное средство может применяться для лечения лихорадки у детей с нейтропенией, вероятно вызванной бактериальной инфекцией.

Рекомендуется руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных лекарственных средств.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к действующим веществам и к любым другим пенициллиновым антибиотикам. Тяжелая аллергическая реакция на другой бета-лактамный антибиотик (например, цефалоспорин, монобактам или карбапенем) в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Недеполяризующие миорелаксанты. При одновременном введении пиперациллина и векурония пиперациллин способствовал удлинению блокады нейромышечной передачи, вызванной векуронием. С учетом схожего механизма действия ожидается, что блокада нейромышечной передачи, вызванная любым недеполяризующим миорелаксантом, может удлиняться при введении пиперациллина. Необходим контроль побочных реакций при нейромышечной блокаде в случае одновременного применения любого из недеполяризующих миорелаксантов с пиперациллином.

Антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими средствами, влияющими на систему свертывания крови, включая функцию тромбоцитов, следует чаще проводить динамическое исследование системы гемостаза.

Метотрексат. Пиперациллин может задерживать выведение метотрексата, поэтому для предотвращения токсического эффекта необходимо контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови у пациентов.

Пробенецид. Как и при применении других пенициллиновых антибиотиков, одновременное введение пробенецида и лекарственного средства Тазамакс удлиняет период полувыведения и снижает почечный клиренс как пиперациллина (на 21 %), так и тазобактама (на 71 %). Однако пиковые концентрации обоих препаратов в плазме крови не изменяются.

Пробенецид не следует применять совместно с лекарственным средством Тазамакс, если только польза не превышает риск.

Аминогликозиды. Пиперациллин, в том числе при совместном применении с тазобактамом, не оказывал существенного влияния на фармакокинетику тобрамицина как у пациентов со сохраненной функцией почек, так и у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболитов также существенно не изменялась при назначении тобрамицина.

У пациентов с острым нарушением функции почек при применении пиперациллина наблюдалась инактивация тобрамицина и гентамицина.

В связи с инактивацией in vitro аминогликозидов пиперациллином в одном растворе, Тазамакс и аминогликозиды рекомендуется вводить раздельно. Препараты пиперациллина и аминогликозиды необходимо восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно при назначении сопутствующей терапии аминогликозидами. Для введения следует использовать только Y-образный катетер. При соблюдении всех вышеуказанных условий Тазамакс можно вводить с помощью Y-образного катетера только с аминогликозидами, указанными в таблице 1.

Таблица 1

Аминогликозид	Доза (мг/л)	Необходимый объем раствора	Концентрация раствора при внутривенном введении (мг/мл)	Совместимый раствор
Амикацин*	250	143–33 мл	1,75–7,5	0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы
Гентамицин*	40	57–12 мл	0,7–3,32	0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы

*Продолжительность введения см. в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (тяжелая или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина).

При совместном внутривенном введении медицинскому персоналу необходимо соблюдать ряд требований, а именно:

• соблюдать асептические условия, использовать систему для внутривенного введения в течение 24 часов;
• делать маркировку на контейнере: фамилия пациента, время и дата введения;
• периодически проверять состояние раствора: прозрачность, цвет, наличие посторонних частиц, видимых невооруженным глазом.

Совместимость Тазамакса с другими аминогликозидами не установлена. Информацию по применению пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах «Несовместимость» и «Особенности применения».

Тазамакс несовместим с тобрамицином для одновременной инфузии через Y-образный катетер. Ванкомицин. Исследования выявили повышение частоты острого поражения почек у пациентов, одновременно получавших пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с монотерапией ванкомицином (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые из этих исследований показали, что взаимодействие ванкомицина зависит от дозы.

Фармакокинетического взаимодействия между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не выявлено.

Влияние на лабораторные показатели.

Неферментативные методы измерения уровня глюкозы в моче могут привести к ложноположительным результатам, как и с другими пенициллинами. Поэтому во время терапии Тазамаксом необходимо ферментативное измерение уровня глюкозы в моче.

Ряд химических методов определения белка в моче может привести к ложноположительным результатам. Это не влияет на измерение уровня белка с помощью тест-полосок.

Прямой тест Кумбса может быть положительным.

Тесты Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA могут привести к ложноположительным результатам у пациентов, получающих Тазамакс. Сообщалось о перекрестных реакциях с неподверженными Aspergillus полисахаридами и полифуранозами при тесте Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Положительные результаты анализов, перечисленных выше, у пациентов, получающих Тазамакс, должны быть подтверждены другими диагностическими методами.

Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами. Тазамакс не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, кроме указанных выше растворителей, поскольку отсутствуют данные о совместимости.

Особенности применения.

При выборе пиперациллина/тазобактама для лечения конкретного пациента следует учитывать целесообразность применения полусинтетического пенициллина широкого спектра действия с учётом таких факторов, как тяжесть инфекции и распространённость устойчивости к другим соответствующим антибактериальным средствам.

Перед началом применения лекарственного средства Тазамакс необходимо тщательно изучить анамнез пациента на предмет реакций гиперчувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам, а также к другим аллергенам.

При применении лекарственных средств пенициллиновой группы сообщалось о тяжёлых и редко — летальных реакциях гиперчувствительности (анафилаксия, включая шок) у пациентов, получавших лечение пенициллинами. Тяжёлые аллергические реакции могут требовать прекращения введения антибиотиков, назначения адреналина и проведения других неотложных мероприятий. Тазамакс может вызывать тяжёлые побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Если у пациентов появляется сыпь, за ними следует тщательно наблюдать и прекратить применение Тазамакса, если поражение прогрессирует.

Антибиотик-индуцированный псевдомембранозный колит может проявляться тяжёлой стойкой диареей, которая может угрожать жизни пациента. Псевдомембранозный колит может развиться во время или после антибактериальной терапии. В таких случаях применение лекарственного средства следует прекратить.

При терапии Тазамаксом может развиться устойчивость микроорганизмов, что может привести к суперинфекции.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин или комбинацию пиперациллин/тазобактам, часто при продолжительности лечения более 10 дней. ГЛГ — это опасное для жизни заболевание, характеризующееся патологической иммунной активацией, клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние признаки патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. При установлении диагноза ГЛГ лечение пиперациллином или комбинацией пиперациллин/тазобактам следует прекратить.

У отдельных пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, возникали кровотечения. Иногда эти реакции сопровождались изменениями лабораторных показателей свёртывания крови, таких как время свёртывания крови, агрегация тромбоцитов и протромбиновое время; чаще они возникали у пациентов с нарушением функции почек. При появлении признаков кровотечения следует прекратить антибиотикотерапию и назначить соответствующее лечение.

При терапии Тазамаксом возможен ложноположительный результат пробы на глюкозу в моче при использовании метода, основанного на восстановлении ионов меди. Поэтому рекомендуется проводить пробу на основе ферментативного окисления глюкозы. При длительном лечении возможно развитие лейкопении и нейтропении, поэтому следует периодически определять гематологический статус пациента.

При тяжёлых инфекциях можно начать эмпирическую терапию лекарственным средством Тазамакс до получения результатов посева на чувствительность к антибиотикам.

Как и при лечении другими пенициллинами, при применении высоких доз могут возникнуть неврологические осложнения в виде судорог, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Почечная недостаточность. В связи с потенциальной нефротоксичностью тазобактам следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Внутривенные дозы и интервалы между введениями следует корректировать с учётом степени нарушения функции почек.

По данным крупного многоцентрового рандомизированного исследования, в котором оценивали скорость клубочковой фильтрации после введения часто используемых антибиотиков для лечения критически больных пациентов, применение комбинации пиперациллин/тазобактам ассоциировалось с более низкой скоростью клубочковой фильтрации по сравнению с другими антибиотиками. Установлено, что применение комбинации пиперациллин/тазобактам является причиной замедления восстановления функции почек у этих пациентов. У пациентов с низким уровнем калия или у тех, кто одновременно принимает препараты, способные снижать уровень калия, может развиться гипокалиемия; у таких пациентов следует периодически контролировать уровень электролитов крови.

Важная информация о вспомогательных веществах. Этот лекарственный препарат содержит 9,44 ммоль натрия в 1 флаконе. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, соблюдающих бессолевую диету.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. На данный момент нет адекватных и хорошо контролируемых исследований комбинации пиперациллин/тазобактам или пиперациллина и тазобактама отдельно с участием беременных женщин. Тазамакс проникает через плаценту. Препарат можно применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. Исследования на животных показали токсичность, однако не было доказано тератогенного действия при дозах, токсичных для матери.

Период грудного вскармливания. Пиперациллин в незначительных концентрациях выделяется в грудное молоко, концентрация тазобактама в грудном молоке не изучалась. Поэтому препарат можно применять в период грудного вскармливания только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода.

Фертильность. В исследованиях репродуктивной функции у крыс после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам не было выявлено признаков нежелательного влияния на фертильность и спаривание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось. Во время лечения следует учитывать возможность возникновения головокружения, судорог, что может влиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Доза и частота введения лекарственного средства зависят от течения и локализации инфекции, а также от возможных возбудителей.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет.

Обычная доза составляет 4 г пиперациллина / 0,5 г тазобактама каждые 8 часов.

При нозокомиальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина / 0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Такой режим также может применяться для лечения пациентов с другими указанными инфекциями, особенно в тяжелых формах.

В таблице 2 указана рекомендуемая частота введения для взрослых пациентов и детей.

Таблица 2.

Частота введения	Показания
Каждые 6 часов	Тяжелая пневмония.
	Нейтропения у взрослых (с лихорадкой), вероятно, связанная с бактериальной инфекцией.
Каждые 8 часов	Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит).
	Осложненные внутрибрюшные инфекции.
	Инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекции диабетической стопы).

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенную дозу необходимо корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек следующим образом (следует тщательно контролировать состояние каждого пациента на предмет признаков медикаментозной токсичности; доза и частота введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы).

Таблица 3

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза
˃ 40	Коррекция дозы не требуется
20–40	Максимальная доза: 4 г / 0,5 г каждые 8 часов
< 20	Максимальная доза: 4 г / 0,5 г каждые 12 часов

Для пациентов, находящихся на гемодиализе, необходимо вводить одну дополнительную дозу 2 г пиперациллина / 0,25 г тазобактама после каждого сеанса диализа, поскольку гемодиализ удаляет 30–50 % пиперациллина за 4 часа.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина выше 40 мл/мин коррекция дозы не требуется.

Дети в возрасте от 2 до 12 лет.

В таблице 4 приведены частота введения и рекомендуемые дозы на килограмм массы тела для детей в возрасте от 2 до 12 лет по показаниям или клиническим состояниям.

Таблица 4

Доза на килограм массы тела и частота введения	Показания / клиническое состояние
80 мг пиперациллина / 10 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 6 часов	Нейтропения с лихорадкой у детей, развитие которой, вероятно, связана с бактериальными инфекциями*
100 мг пиперациллина / 12,5 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов	Осложнённые внутрибрюшные инфекции*

* Не превышать максимальную дозу 4 г / 0,5 г с продолжительностью инфузии 30 минут.

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенную дозу необходимо корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек следующим образом (следует тщательно контролировать состояние каждого пациента на наличие признаков лекарственной токсичности; доза и частота введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы):

Таблица 5

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая доза
> 50	Коррекция дозы не требуется
≤ 50	70 мг пиперациллина / 8,75 мг тазобактама / кг каждые 8 часов

Для детей, находящихся на гемодиализе, необходимо вводить одну дополнительную дозу 40 мг пиперациллина / 5 мг тазобактама / кг после каждой сессии диализа.

Дети в возрасте до 2 лет.

Безопасность и эффективность Тазамакса для детей в возрасте до 2 лет не установлены. Продолжительность лечения.

Обычная продолжительность лечения при большинстве показаний составляет 5–14 дней. Однако продолжительность лечения должна определяться тяжестью инфекции, возбудителем и клиническим, а также бактериологическим прогрессом пациента.

Способ введения.

Тазамакс 4 г / 0,5 г вводить путем внутривенной инфузии (в течение более 30 минут).

Приготовление раствора.

Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо проводить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор.

Внутривенное применение.

Содержимое флакона необходимо растворить растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. При постоянном встряхивании восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут.

Таблица 6

Содержимое флакона	Объем растворителя*, который следует добавить во флакон
4 г / 0,5 г (4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама)	20 мл

* Совместимые растворители для восстановления:

• 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инъекций;
• стерильная вода для инъекций(1);
• 5 % раствор глюкозы.

(1) Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одну дозу — 50 мл.

Восстановленные растворы должны быть отобраны из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, отбор содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама.

Восстановленные растворы могут быть дополнительно разбавлены до требуемого объема (от 50 мл до 150 мл) одним из следующих совместимых растворителей:

• 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инъекций;
• 5 % раствор глюкозы;
• декстран 6 % в 0,9 % (9 мг/мл) растворе натрия хлорида;
• раствор Рингера лактат;
• раствор Хартмана;
• раствор Рингера ацетат;
• раствор Рингера ацетат/малат.

Одновременное применение с аминогликозидами.

Из-за инактивации in vitro аминогликозидов бета-лактамными антибиотиками Тазамакс и аминогликозиды рекомендуется вводить раздельно. Если показана сопутствующая терапия аминогликозидами, Тазамакс и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить отдельно. Для введения следует использовать только Y-образный катетер. При одновременном применении с помощью Y-образного катетера необходимо соблюдать следующие требования.

Таблица 7

Аминогликозид	Доза Тазомакса	Объём растворителя (мл)	Диапазон концентрации аминогликозида* (мг/мл)	Совместимые растворители
Амикацин	4 г / 0,5 г	50, 100, 150	1,75–7,5	0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы
Гентамицин	4 г / 0,5 г	50, 100, 150	0,7–3,32	0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы

* Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (тяжелая или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина).

Совместимость препарата с другими аминогликозидами не установлена. Только концентрации и растворители для амикацина и гентамицина с дозой Тазамакса, указанные в таблице выше, были подтверждены как пригодные для совместного применения с помощью Y-образного катетера. Одновременное совместное введение через Y-образный катетер любым иным способом, чем указано выше, может привести к инактивации аминогликозида Тазамаксом. См. также раздел «Несовместимость».

Неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Только для однократного применения. Неиспользованный раствор необходимо уничтожить.

Дети.

Применять детям в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

Симптомы. Большинство нежелательных симптомов, наблюдавшихся при передозировке (включая тошноту, рвоту и диарею), отмечались также при введении обычных доз. У пациентов может развиваться повышенная нейромышечная возбудимость или судороги при введении доз, превышающих рекомендованные (особенно при наличии почечной недостаточности).
Лечение. В случае передозировки лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Специфический антидот неизвестен. Лечение — поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от клинической картины. Избыточные концентрации пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови могут быть снижены путем гемодиализа. После однократной дозы пиперациллина/тазобактама 3,375 г процент удаления гемодиализом пиперациллина и тазобактама составлял приблизительно 31 % и 39 % соответственно.

Побочные реакции.

В большинстве случаев побочные эффекты при применении лекарственного средства были не тяжелыми (диарея, рвота, тошнота, сыпь) и хорошо переносились пациентами, не требуя отмены лечения. Частота возникновения этих побочных эффектов составляет ≥ 1/100 – < 1/10. Наиболее серьезные побочные реакции — псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз — возникают у 1–10 пациентов из 10000. Частоту панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса — Джонсона невозможно оценить по имеющимся данным.

Ниже приведены побочные реакции, классифицированные по системам органов и по частоте их возникновения. Применяется следующая классификация частоты побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекционные и паразитарные заболевания		грибковая инфекция (кандидоз)*		псевдомембранозный колит, ринит
Со стороны крови и лимфатической системы		тромбоцитопения, анемия*	лейкопения	анемия, кровотечения (включая пурпуру, носовые кровотечения, удлинение времени кровотечения), агранулоцитоз	панцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитоз, эозинофилия *
Со стороны иммунной системы					анафилактоидные или анафилактические реакции* (включая шок*), реакции гиперчувствительности*
Со стороны обмена веществ, метаболизма			гипокалиемия
Со стороны психики		бессонница			делирий*
Со стороны нервной системы		головная боль	слабость*		галлюцинации
Со стороны сосудистой системы			гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара, головокружение, покраснение кожи	тахикардия, аритмия
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения				носовое кровотечение, одышка	эозинофильная пневмония
Со стороны желудочно-кишечного тракта	диарея	боль в животе, рвота, запоры, тошнота, диспепсия		стоматит, сухость во рту
Со стороны печени и желчевыводящих путей					гепатит*, желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		сыпь, зуд	многоформная эритема, крапивница, макулопапулёзная сыпь	токсический эпидермальный некролиз*	синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз, буллёзный дерматит, пурпура
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани			артралгия, миалгия	мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящих путей					почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит*
Общие нарушения и реакции в месте введения		жар, реакции в месте введения	озноб	судороги
Лабораторные показатели		повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы; повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня сывороточного креатинина; снижение уровней общего белка, альбумина; положительный тест Кумбса; удлинение активированного частичного тромбопластинового времени	снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, удлинение протромбинового времени		удлинение времени свёртывания крови, повышение активности гистонацетилтрансферазы (ГАТ)

*Случаи побочных реакций на пиперациллин/тазобактам, зарегистрированные в постмаркетинговый период.

При применении в высоких дозах может развиться гипернатриемия, тремор, энцефалопатия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

У пациентов с муковисцидозом лечение пиперациллином повышало вероятность возникновения лихорадки и сыпи.

Влияние на результаты лабораторных и других диагностических исследований. Введение лекарственного средства Тазамакс может вызвать псевдоположительную реакцию на глюкозу в моче при использовании реакции с солями меди, что характерно и для других пенициллинов. Рекомендуется использовать методы определения глюкозы, основанные на ферментативном окислении глюкозы.

При использовании ряда химических методов измерения белка в моче могут быть получены псевдоположительные результаты. Применение лекарственного средства не влияет на результаты измерения белка в моче с помощью диагностических тест-полосок.

Прямой тест Кумбса может быть псевдоположительным.

Сообщалось о перекрестных реакциях с полисахаридами и полиуранозами, которые не являются компонентами клеточной стенки Aspergillus, при использовании тестовой системы Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Положительные результаты вышеуказанных тестов у пациентов, которым применяли Тазамакс, должны подтверждаться другими диагностическими методами.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. После растворения лекарственное средство пригодно для применения в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике при температуре 2–8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Тазамакс не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы» растворителей, поскольку отсутствуют данные о совместимости.

При одновременном применении Тазамакса с другими антибиотиками (например, аминогликозидами) эти вещества необходимо вводить отдельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидом in vitro может привести к значительной инактивации аминогликозида.

Тазамакс не следует смешивать с другими веществами в шприце или флаконе для инфузий, поскольку совместимость не установлена.

В связи с химической нестабильностью лекарственное средство Тазамакс не следует применять совместно с растворами, содержащими натрия гидрокарбонат.

Тазамакс не следует добавлять в препараты крови или гидролизат альбумина.

Упаковка.

По 4 г / 500 мг во флаконе. 10 флаконов в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Митим С.р.л. / Mitim S.r.l.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Джованни Баттиста Кацциамали, 34–38, Брешия, 25125, Италия

Via Giovanni Battista Cacciamali 34-38, Brescia, 25125, Italy