Tazamax

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TAZAMAX (TAZAMAX)

Composizione:

sostanze attive: piperacillina sodica, tazobactam sodico;

1 flacone contiene piperacillina sodica equivalente a piperacillina 4 g e tazobactam sodico equivalente a tazobactam 500 mg.

Forma farmaceutica.

Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici, penicilline. Combinazioni di penicilline, anche con inibitori delle β-lattamasi.

Codice ATC J01CR05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il pipercillina è una penicillina semisintetica ad ampio spettro d'azione, che manifesta attività contro batteri aerobi e anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi e inibisce l'attività batterica mediante inibizione della formazione della parete cellulare e della sintesi della parete batterica. Il tazobactam, un beta-lattamico strutturalmente affine alle penicilline, è un inibitore di molte beta-lattamasi che normalmente causano resistenza alle penicilline e alle cefalosporine, ma non inibisce gli enzimi AmpC né le metallo-beta-lattamasi. Il tazobactam potenzia ed estende lo spettro antimicrobico della pipercillina, comprendendo anche batteri produttori di beta-lattamasi, normalmente non sensibili né alla pipercillina né ad altri antibiotici beta-lattamici.

Rapporti farmacocinetici/farmacodinamici.

Il tempo superiore alla concentrazione inibitoria minima (T > MIC) è considerato il principale fattore farmacodinamico che determina l'efficacia della pipercillina.

Meccanismo di resistenza.

I due principali meccanismi di resistenza alla pipercillina/tazobactam sono:

• Inattivazione del componente pipercillina da parte di beta-lattamasi non inibite dal tazobactam: beta-lattamasi del gruppo molecolare B, C e D. Inoltre, il tazobactam non fornisce protezione contro le beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) appartenenti ai gruppi molecolari degli enzimi di classe A e D.
• Modificazione delle proteine leganti la penicillina (PBP), che determina una ridotta affinità della pipercillina per il suo bersaglio molecolare nei batteri.

Inoltre, alterazioni della permeabilità della membrana batterica ed espressione di pompe di efflusso per numerosi farmaci possono causare o favorire la resistenza batterica alla pipercillina/tazobactam, specialmente nei batteri Gram-negativi.

Valori limite della concentrazione minima inibitoria (MIC) di pipercillina/tazobactam determinati dal Comitato Europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica (EUCAST) (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, valida dal 2020.01.01). Per la determinazione della sensibilità, la concentrazione di tazobactam è fissata a 4 mg/l.
Microorganismi patogeni	Valori limite specifici per specie (sensibile (S) ≤ / resistente (R) > ), in mg/l di pipercillina
Enterobacterales (precedentemente Enterobacteriaceae )	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/161
Staphylococcus spp.	-2
Enterococcus spp.	-3
Streptococcus gruppi A, B, C e G	-4
Streptococcus pneumoniae	-5
Viridans group streptococci	-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	-7
Batteri anaerobi Gram-positivi (esclusi Clostridioides difficile )	8/16
Batteri anaerobi Gram-negativi	8/16
Valori limite non specifici per specie (basati su dati di farmacocinetica/farmacodinamica)	4/16
1 Per diversi agenti, EUCAST ha introdotto punti di interruzione che classificano i ceppi di tipo selvatico (organismi senza meccanismi di resistenza acquisiti fenotipicamente evidenti nei confronti dell'agente) come «sensibile, aumento dell'esposizione (I)» invece di «sensibile, regime standard di dosaggio (S)». I valori limite di sensibilità per queste combinazioni «organismo-agente» sono indicati come arbitrari, «al di fuori della scala» con valori limite S ≤ 0,001 mg/l. 2 La maggior parte degli stafilococchi produce penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Qualsiasi meccanismo li rende resistenti a benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, pipercillina e ticarcillina. Gli stafilococchi sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere sensibili a tutte le penicilline. Gli stafilococchi resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle combinazioni con inibitori delle β-lattamasi, alle penicilline isossazoliliche (ossacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafoxacillina. Quando il farmaco viene somministrato per via orale, è necessaria cautela per garantire un'adeguata penetrazione nel sito dell'infezione. Gli stafilococchi che risultano resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline. Gli S. saprophyticus sensibili all'ampicillina sono mecA-negativi e sensibili ad ampicillina, amoxicillina e pipercillina (con o senza inibitore delle β-lattamasi). 3 La sensibilità ad ampicillina, amoxicillina e pipercillina (con o senza inibitore delle β-lattamasi) può essere determinata in base all'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara in E. faecalis (confermata tramite MIC), ma frequente in E. faecium . 4 La sensibilità dei Streptococcus dei gruppi A, B, C e G alle penicilline è determinata in base alla sensibilità alla benzilpenicillina, ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle penicilline isossazoliliche per i Streptococcus del gruppo B. I Streptococcus dei gruppi A, B, C e G non producono β-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore delle β-lattamasi non apporta benefici clinici. 5 Per escludere meccanismi di resistenza ai β-lattamici, si deve utilizzare un disco di ossacillina da 1 µg o il metodo MIC per determinare la sensibilità alla benzilpenicillina. Quando il risultato dello screening è negativo (zona di inibizione da ossacillina ≥ 20 mm o MIC di benzilpenicillina ≤ 0,06 mg/l), si può riportare che tutti i farmaci β-lattamici per i quali esistono punti di interruzione clinici sono sensibili senza ulteriori test, ad eccezione della cefacloro, che deve essere indicata come «sensibile, aumento dell'esposizione (I)». Streptococcus pneumoniae non produce β-lattamasi. L'aggiunta di un inibitore delle β-lattamasi non apporta benefici clinici. La sensibilità è determinata tramite ampicillina (MIC o diametro della zona). 6 Per gli isolati sensibili alla benzilpenicillina, la sensibilità può essere determinata tramite benzilpenicillina o ampicillina. Per gli isolati resistenti alla benzilpenicillina, la sensibilità è determinata in base all'ampicillina. 7 La sensibilità può essere determinata tramite amoxicillina/acido clavulanico.

La prevalenza della resistenza acquisita di singoli ceppi può variare nel tempo e in base alla località, pertanto è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare un esperto quando la diffusione locale della resistenza è tale da mettere in dubbio l'opportunità dell'uso del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Classificazione dei ceppi in base alla sensibilità a piperacillina/tazobactam

CEPPI GENERALMENTE SENSIBILI

Batteri Gram-positivi aerobi

Enterococcus faecalis (solo ceppi sensibili ad ampicillina o penicillina)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (solo ceppi sensibili alla meticillina)

Staphylococcus spp., coagulasi-negativi (solo ceppi sensibili alla meticillina)

Streptococcus agalactiae (Streptococchi gruppo B)† Streptococcus pyogenes (Streptococchi gruppo A)†

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Microorganismi Gram-positivi anaerobi

Clostridium spp.

Eubacterium spp.

Cocchi Gram-positivi anaerobi††

Microorganismi Gram-negativi anaerobi

Gruppo Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas spp.

Prevotella spp.

CEPPI CHE POSSONO SVILUPPARE RESISTENZA

Microorganismi Gram-positivi aerobi

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae †

Streptococcus viridans group †

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia spp.

CEPPI INTRINSECAMENTE RESISTENTI

Microorganismi Gram-positivi aerobi

Corynebacterium jeikeium

Microorganismi Gram-negativi aerobi

Burkholderia cepacia Legionella spp. Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Altri microorganismi

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

† Gli streptococchi non producono β-lattamasi; la resistenza di questi organismi è dovuta a modifiche delle proteine leganti la penicillina (PBP) e pertanto i ceppi sensibili sono sensibili solo alla piperacillina. Non sono stati riportati casi di resistenza di S. pyogenes alla penicillina. †† Inclusi Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus e Peptostreptococcus spp.

Studio Merino [infezioni ematiche da produttori di ESBL].

Uno studio clinico prospettico randomizzato in aperto, di non-inferiorità con gruppi paralleli di trattamento con piperacillina/tazobactam rispetto a meropenem, non ha mostrato una mortalità a 30 giorni inferiore nei pazienti adulti con batteriemia da E. coli o K. pneumoniae resistenti alla ceftriaxone.

Complessivamente, 23 su 187 pazienti (12,3%) randomizzati al trattamento con piperacillina/tazobactam hanno raggiunto l'endpoint primario di mortalità a 30 giorni, rispetto a 7 su 191 pazienti (3,7%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 8,6% [intervallo di confidenza unilaterale 97,5% da –∞ a 14,5%]; P = 0,90 per la non-inferiorità). La differenza non soddisfaceva il limite di non-inferiorità stabilito al 5%. Gli effetti sono stati coerenti nell'analisi della popolazione per protocollo: 18 su 170 pazienti (10,6%) hanno raggiunto l'endpoint primario nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 7 su 186 (3,8%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,8% [intervallo di confidenza unilaterale 97,5% da –∞ a 12,8%]; P = 0,76 per la non-inferiorità).

Gli effetti clinici e microbiologici (endpoint secondari) al giorno 4 sono stati osservati in 121 su 177 pazienti (68,4%) nel gruppo piperacillina/tazobactam rispetto a 138 su 185 (74,6%) nel gruppo meropenem (differenza di rischio 6,2% [IC 95% da –15,5 a 3,1%]; P = 0,19). Per gli endpoint secondari, i test statistici erano bilaterali, con un valore di P < 0,05 considerato significativo.

In questo studio è stato osservato uno squilibrio nei tassi di mortalità tra i gruppi trattati. Si è ritenuto che i decessi nel gruppo piperacillina/tazobactam non fossero correlati all'infezione concomitante, ma alle patologie di base.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Le concentrazioni massime di piperacillina e tazobactam dopo somministrazione di dosi da 4 g / 0,5 g per infusione endovenosa della durata di 30 minuti sono rispettivamente di 298 µg/ml e 34 µg/ml.

Distruzione. Il legame alle proteine sia della piperacillina che del tazobactam è di circa il 30%; la presenza di tazobactam non influenza il legame della piperacillina e viceversa. La piperacillina/tazobactam si distribuisce ampiamente nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusa la mucosa intestinale, la mucosa della cistifellea, i polmoni, la bile e gli organi riproduttivi femminili (utero, ovaie e tube di Falloppio) nonché nelle ossa. Le concentrazioni tissutali medie variano dal 50 al 100% della concentrazione plasmatica. Non sono disponibili dati sul passaggio attraverso la barriera ematoencefalica.

Biococinetica. Il metabolismo porta alla trasformazione della piperacillina in un derivato deetilato a bassa attività; il tazobactam viene invece convertito in un metabolita inattivo. Eliminazione. La piperacillina e il tazobactam sono eliminati dai reni attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La piperacillina viene rapidamente eliminata in forma invariata, con il 68% della dose somministrata ritrovata nell'urina. Il tazobactam e i suoi metaboliti vengono rapidamente escreti per via renale, con l'80% della dose somministrata ritrovata in forma invariata e il resto come metaboliti. L'ulteriore escrezione biliare di piperacillina, tazobactam e deetilpiperacillina è trascurabile.

Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute di piperacillina e tazobactam in volontari sani, il tempo di emieliminazione dal plasma variava da 0,7 a 1,2 ore e non dipendeva dalla dose né dalla durata dell'infusione. Con la riduzione del clearance della creatinina, il tempo di emieliminazione di piperacillina e tazobactam aumenta.

Popolazioni particolari.

Disfunzione epatica. Il tempo di emieliminazione di piperacillina e tazobactam nei pazienti con cirrosi epatica aumenta rispettivamente di circa il 25% e il 18% rispetto ai volontari sani.

Disfunzione renale. Il tempo di emieliminazione di piperacillina e tazobactam aumenta con la riduzione del clearance della creatinina. Con un clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min, il tempo di emieliminazione di piperacillina e tazobactam aumenta rispettivamente di 2 e 4 volte rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Durante l'emodialisi, viene eliminato dal 30 al 50% della dose somministrata di piperacillina e il 5% di tazobactam sotto forma di metabolita. Durante il dialisi peritoneale, vengono eliminati rispettivamente circa il 6% e il 21% di piperacillina e tazobactam, con il 18% di tazobactam eliminato come metabolita.

Popolazione pediatrica. Nell'analisi farmacocinetica di popolazione, il clearance stimato nei pazienti di età compresa tra 9 mesi e 12 anni era paragonabile a quello degli adulti, con un valore medio di 5,64 (0,34) ml/min/kg. Il clearance di piperacillina nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 9 mesi era pari all'80% di questo valore. Il volume medio di distribuzione della piperacillina era di 0,243 (0,011) l/kg e non dipendeva dall'età.

Pazienti anziani. Il tempo medio di emieliminazione di piperacillina e tazobactam era rispettivamente del 32% e 55% più lungo nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani. Questa differenza può essere correlata ai cambiamenti legati all'età nel clearance della creatinina. Razza. Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di piperacillina o tazobactam tra volontari sani di razza asiatica (n = 9) e caucasica (n = 9) che hanno ricevuto una dose singola da 4 g / 0,5 g.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni di età:

• polmonite grave (inclusa la polmonite nosocomiale e la polmonite associata a ventilazione meccanica);
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (inclusi i complicanze infettive nel piede diabetico).

Il medicinale può essere utilizzato anche per il trattamento di pazienti con batteriemia associata o connessa a una qualsiasi delle infezioni sopra menzionate.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento della febbre in pazienti con neutropenia probabilmente causata da infezione batterica.

Bambini dai 2 ai 12 anni di età:

• infezioni intra-addominali complicate.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento della febbre in bambini con neutropenia probabilmente causata da infezione batterica.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali sull’uso degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata alle sostanze attive o a qualsiasi altro antibiotico della classe dei penicillini. Precedente reazione allergica grave a un altro antibiotico beta-lattamico (ad esempio cefalosporine, monobactam o carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Relaxanti muscolari non depolarizzanti. Quando il piperacillina viene somministrata contemporaneamente alla vecuronio, la piperacillina prolunga il blocco neuromuscolare indotto dalla vecuronio. Data il meccanismo d’azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare indotto da qualsiasi relaxante muscolare non depolarizzante possa essere prolungato dalla somministrazione di piperacillina. È pertanto necessario monitorare attentamente gli effetti collaterali legati al blocco neuromuscolare quando un relaxante muscolare non depolarizzante viene somministrato contemporaneamente alla piperacillina.

Anticoagulanti. Quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente a eparina, anticoagulanti orali e altri agenti che influenzano il sistema della coagulazione, inclusa la funzione piastrinica, è necessario effettuare con maggiore frequenza controlli dinamici del sistema della coagulazione.

Metotrexato. La piperacillina può ritardare l’eliminazione del metotrexato; pertanto, per prevenire effetti tossici, è necessario monitorare i livelli sierici di metotrexato nei pazienti.

Probenecid. Come con altri antibiotici penicillinici, la somministrazione contemporanea di probenecid e del medicinale Tazamax prolunga il tempo di emivita e riduce il clearance renale sia della piperacillina (del 21%) che del tazobactam (del 71%). Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime di entrambi i principi attivi non subiscono variazioni.

Il probenecid non deve essere somministrato contemporaneamente al medicinale Tazamax, a meno che il beneficio non superi il rischio.

Aminoglicosidi. La piperacillina, anche in associazione con tazobactam, non ha mostrato un’influenza clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della tobramicina, sia in pazienti con funzionalità renale conservata che in pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Anche la farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e dei loro metaboliti non è risultata significativamente alterata con la somministrazione di tobramicina.

In pazienti con insufficienza renale acuta, l’uso della piperacillina è stato associato all’inattivazione della tobramicina e della gentamicina.

A causa dell’inattivazione in vitro degli aminoglicosidi in soluzione con piperacillina, si raccomanda di somministrare Tazamax e gli aminoglicosidi separatamente. I preparati di piperacillina e aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente in caso di terapia concomitante con aminoglicosidi. Per la somministrazione deve essere utilizzato esclusivamente un catetere a Y. Nel rispetto di tutte le condizioni sopra indicate, Tazamax può essere somministrato tramite catetere a Y solo con gli aminoglicosidi indicati nella tabella 1.

Tabella 1

Aminoglicoside	Dosaggio (mg/l)	Volume della soluzione richiesto	Concentrazione della soluzione per somministrazione endovenosa (mg/ml)	Soluzione compatibile
Amikacina*	250	143–33 ml	1,75–7,5	0,9 % soluzione di sodio cloruro o 5 % soluzione di glucosio
Gentamicina*	40	57–12 ml	0,7–3,32	0,9 % soluzione di sodio cloruro o 5 % soluzione di glucosio

*La durata dell'amministrazione è riportata nel foglio illustrativo del medicinale.

La dose di aminoglicoside dipende dal peso corporeo, dalla gravità dell'infezione (grave o potenzialmente letale) e dalla funzionalità renale (clearance della creatinina).

Nel caso di somministrazione endovenosa concomitante, il personale medico deve osservare alcune precauzioni, ossia:

• rispettare le condizioni asettiche e utilizzare un set per somministrazione endovenosa entro 24 ore;
• applicare un'etichetta sul contenitore con il cognome del paziente, l'ora e la data di somministrazione;
• verificare periodicamente le condizioni della soluzione: trasparenza, colore e presenza di particelle visibili ad occhio nudo.

La compatibilità di Tazamax con altri aminoglicosidi non è stata stabilita. Per informazioni sull'uso concomitante di pipercillina/tazobactam con aminoglicosidi, si rimanda alle sezioni «Incompatibilità» e «Avvertenze particolari e modalità d'uso».

Tazamax è incompatibile con tobramicina per infusione contemporanea attraverso un catetere a Y. Vancomicina. Studi hanno evidenziato un aumento della frequenza di danno renale acuto in pazienti trattati contemporaneamente con pipercillina/tazobactam e vancomicina, rispetto alla monoterapia con vancomicina (vedi sezione «Avvertenze particolari e modalità d'uso»). Alcuni di questi studi hanno mostrato che l'interazione con vancomicina è dose-dipendente.

Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica tra pipercillina/tazobactam e vancomicina.

Effetto sugli esami di laboratorio.

Metodi non enzimatici per la misurazione del glucosio nelle urine possono dare risultati falsamente positivi, come accade con altri penicillini. Pertanto, durante la terapia con Tazamax, si raccomanda l'uso di metodi enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine.

Alcuni metodi chimici per la determinazione delle proteine nelle urine possono dare risultati falsamente positivi. Ciò non influenza la misurazione delle proteine mediante strisce reattive.

Il test diretto di Coombs può risultare positivo.

I test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA possono produrre risultati falsamente positivi nei pazienti in trattamento con Tazamax. Sono state riportate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non appartenenti al genere Aspergillus nel test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

I risultati positivi dei test sopra elencati nei pazienti in trattamento con Tazamax devono essere confermati mediante altri metodi diagnostici.

Compatibilità farmaceutica con altri medicinali. Tazamax non deve essere mescolato nello stesso siringa o fleboclisi con altri medicinali, eccetto i solventi indicati in precedenza, poiché non sono disponibili dati sulla compatibilità.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Nella scelta di piperacillina/tazobactam per il trattamento di un singolo paziente, si deve considerare l'opportunità di utilizzare una penicillina semisintetica ad ampio spettro alla luce di fattori quali la gravità dell'infezione e la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati.

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale Tazamax, è necessario esaminare attentamente l'anamnesi del paziente riguardo alle reazioni di ipersensibilità alle penicilline, alle cefalosporine e ad altri allergeni.

Durante l'uso di medicinali appartenenti al gruppo delle penicilline, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi e, raramente, letali (anafilassi, compreso lo shock) in pazienti sottoposti a trattamento con penicilline. Le reazioni allergiche gravi possono richiedere l'interruzione dell'antibiotico, la somministrazione di adrenalina e altre misure di emergenza. Tazamax può causare gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata. Se nei pazienti compare un'eruzione cutanea, si deve procedere a un attento monitoraggio e interrompere l'assunzione di Tazamax qualora la lesione peggiori.

Il colite pseudomembranosa indotta da antibiotici può manifestarsi con diarrea grave e persistente, potenzialmente pericolosa per la vita. Tale colite può insorgere durante o dopo il trattamento antibiotico. In questi casi, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Durante la terapia con Tazamax può svilupparsi resistenza nei microrganismi, con conseguente rischio di superinfezione.

Emofagocitosi linfogistiocitaria (HLH). Sono stati riportati casi di HLH in pazienti trattati con piperacillina o con la combinazione piperacillina/tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L'HLH è un disturbo potenzialmente letale caratterizzato da un'attivazione immunitaria patologica eccessiva, con segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente sottoposti a indagini diagnostiche. Se viene confermata la diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina o con la combinazione piperacillina/tazobactam deve essere interrotto.

In alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici si sono verificate emorragie. Tali reazioni sono talvolta associate a alterazioni dei parametri emocoagulativi di laboratorio, come tempo di coagulazione, aggregazione piastrinica e tempo di protrombina; si verificano più frequentemente in pazienti con insufficienza renale. In caso di comparsa di segni emorragici, si deve interrompere l'antibioticoterapia e iniziare un trattamento appropriato.

Durante il trattamento con Tazamax è possibile ottenere un risultato falso positivo nel test della glicemia urinaria quando si utilizza un metodo basato sulla riduzione degli ioni rameici. Si raccomanda pertanto di effettuare il test basato sull'ossidazione enzimatica del glucosio. Durante un trattamento prolungato può svilupparsi leucopenia e neutropenia; pertanto si raccomanda di controllare periodicamente lo stato ematologico del paziente.

Nelle infezioni gravi, si può iniziare una terapia empirica con Tazamax prima di conoscere i risultati dei test di sensibilità agli antibiotici.

Come con altri trattamenti a base di penicilline, l'uso di dosi elevate può causare complicazioni neurologiche, come convulsioni, soprattutto in pazienti con compromissione della funzione renale.

Insufficienza renale. A causa della potenziale nefrotossicità, il tazobactam deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione renale e a quelli sottoposti a emodialisi. Le dosi endovenose e gli intervalli tra le somministrazioni devono essere adeguati in base al grado di compromissione renale.

Secondo i dati di un ampio studio randomizzato multicentrico che ha valutato la velocità di filtrazione glomerulare dopo la somministrazione di antibiotici comunemente usati nel trattamento di pazienti gravemente malati, l'uso della combinazione piperacillina/tazobactam è stato associato a una velocità di filtrazione glomerulare inferiore rispetto ad altri antibiotici. È stato dimostrato che l'uso di questa combinazione causa un ritardo nel recupero della funzione renale in questi pazienti. Nei pazienti con bassi livelli di potassio o in quelli che assumono contemporaneamente farmaci in grado di ridurre il potassio, può svilupparsi ipokaliemia; in tali pazienti si raccomanda un controllo periodico degli elettroliti ematici.

Informazioni importanti su eccipienti. Questo medicinale contiene 9,44 mmol di sodio per flaconcino. Si raccomanda cautela nel suo utilizzo nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Attualmente non esistono studi adeguati e ben controllati sulla combinazione piperacillina/tazobactam o sui singoli componenti piperacillina e tazobactam in donne in gravidanza. Tazamax attraversa la placenta. Il medicinale può essere utilizzato solo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il potenziale rischio per il feto. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità, ma non sono stati osservati effetti teratogeni alle dosi tossiche per la madre.

Allattamento. La piperacillina viene escreta in quantità trascurabili nel latte materno; la concentrazione di tazobactam nel latte materno non è stata studiata. Pertanto, il medicinale può essere utilizzato durante l'allattamento solo quando il beneficio atteso superi il potenziale rischio per la madre e il neonato.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva nei ratti, dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o della combinazione piperacillina/tazobactam, non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità o sull'accoppiamento.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Durante il trattamento, si deve considerare la possibile comparsa di capogiri o convulsioni, che potrebbero influire sulla rapidità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e dosi di somministrazione.

La dose e la frequenza di somministrazione del medicinale dipendono dal decorso e dalla localizzazione dell'infezione, nonché dai possibili agenti patogeni.

Adulti e bambini a partire dai 12 anni di età.

La dose abituale è di 4 g di pipercillina / 0,5 g di tazobactam ogni 8 ore.

Nella polmonite nosocomiale e nelle infezioni batteriche nei pazienti con neutropenia, la dose raccomandata è di 4 g di pipercillina / 0,5 g di tazobactam ogni 6 ore. Questo regime può essere utilizzato anche per il trattamento di pazienti con altre infezioni indicate, specialmente in forma grave.

Nella Tabella 2 è indicata la frequenza di somministrazione raccomandata per i pazienti adulti e i bambini.

Tabella 2.

Frequenza di somministrazione	Indicazioni
Ogni 6 ore	Pneumonia grave.
	Neutropenia negli adulti (associata a febbre), probabilmente legata a infezione batterica.
Ogni 8 ore	Infezioni complicate delle vie urinarie (incluso pielonefrite).
	Infezioni intra-addominali complicate.
	Infezioni della cute e dei tessuti molli (incluso infezioni del piede diabetico).

Pazienti con insufficienza renale

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzione renale come segue (è necessario monitorare attentamente ogni paziente per segni di tossicità farmacologica; la dose e la frequenza di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente corrette).

Tabella 3

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio raccomandato
˃ 40	Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio
20–40	Dosaggio massimo: 4 g / 0,5 g ogni 8 ore
< 20	Dosaggio massimo: 4 g / 0,5 g ogni 12 ore

Per i pazienti sottoposti a emodialisi, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di 2 g di piperacillina / 0,25 g di tazobactam dopo ogni seduta di dialisi, poiché l’emodialisi elimina il 30-50% della piperacillina nell’arco di 4 ore.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con funzionalità renale normale o con clearance della creatinina superiore a 40 ml/min non è necessaria alcuna correzione posologica.

Bambini tra i 2 e i 12 anni di età.

Nella Tabella 4 sono riportate la frequenza di somministrazione e le dosi raccomandate per chilogrammo di peso corporeo nei bambini tra i 2 e i 12 anni di età, in base alle indicazioni o alle condizioni cliniche.

Tabella 4

Dosaggio per chilogrammo di peso corporeo e frequenza di somministrazione	Indicazione/stato clinico
80 mg di pipercillina / 10 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo ogni 6 ore	Neutropenia febbrile nei bambini, la cui insorgenza è probabilmente associata a infezioni batteriche*
100 mg di pipercillina / 12,5 mg di tazobactam per chilogrammo di peso corporeo ogni 8 ore	Infezioni intra-addominali complicate*

* Non superare la dose massima di 4 g / 0,5 g con una durata dell'infusione di 30 minuti.

Pazienti con insufficienza renale

La dose endovenosa deve essere aggiustata in base al grado di compromissione della funzionalità renale come segue (è necessario monitorare attentamente ogni paziente per segni di tossicità da farmaco; la dose e la frequenza di somministrazione del medicinale devono essere adeguatamente aggiustate):

Tabella 5

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata
> 50	Non è necessaria alcuna correzione della dose
≤ 50	70 mg di pipercillina / 8,75 mg di Tazamax / kg ogni 8 ore

Per i bambini sottoposti a emodialisi, è necessario somministrare una dose aggiuntiva di 40 mg di pipercillina / 5 mg di tazobactam / kg dopo ogni sessione di dialisi.

Bambini di età inferiore a 2 anni.

La sicurezza e l'efficacia di Tazamax nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Durata del trattamento.

La durata abituale del trattamento per la maggior parte delle indicazioni è di 5-14 giorni. Tuttavia, la durata del trattamento deve dipendere dalla gravità dell'infezione, dal microrganismo responsabile e dal progresso clinico e batteriologico del paziente.

Modalità di somministrazione.

Tazamax 4 g / 0,5 g deve essere somministrato per infusione endovenosa (per più di 30 minuti).

Preparazione della soluzione.

La preparazione della soluzione per uso endovenoso deve essere effettuata in condizioni asettiche. Prima dell'uso, la soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente per verificare l'assenza di inclusioni meccaniche e di alterazioni del colore. Deve essere utilizzata soltanto una soluzione limpida e priva di inclusioni meccaniche.

Somministrazione endovenosa.

Il contenuto della fiala deve essere ricostituito con il solvente nella quantità indicata nella tabella seguente. Agitare la fiala fino a completo scioglimento della polvere. La ricostituzione della soluzione avviene in 5-10 minuti con agitazione continua.

Tabella 6

Contenuto della fiala	Volume del solvente*, da aggiungere alla fiala
4 g / 0,5 g (4 g di pipercillina e 0,5 g di Tazamax)	20 ml

* Solventi compatibili per la ricostituzione:

• Soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) per iniezione;
• acqua sterile per iniezione(1);
• soluzione di glucosio 5 %.

(1) Volume massimo raccomandato di acqua sterile per iniezione per singola dose: 50 ml.

Le soluzioni ricostituite devono essere prelevate dal flacone mediante siringa. Se la ricostituzione della soluzione viene effettuata secondo le raccomandazioni, il prelievo del contenuto del flacone mediante siringa garantirà la disponibilità della quantità dichiarata di pipercillina/tazobactam.

Le soluzioni ricostituite possono essere ulteriormente diluite al volume desiderato (da 50 ml a 150 ml) con uno dei seguenti solventi compatibili:

• Soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) per iniezione;
• soluzione di glucosio 5 %;
• destano 6 % in sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml);
• soluzione di Ringer lattato;
• soluzione di Hartmann;
• soluzione di Ringer acetato;
• soluzione di Ringer acetato/malato.

Somministrazione concomitante con aminoglicosidi.

A causa dell'inattivazione in vitro degli aminoglicosidi da parte degli antibiotici beta-lattamici, Tazamax e gli aminoglicosidi devono essere somministrati separatamente. Se indicata una terapia concomitante con aminoglicosidi, Tazamax e gli aminoglicosidi devono essere ricostituiti, diluiti e somministrati separatamente. Deve essere utilizzato esclusivamente un catetere a Y. Quando si somministrano contemporaneamente tramite catetere a Y, è necessario seguire le seguenti istruzioni.

Tabella 7

Aminoglicoside	Dose di Tazamax	Volume del solvente (ml)	Intervallo di concentrazione dell'amminoglicoside* (mg/ml)	Solventi compatibili
Amikacina	4 g / 0,5 g	50, 100, 150	1,75–7,5	Soluzione 0,9 % di sodio cloruro o soluzione 5 % di glucosio
Gentamicina	4 g / 0,5 g	50, 100, 150	0,7–3,32	Soluzione 0,9 % di sodio cloruro o soluzione 5 % di glucosio

* La dose dell'aminoglicoside dipende dal peso corporeo, dalla gravità dell'infezione (grave o potenzialmente letale) e dalla funzionalità renale (clearance della creatinina).

La compatibilità del medicinale con altri aminoglicosidi non è stata stabilita. Solo le concentrazioni e i solventi per amikacina e gentamicina, indicati nella tabella sopra, sono stati verificati come adatti per la somministrazione concomitante mediante catetere a Y. La somministrazione concomitante simultanea attraverso un catetere a Y con modalità diverse da quelle sopra indicate potrebbe portare all'inattivazione dell'aminoglicoside da parte di Tazamax. Vedere anche la sezione «Incompatibilità».

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Solo per uso monouso. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Nei bambini.

Da utilizzare nei bambini a partire dai 2 anni di età.

Sovradosaggio.

Sintomi. La maggior parte degli effetti indesiderati osservati in caso di sovradosaggio (inclusi nausea, vomito e diarrea) si sono verificati anche con le dosi normali. Nei pazienti può verificarsi un aumento dell'eccitabilità neuromuscolare o convulsioni dopo somministrazione di dosi superiori a quelle raccomandate (soprattutto in caso di insufficienza renale). Trattamento. In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere interrotto. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è di tipo di supporto e sintomatico, in base al quadro clinico. Le concentrazioni ematiche eccessive di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte mediante emodialisi. Dopo una singola dose di piperacillina/tazobactam da 3,375 g, la percentuale di rimozione mediante emodialisi è stata rispettivamente di circa il 31% per la piperacillina e il 39% per il tazobactam.

Effetti indesiderati

Nella maggior parte dei casi, gli effetti indesiderati osservati con l'uso del medicinale non erano gravi (diarrea, vomito, nausea, eruzioni cutanee) e sono stati tollerati dai pazienti senza necessità di interrompere il trattamento. La frequenza di questi effetti indesiderati è ≥ 1/100 – < 1/10. Le reazioni avverse più gravi — colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica — si verificano in 1–10 pazienti su 10000. Sulla base dei dati disponibili, non è possibile stimare la frequenza di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per apparato/organosistema e in base alla frequenza di insorgenza. Viene utilizzata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000).

Sistemi organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Molto raro
Malattie infettive e parassitarie		infezione da funghi (candidosi)*		colite pseudomembranosa, rinite
Patologie del sangue e del sistema linfatico		trombocitopenia, anemia*	leucopenia	anemia, emorragie (inclusa purpura, epistassi, aumento del tempo di sanguinamento), agranulocitosi	pancitopenia, neutropenia, anemia emolitica, trombocitosi, eosinofilia *
Patologie del sistema immunitario					reazioni anafilattoidi o anafilattiche* (incluso shock*), reazioni di ipersensibilità*
Patologie del metabolismo e della nutrizione			ipokaliemia
Patologie psichiatriche		insonnia			delirio*
Patologie del sistema nervoso		cefalea	debolezza*		allucinazioni
Patologie vascolari			ipotensione, flebite, tromboflebite, sensazione di calore, vertigini, arrossamento della pelle	tachicardia, aritmia
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico				epistassi, dispnea	polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali	diarrea	dolore addominale, vomito, costipazione, nausea, dispepsia		stomatite, secchezza orale
Patologie epatiche e biliari					epatite*, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		eruzione cutanea, prurito	eritema multiforme, orticaria, eruzione maculopapulare	necrolisi epidermica tossica*	sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite bollosa, purpura
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			artralgia, mialgia	debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie					insufficienza renale, nefrite tubulointerstiziale*
Alterazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione		febbre, reazioni nel sito di somministrazione	brividi	convulsioni
Esami di laboratorio		aumento dell'attività di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina; aumento dell'urea nel sangue; aumento della creatinina sierica; diminuzione dei livelli di proteine totali, albumina; test di Coombs positivo; aumento del tempo di tromboplastina parziale attivato	diminuzione del glucosio nel sangue, aumento della bilirubina sierica, aumento del tempo di protrombina		aumento del tempo di coagulazione del sangue, aumento dell'attività di istonacetiltransferasi (HAT)

*Casi di reazioni avverse a pipercillina/tazobactam registrati nel periodo post-marketing.

L'uso in dosi elevate può provocare ipernatriemia, tremore, encefalopatia (in particolare nei pazienti con insufficienza renale).

Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, il trattamento con pipercillina ha aumentato la probabilità di sviluppare febbre ed eruzioni cutanee.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio e di altri esami diagnostici. L'amministrazione del medicinale Tazamax può causare una reazione pseudopositiva per il glucosio nelle urine quando si utilizza la reazione con sali di rame, fenomeno osservato anche con altre penicilline. Si raccomanda di utilizzare metodi per la determinazione del glucosio basati sull'ossidazione enzimatica del glucosio.

Con l'uso di alcuni metodi chimici per la misurazione delle proteine nelle urine possono essere ottenuti risultati pseudopositivi. L'uso del medicinale non influenza i risultati della misurazione delle proteine urinarie mediante strisce reattive diagnostiche.

Il test diretto di Coombs può risultare pseudopositivo.

Sono stati segnalati casi di reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi non appartenenti alla parete cellulare di Aspergillus, quando si utilizza il sistema di test Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

I risultati positivi dei test sopra menzionati nei pazienti trattati con Tazamax devono essere confermati con altri metodi diagnostici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Dopo la ricostituzione, il medicinale è utilizzabile entro 24 ore se conservato in frigorifero a una temperatura compresa tra 2–8 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Tazamax non deve essere miscelato nello stesso siringa o fleboclisi con altri medicinali, eccetto i solventi indicati nella sezione «Modalità e via di somministrazione» poiché non sono disponibili dati sulla compatibilità.

Quando Tazamax viene somministrato contemporaneamente ad altri antibiotici (ad esempio, aminoglicosidi), tali sostanze devono essere somministrate separatamente. La miscelazione in vitro di antibiotici beta-lattamici con aminoglicosidi può portare a una marcata inattivazione dell'aminoglicoside.

Tazamax non deve essere miscelato con altre sostanze nella siringa o nel flacone per infusione, poiché la compatibilità non è stata stabilita.

A causa dell'instabilità chimica, il medicinale Tazamax non deve essere utilizzato in combinazione con soluzioni contenenti bicarbonato di sodio.

Tazamax non deve essere aggiunto a preparati ematici o all'idrolizzato di albumina.

Confezionamento.

4 g / 500 mg in un flacone. 10 flaconi in una confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mitim S.r.l. / Mitim S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Giovanni Battista Cacciamali 34-38, Brescia, 25125, Italia

Via Giovanni Battista Cacciamali 34-38, Brescia, 25125, Italy