Тайгобак

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТАЙГОБАК (TAYGOBAC)

Состав:

действующее вещество: тайгециклин;

1 флакон содержит 50 мг тайгециклина;

вспомогательные вещества: L-аргинин, азот, кислота соляная концентрированная (1 М), натрия гидроксид (1 М).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от оранжевого до оранжево-красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Тетрациклины. Код АТХ J01A A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тайгециклин, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибирует трансляцию белка у бактерий путем присоединения к рибосомной субъединице 30S и блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в А-сайт рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

В целом считается, что тайгециклину присуща бактериостатическая активность. При исследовании влияния тайгециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, в 4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК), наблюдалось снижение количества колоний на 2 log.

Механизм резистентности.

Тайгециклин способен преодолевать два основных механизма резистентности к тетрациклину: рибосомальную защиту и активный вынос (эффлюкс). У возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрёстная резистентность между тайгециклином и миноциклином, обусловленная эффлюксными насосами, обеспечивающими резистентность к многим лекарственным средствам. Перекрёстной резистентности между тайгециклином и большинством других классов антибиотиков, основанной на механизме действия, не наблюдается. Тайгециклин чувствителен к хромосомно кодируемым эффлюксным насосам, обеспечивающим множественную лекарственную устойчивость у представителей Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженную чувствительность в обеих группах связывают с гиперэкспрессией неспецифического эффлюксного насоса AcrAB, обеспечивающего множественную лекарственную устойчивость. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана с гиперэкспрессией эффлюксного насоса AdeABC.

Граничные точки.

Европейским комитетом по проверке антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены следующие граничные точки МПК:

• для Staphylococcus spp. — S ≤ 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л;
• для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae, — S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;
• для Enterobacter spp. — S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;
• для представителей Enterobacteriaceae — S ≤ 1(^) мг/л, R > 2 мг/л.

(^) Активность тайгециклина in vitro снижена в отношении Proteus, Providencia и Morganella spp.

Была установлена клиническая эффективность применения тайгециклина против анаэробных бактерий при полимикробных внутрибрюшных инфекциях, однако корреляции между значениями МПК, данными фармакокинетики/фармакодинамики и клиническими результатами не выявлено. Следовательно, информация о граничной точке чувствительности не предоставляется. Следует отметить широкий диапазон МПК для микроорганизмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тайгециклина.

Данные о клинической эффективности тайгециклина в отношении энтерококков ограничены. Однако клинические исследования показали, что полимикробные внутрибрюшные инфекции поддаются лечению тайгециклином.

Чувствительность.

Частота приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от места и периода отбора исследуемых микроорганизмов; желательно иметь локальные данные о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда местная приобретённая резистентность достигла такого уровня, что польза применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Патогенные микроорганизмы

Преимущественно чувствительные виды

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp. † Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Группа Streptococcus anginosus* (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus) Streptococcus pyogenes* Стрептококки группы Viridans

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca*

Анаэробы

Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp.

Виды, которые могут иметь приобретённую устойчивость

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

Анаэробы

группа Bacteroides fragilis†

Естественно устойчивые виды

Грамотрицательные аэробы

Pseudomonas aeruginosa

* Отмечены виды, в отношении которых была показана удовлетворительная активность в ходе клинических исследований.

† См. «Конечные точки» выше.

Электрофизиология сердца.

В ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого перекрестного четырехэтапного исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было выявлено никакого значимого влияния на интервал QTc при применении однократной дозы тайгециклина 50 мг или 200 мг внутривенно.

Дети.

Тайгециклин (0,75, 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования с многократным повышением дозы у 39 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными внутрибрюшными инфекциями или осложненными инфекциями кожи и мягких тканей. Все пациенты получали тайгециклин внутривенно в течение минимум 3 и максимум 14 дней подряд, с дополнительной возможностью перейти на пероральные антибиотики с четвертого дня или позже.

Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днем после введения последней дозы. Сводные результаты по клиническому ответу в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение (mITT), представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническое выздоровление, популяция mITT.

Показания.	0,75 мг/кг, n/N (%)	1 мг/кг, n/N (%)	1,25 мг/кг, n/N (%)
Осложнённые инфекции брюшной полости	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50,0)
Всего	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

Приведённые выше данные об эффективности следует принимать с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено применение сопутствующих антибиотиков; кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Биодоступность тайгециклина составляет 100 %, поскольку его следует применять внутривенно.

Распределение.

Связывание тайгециклина с белками плазмы крови in vitro составляло приблизительно 71–89 % при концентрациях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и у людей показали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях.

При однократном введении или многократном применении 14С-тайгециклина крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было обнаружено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезёнке и почках. У людей объём распределения тайгециклина в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг), что указывает на активное распределение тайгециклина за пределами плазмы и его накопление в тканях.

Данных о способности тайгециклина проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет.

В клинико-фармакологических исследованиях с применением терапевтической дозы (100 мг, далее — по 50 мг каждые 12 часов) было установлено, что Cmax тайгециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг/мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг/мл при инфузии в течение 60 минут. Значение AUC0–12h в равновесном состоянии составляет 2349 ± 850 нг×ч/мл.

Биотрансформация.

Рассчитано, что в среднем менее 20 % тайгециклина метаболизируется до выведения из организма. После введения 14С-тайгециклина здоровым добровольцам мужского пола в моче и кале был обнаружен немодифицированный 14С-меченный материал; также присутствовали глюкуронид, N-ацетилированный метаболит и эпимер тайгециклина.

Исследования на микросомах печени человека in vitro показывают, что тайгециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный ни одной из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4, посредством конкурентного ингибирования. Кроме того, тайгециклин не проявляет зависимости от никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфата при подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидального ингибирования этих CYP-ферментов.

Выведение.

Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения 14С-тайгециклина показывает, что 59 % дозы выводится с калом и желчью, а 33 % — с мочой. В целом основной путь выведения тайгециклина — это экскреция немодифицированного тайгециклина с желчью. Вспомогательные пути — образование глюкуронида и выведение в неизменённом виде почками. Общий клиренс тайгециклина при внутривенном введении составляет 24 л/ч, а почечный клиренс — приблизительно 13 % от общего. Тайгециклину присуща полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки крови; при применении нескольких доз средний период полувыведения составляет 42 часа, хотя существует значительная межсубъектная вариабельность.

Результаты исследований in vitro с использованием клеток Caco-2 показывают, что тайгециклин не ингибирует поток дигоксина. Это свидетельствует о том, что тайгециклин не является ингибитором

Р-гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тайгециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, характеризующейся избыточной экспрессией Р-гликопротеина, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Потенциальный вклад опосредованного Р-гликопротеином транспорта в распределение тайгециклина in vivo неизвестен. Совместное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола, циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени.

Фармакокинетическое распределение однократной дозы тайгециклина не изменялось у пациентов с незначительными нарушениями функции печени. Однако у пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени (класс В и С по классификации Чайлда-Пью) системный клиренс тайгециклина снижается на 25 % и 55 % соответственно, а период полувыведения тайгециклина удлиняется на 23 % и 43 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек.

Фармакокинетическое распределение однократной дозы тайгециклина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин, n=6). При тяжёлых нарушениях функции почек значение AUC было на 30 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

В целом не выявлено различий между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого и более молодого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дети.

Фармакокинетику тайгециклина изучали в ходе двух исследований. Первое исследование включало детей в возрасте 8–16 лет (n=24), которым вводили тайгециклин однократно (0,5 мг/кг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно) внутривенно в течение 30 минут. Второе исследование проводилось у детей в возрасте 8–11 лет (n=42), которым вводили тайгециклин многократно (0,75 мг/кг, 1 мг/кг или 1,25 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг) каждые 12 часов внутривенно в течение 30 минут. В ходе этих исследований нагрузочные дозы не использовались. Фармакокинетические параметры приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Доза, нормализованная на 1 мг/кг, среднее значение ± стандартное отклонение Cmax и AUC тайгециклина у детей.

Возраст (годы)	N	Cmax (нг/мл)	AUC (нг×ч/мл)*
Однократная доза
8–11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12–16	16	8508 ± 11 433	7026 ± 4088
Многократная доза
8–11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000

* Одноразовая доза — AUC0–∞, многоразовая доза — AUC0–12 ч.

Целевая AUC0–12 ч у взрослых после применения рекомендованной нагрузочной дозы 100 мг и дозы 50 мг каждые 12 часов составляла приблизительно 2500 нг×ч/мл. Популяционный анализ для оценки фармакокинетики в обоих исследованиях определил массу тела как ковариату клиренса тайгециклина у детей в возрасте от 8 лет. Режим дозирования 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов (до максимальной дозы 50 мг каждые 12 часов) для детей в возрасте 8–12 лет и 50 мг каждые 12 часов для подростков в возрасте 12–18 лет, вероятно, приведет к экспозиции препарата, сопоставимой с той, что наблюдается у взрослых при утвержденном режиме дозирования.

В ходе этих исследований у некоторых детей отмечались более высокие значения Cmax, чем у взрослых. Поэтому выбор скорости инфузии тайгециклина для детей следует проводить с осторожностью. Пол.

Не было выявлено клинически значимых различий между клиренсом тайгециклина у мужчин и женщин. Было установлено, что AUC у женщин была на 20 % выше, чем у мужчин. Раса.

Клиренс тайгециклина не зависит от расы.

Масса тела.

Клиренс, клиренс с уточнением в зависимости от массы тела и AUC у пациентов с различной массой тела, включая пациентов с массой ≥ 125 кг, существенно не различались. У пациентов с массой ≥ 125 кг значение AUC было ниже на 24 %. Данных по пациентам с массой тела 140 кг и более нет.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство назначают взрослым и детям в возрасте от 8 лет для лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»):

• осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, за исключением инфицированной диабетической стопы (см. раздел «Особенности применения»);
• осложнённых интраабдоминальных инфекций.

Лекарственное средство следует применять только в случаях, когда другие антибиотики неприемлемы для применения (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антимикробных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов, указанных в разделе «Состав».

У пациентов с повышенной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда может наблюдаться повышенная чувствительность к тайгециклину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Одновременное применение тайгециклина и варфарина (25 мг однократно) у здоровых добровольцев приводило к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 % и к увеличению AUC на 68 % и 29 % соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор неизвестен. Согласно имеющимся данным, нельзя предположить, что данное взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного отношения (МНО). Однако, поскольку тайгециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, при одновременном применении тайгециклина с антикоагулянтами следует тщательно контролировать показатели коагуляции (см. раздел «Особенности применения»). Варфарин не влиял на фармакокинетический профиль тайгециклина.

Тайгециклину не свойственен обширный метаболизм. Следовательно, ожидается, что активные вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами изоформ CYP450, не будут влиять на его клиренс. In vitro тайгециклин не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора с необратимым действием в отношении ферментов CYP450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Тайгециклин в рекомендуемых дозах не влияет на скорость и степень абсорбции или клиренс дигоксина (0,5 мг, а затем по 0,25 мг ежедневно) при применении у здоровых взрослых добровольцев. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тайгециклина. Следовательно, при одновременном применении тайгециклина с дигоксином необходимость в коррекции дозы отсутствует.

При исследованиях in vitro антагонизма между тайгециклином и антибиотиками других классов, часто применяемых в терапии, выявлено не было.

Совместное применение антибиотиков с пероральными контрацептивами может снизить эффективность контрацептивов.

Одновременное применение тайгециклина и ингибиторов кальцинейрина, таких как такролимус или циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальцинейрина в сыворотке крови. Таким образом, концентрации ингибитора кальцинейрина в сыворотке следует контролировать во время лечения тайгециклином, чтобы избежать токсичности препарата.

Согласно результатам исследования in vitro, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Комбинированное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (например, кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей, осложнёнными внутрибрюшными инфекциями, инфицированной диабетической стопой, госпитальной пневмонией, а также исследований с участием пациентов со стойкими патогенами, отмечалась более высокая частота летальных исходов среди пациентов, получавших тайгециклин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения. Причины этого остаются неизвестными, однако нельзя исключить меньшую эффективность и безопасность по сравнению с препаратами сравнения, использовавшимися в исследованиях. Суперинфекция.

В ходе клинических исследований у пациентов с осложнёнными внутрибрюшными инфекциями наблюдалось ухудшение заживления хирургической раны, ассоциированное с суперинфекцией. За пациентами с нарушением заживления следует тщательно наблюдать с целью выявления суперинфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, у которых развиваются суперинфекции, в частности госпитальная пневмония, вероятно, имеют менее благоприятные результаты лечения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет развития суперинфекции. Если после начала применения тайгециклина выявляется другая локализация инфекции, кроме осложнённых инфекций кожи и мягких тканей или осложнённых внутрибрюшных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, эффективность которой продемонстрирована при лечении конкретного типа имеющейся инфекции(-ий).

Анафилаксия.

При применении тайгециклина сообщалось о развитии анафилактических/анафилактоидных реакций, потенциально угрожающих жизни (см. раздел «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Печеночная недостаточность.

Сообщалось о случаях поражения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом у пациентов, получавших тайгециклин. Хотя развитие печеночной недостаточности у пациентов, получавших тайгециклин, может быть обусловлено основными заболеваниями или одновременно применяемыми препаратами, необходимо учитывать возможное влияние тайгециклина на развитие этого состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Антибиотики класса тетрациклинов.

Антибиотики класса глицилициклинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. При применении тайгециклина могут возникать побочные реакции, подобные тем, которые наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. Побочные реакции могут включать повышенную чувствительность к свету, псевдоопухоль головного мозга, панкреатит и антианаболический эффект, приводящий к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Побочные реакции»).

Панкреатит.

Острый панкреатит, который может быть тяжёлой степени, возникал (частота неизвестна) в связи с применением тайгециклина (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо рассмотреть возможность постановки диагноза «острый панкреатит» у пациентов, получающих тайгециклин, если у них наблюдаются клинические симптомы, признаки или отклонения в лабораторных анализах, характерные для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались не ранее чем через 1 неделю после начала применения тайгециклина. В некоторых случаях панкреатит развивался у пациентов, не имевших известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения применения тайгециклина состояние пациентов улучшалось. Следует рассмотреть возможность прекращения применения тайгециклина при подозрении на развитие панкреатита.

Коагулопатия.

Тайгециклин может удлинять как протромбиновое время (ПВ), так и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Кроме того, сообщалось о гипофибриногенемии при применении тайгециклина. Поэтому параметры свёртывания крови, такие как ПВ или другой соответствующий показатель антикоагулянтного теста, включая уровень фибриногена в крови, следует контролировать до начала лечения тайгециклином и регулярно во время лечения. Особая осторожность рекомендуется у пациентов с тяжёлыми заболеваниями и у пациентов, одновременно получающих антикоагулянты.

Основные заболевания.

Опыт применения тайгециклина при инфекциях у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями ограничен.

Клинические исследования применения тайгециклина для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей проводились преимущественно с участием пациентов с воспалением подкожной клетчатки (58,6 %) и глубокими абсцессами (24,9 %). В исследования не включали пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, такими как иммунодефицит, инфицированные пролежни, или пациентов, которым требовалось лечение продолжительностью более 14 дней (например, при некротическом фасциите). Также было ограничено количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (25,8 %), заболевания периферических сосудов (10,4 %), пациентов, применяющих внутривенные наркотики (4,0 %), и пациентов с ВИЧ-инфекцией (1,2 %). Также ограниченный опыт применения у пациентов с сопутствующей бактериемией (3,4 %). Следовательно, лечение таких пациентов требует осторожности. Результаты масштабного исследования с участием пациентов с инфицированной диабетической стопой показали меньшую эффективность тайгециклина по сравнению с референтным препаратом, поэтому его не рекомендуется применять пациентам этой группы (см. раздел «Показания»).

Клинические исследования применения тайгециклина для лечения осложнённых внутрибрюшных инфекций проводились преимущественно с участием пациентов с осложнённым аппендицитом (50,3 %), а также с менее распространёнными диагнозами, такими как осложнённый холецистит (9,6 %), перфорация кишечника (9,6 %), внутрибрюшной абсцесс (8,7 %), перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (8,3 %), перитонит (6,2 %) и осложнённый дивертикулит (6,0 %). У 77,8 % этих пациентов перитонит выявлялся при хирургическом вмешательстве. В исследования были включены ограниченные группы пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями: иммунодефицит, тяжесть клинического состояния по шкале APACHE II > 15 (3,34 %), множественные внутрибрюшные абсцессы, выявленные хирургически (11,4 %). Также имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (5,6 %). Следовательно, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При применении тайгециклина пациентам с тяжёлыми осложнёнными внутрибрюшными инфекциями, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадии сепсиса или септического шока, следует рассмотреть возможность применения комбинированной антибактериальной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние холестаза на фармакокинетику тайгециклина точно не установлено. Выведение тайгециклина с желчью составляет около 50 % от общего количества, выводимого из организма. Следовательно, за пациентами с холестазом необходимо тщательно наблюдать. При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от лёгкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность постановки такого диагноза пациентам с диареей во время или после применения любого антибактериального препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение тайгециклина может привести к усиленному росту устойчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты исследования тайгециклина на крысах показали изменение окраски костей. Применение тайгециклина в период формирования зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Клинический опыт применения тайгециклина для лечения инфекций у детей в возрасте от 8 лет очень ограничен (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Поэтому применение этого препарата следует ограничить клиническими случаями, когда отсутствует альтернативная антибактериальная терапия.

Такие побочные реакции, как тошнота и рвота, очень часто наблюдаются у детей и подростков (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо учитывать возможное развитие дегидратации. Детям препарат лучше вводить внутривенной инфузией продолжительностью более 60 минут.

Как и у взрослых, у детей часто наблюдались случаи боли в животе. Эта боль может указывать на панкреатит. При развитии панкреатита применение тайгециклина следует прекратить.

Перед началом и во время применения тайгециклина необходимо регулярно проводить функциональные пробы печени, проверять параметры коагуляции, показатели крови, уровни амилазы и липазы.

Препарат не следует применять детям в возрасте до 8 лет из-за отсутствия информации о безопасности и эффективности препарата для этой возрастной группы, а также потому, что тайгециклин может быть связан со стойким изменением окраски зубов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Информация о вспомогательных веществах.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 5 мл раствора. Пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия, можно сообщить, что данный препарат практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Информация о применении тайгециклина у беременных отсутствует или ограничена. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тайгециклин может вызывать стойкое поражение зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и замедлять процессы оссификации у плода при воздействии in utero во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет из-за накопления в тканях с высоким уровнем обмена кальцием и образования хелатных комплексов, содержащих кальций (см. раздел «Особенности применения»). Препарат не следует применять беременным, за исключением клинических случаев, когда женщина нуждается в применении тайгециклина.

Период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли тайгециклин/метаболиты в грудное молоко. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные, полученные из исследований на животных, показывают, что тайгециклин/метаболиты проникают в молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев у человека. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/прерывании терапии тайгециклином с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

Влияние тайгециклина на фертильность человека не изучалось. Доклинические исследования тайгециклина на крысах не выявили вредного влияния на фертильность или репродуктивную функцию. У самок крыс не наблюдалось связанных с препаратом эффектов на яичники или овариальные циклы при применении в дозах, превышавших суточную дозу для человека в 4,7 раза по значению AUC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении тайгециклина может возникать головокружение, которое может влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Взрослые.

Начальная рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг, далее следует применять по 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинической реакции пациента.

Дети и подростки (в возрасте от 8 до 17 лет).

Тайгециклин следует применять для лечения детей в возрасте от 8 лет только после консультации с врачом, имеющим достаточный опыт лечения инфекций.

• Дети в возрасте от 8 до 12 лет: 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов внутривенно, максимальная доза — 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.
• Подростки в возрасте от 12 до 18 лет: 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (степень А и В по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется.

Пациентам (включая детей) с тяжёлой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлда–Пью) дозу тайгециклина следует уменьшить на 50 %. Дозу препарата для взрослых следует снизить до 25 мг каждые 12 часов после нагрузочной дозы 100 мг. Препарат следует применять с осторожностью и контролировать ответ на лечение у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлда–Пью) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Тайгециклин применяют только путём внутривенной инфузии продолжительностью от 30 до 60 минут (см. раздел «Особенности применения»). Детям рекомендуется вводить тайгециклин в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут (см. раздел «Особенности применения»).

Восстановление и разведение лекарственного средства перед применением.

Для достижения концентрации тайгециклина 10 мг/мл порошок следует восстановить с помощью 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствора декстрозы для инъекций (50 мг/мл).

Содержимое флакона следует осторожно перемешать, вращая его до полного растворения порошка. Затем 5 мл полученного раствора немедленно отобрать из флакона и ввести в пакет для внутривенных инфузий объёмом 100 мл или другой подходящий контейнер для инфузии (например, в стеклянный флакон или I.V. мешочек).

Для получения дозы 100 мг следует восстановить содержимое 2 флаконов в пакете для внутривенных инфузий объёмом 100 мл или в другом подходящем контейнере для инфузии (например, в стеклянном флаконе или I.V. мешочке).

Примечание: флакон содержит 6 % избытка, поэтому 5 мл приготовленного раствора эквивалентны 50 мг действующего вещества.

Восстановленный раствор должен иметь от жёлтого до оранжевого цвета; если раствор имеет другой цвет, его следует утилизировать. Перед введением лекарственные средства для парентерального применения необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например, на зелёный или чёрный).

Тайгециклин следует вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y-образный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких действующих веществ, её следует промыть до и после введения тайгециклина 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором декстрозы для инъекций (50 мг/мл). При выполнении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузий, совместимые как с тайгециклином, так и с другими лекарственными средствами, вводимыми через эту систему (см. раздел «Несовместимость»).

Флакон с лекарственным средством предназначен для однократного использования; любой неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Совместимые растворы для внутривенного введения:

• 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл);
• 5 % раствор декстрозы для инъекций (50 мг/мл).

При введении через Y-образный катетер подтверждена совместимость раствора тайгециклина, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, со следующими лекарственными средствами или растворителями: амикацин, добутамин, гидрохлорид допамина, гентамицин, галоперидол, гидрохлорид лидокаина, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), хлорид калия, пропофол, гидрохлорид ранитидина, теофиллин и тобрамицин.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тайгециклина детям в возрасте до 8 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Препарат не следует применять детям в возрасте до 8 лет из-за изменения окраски зубов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Передозировка.

Симптомы. При однократном введении 300 мг тайгециклина в течение 60 минут внутривенно здоровым добровольцам наблюдалось увеличение частоты возникновения тошноты и рвоты.

Лечение. Специфической информации о лечении передозировки нет. Тайгециклин не удаляется в значимой степени при помощи гемодиализа.

Побочные реакции.

В общей сложности на фазах 3 и 4 клинических исследований тайгециклином было пролечено 2393 пациента с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями.

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота (21 %) и рвота (13 %). Эти реакции в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести, обычно развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и были обратимыми.

Побочные реакции, о которых сообщали при применении тайгециклина, включая выявленные во время клинических и постмаркетинговых исследований, приведены ниже по частоте: очень часто — ≥ 1/10; часто — ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто — ≥ 1/1000 и < 1/100; редко — ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко — < 1/10000; частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции, выявленные после выхода тайгециклина на рынок, обозначены символом «*».
Инфекции и инвазии.

Часто: сепсис/септический шок, пневмония, абсцесс, инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени.

Нечасто: тромбоцитопения, повышение международного нормализованного отношения (МНО).

Редко: гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции* (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нарушения метаболизма и питания.

Часто: гипогликемия, гипопротеинемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: флебит.

Нечасто: тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея.

Часто: боль в животе, диспепсия, анорексия.

Нечасто: острый панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия.

Нечасто: желтуха, поражение печени, преимущественно холестатического характера.

Частота неизвестна: печеночная недостаточность* (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: зуд, сыпь.

Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона*.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: ухудшение заживления, реакции в месте инъекции, головная боль.

Нечасто: воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции.

Лабораторные показатели.

Часто: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови.

Побочные реакции, характерные для антибиотиков.

• Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до угрожающей жизни формы (см. раздел «Особенности применения»).
• Избыточный рост микроорганизмов, нечувствительных к антибиотикам, включая грибы (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, характерные для антибиотиков тетрациклинового ряда.

Антибиотики класса глицилинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболический эффект, приводящий к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение тайгециклина в период формирования зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе фаз 3 и 4 клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями, серьезные побочные реакции, связанные с инфекциями, наблюдались чаще у пациентов, получавших тайгециклин (7,1 %), по сравнению с пациентами, получавшими препараты сравнения (5,3 %). Частота возникновения сепсиса/септического шока существенно отличалась при применении тайгециклина (2,2 %) и препаратов сравнения (1,1 %). В посттерапевтический период изменения уровней АсАТ и АлАТ возникали чаще у пациентов, получавших тайгециклин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения, и у которых такие нарушения возникали чаще во время терапии.

В ходе фаз 3 и 4 клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями летальные исходы наблюдались у 2,4 % (54/2216) пациентов, получавших тайгециклин, и у 1,7 % (37/2206) пациентов, получавших активные препараты сравнения.

Дети.

Данные о безопасности, полученные в ходе двух фармакокинетических исследований (см. раздел «Фармакокинетика»), являются очень ограниченными. Новых или непредсказуемых проблем с безопасностью тайгециклина в ходе этих исследований не наблюдалось.

Безопасность применения тайгециклина изучали в ходе открытого фармакокинетического исследования с однократным применением возрастающих доз с участием 25 детей в возрасте от 8 до 16 лет, недавно выздоровевших от инфекций. Профиль побочных реакций тайгециклина у них в целом соответствовал таковому у взрослых.

Безопасность тайгециклина также изучали в ходе открытого фармакокинетического исследования с многократным применением возрастающих доз с участием 58 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (n = 15), осложненными интраабдоминальными инфекциями (n = 24) или с внебольничной пневмонией (n = 19). Профиль побочных реакций тайгециклина у этих детей в целом соответствовал таковому у взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы в сыворотке крови (6,9 %), которые наблюдались с более высокой частотой, чем у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нижеуказанные активные вещества нельзя вводить одновременно с тайгециклином через один и тот же Y-образный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и растворы для внутривенного введения, которые могут вызвать повышение значения рН выше 7.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, совместимость которых с тайгециклином не была доказана.

Упаковка.

По 50 мг во флаконе; 1 флакон в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Галеникум Хелс С.Л.У.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Калле Де Сан Габріель 50, Полигоно Индастриал Эсплугес Де Ллобрегат, Эсплугес Де Ллобрегат, 08950, Испания