Taigobak

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Taigobak (TAYGOBAC)

Skład:

substancja czynna: tajgecyklina;

1 fiolka zawiera 50 mg tajgecykliny;

substancje pomocnicze: L-arginina, azot, kwas solny stężony (1 M), wodorotlenek sodu (1 M).

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: liofilizat lub proszek o barwie od pomarańczowej do pomarańczowo-czerwonej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Tetracykliny. Kod ATC J01A A12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Taygobak, antybiotyk z grupy glicyloklinów, hamuje translację białek w bakteriach poprzez wiązanie się z podjednostką rybosomu 30S oraz blokowanie wejścia cząsteczek aminocylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Skutkuje to uniemożliwieniem włączania reszt aminokwasowych do rosnących łańcuchów peptydowych.

Ogólnie uważa się, że taygobak wykazuje działanie bakteriostatyczne. W badaniach wpływu taygobaku na Enterococcus spp., Staphylococcus aureus oraz Escherichia coli w stężeniu czterokrotnie wyższym od minimalnego stężenia hamującego (MIC), zaobserwowano spadek liczby kolonii o 2 log.

Mechanizm oporności.

Taygobak jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny: ochronę rybosomów oraz aktywny wypływ (efluks). U przedstawicieli rodziny Enterobacteriaceae występuje oporność krzyżowa między taygobakiem a izolatami opornymi na minocyklinę, spowodowana pompami efluksowymi odpowiadającymi za oporność wielolekową. Nie występuje oporność krzyżowa między taygobakiem a większością klas antybiotyków, oparta na wspólnym celu działania. Taygobak jest wrażliwy na chromosomowo kodowane pompy efluksowe odpowiadające za oporność wielolekową u przedstawicieli rodziny Proteeae oraz Pseudomonas aeruginosa. Patogeny z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. oraz Morganella spp.) są ogólnie mniej wrażliwe na taygobak niż inne przedstawiciele rodziny Enterobacteriaceae. Obniżoną wrażliwość w obu tych grupach wiąże się z nadmierną ekspresją niespecyficznej pompy efluksowej AcrAB, odpowiadającej za oporność wielolekową. Obniżona wrażliwość Acinetobacter baumannii wiąże się z nadmierną ekspresją pompy efluksowej AdeABC.

Punkty odcięcia.

Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił następujące punkty odcięcia MIC:

• dla Staphylococcus spp. — S ≤ 0,5 mg/l oraz R > 0,5 mg/l;
• dla gatunków Streptococcus spp., z wyjątkiem S. pneumoniae — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• dla Enterobacter spp. — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• dla przedstawicieli rodziny Enterobacteriaceae — S ≤ 1(^) mg/l, R > 2 mg/l.

(^) Aktywność taygobaku in vitro jest obniżona wobec Proteus, Providencia oraz Morganella spp.

Ustalono skuteczność kliniczną wobec bakterii beztlenowych w polimikrobnym zakażeniu jamy brzusznej, jednak nie stwierdzono korelacji między wartościami MIC, danymi farmakokinetyczno-farmakodynamicznymi a wynikami klinicznymi. Dlatego informacje dotyczące punktu odcięcia wrażliwości nie są dostarczane. Należy zaznaczyć szeroki zakres MIC dla organizmów z rodzajów Bacteroides oraz Clostridium, który może obejmować wartości przekraczające 2 mg/l taygobaku.

Dane dotyczące skuteczności klinicznej taygobaku wobec enterokoków są ograniczone. Jednak badania kliniczne wykazały, że polimikrobne zakażenia jamy brzusznej poddają się leczeniu taygobakiem.

Wrażliwość.

Częstotliwość nabytej oporności może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej oraz okresu pobierania próbek mikroorganizmów; zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W razie potrzeby, gdy lokalna oporność nabyta osiągnie poziom, przy którym korzyść z zastosowania leku staje się co najmniej wątpliwa w przypadku niektórych typów zakażeń, należy skonsultować się z ekspertem.

* Oznaczono gatunki, wobec których stwierdzono satysfakcjonującą aktywność podczas badań klinicznych.

† Zob. „Punkty odniesienia” powyżej.

Elektrofizjologia serca.

W przebiegu randomizowanego, placebo-controlled i aktywnie kontrolowanego krzyżowego badania czterofazowego odstępu QTc z udziałem 46 zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu na odstęp QTc po podaniu jednorazowej dawki tajgecykliny 50 mg lub 200 mg dożylnej.

Dzieci.

Tajgecyklinę (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg) stosowano w otwartym badaniu wielokrotnych wzrastających dawek z udziałem 39 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi lub powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich. Wszyscy pacjenci otrzymywali tajgecyklinę dożylne przez co najmniej 3 do maksymalnie 14 kolejnych dni, z możliwością przejścia na doustne antybiotyki od czwartego dnia lub później.

Odzdrowienie kliniczne oceniano między 10. a 21. dniem po podaniu ostatniej dawki. Zestawione wyniki dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie (mITT), przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

Odzdrowienie kliniczne, populacja mITT.

Podane powyżej dane dotyczące skuteczności należy traktować z ostrożnością, ponieważ w tym badaniu dopuszczono stosowanie współistniejących antybiotyków; ponadto należy wziąć pod uwagę niewielką liczbę pacjentów.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Biologiczna dostępność tajgocykliny wynosi 100%, ponieważ należy ją stosować dożylnie.

Rozkład.

Wiązanie tajgocykliny z białkami osocza in vitro wynosiło około 71–89% przy stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 0,1 do 1,0 μg/ml). Badania farmakokinetyczne prowadzone na zwierzętach oraz u ludzi wykazały, że tajgocyklina szybko rozkłada się w tkankach.

Po podaniu dawki pojedynczej lub wielokrotnym podaniu 14C-tajgocykliny szczurom radioaktywność dobrze rozkładała się w większości tkanek; największe ilości wykryto w szpiku kostnym, gruczołach ślinowych, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość rozkładu tajgocykliny w stanie stacjonarnym wynosi średnio 500–700 l (7–9 l/kg), co wskazuje na aktywny rozkład tajgocykliny poza osoczem oraz jej gromadzenie się w tkankach.

Brak danych dotyczących zdolności tajgocykliny do przenikania przez barierę krew-mózg u ludzi.

W badaniach kliniczno-farmakologicznych z zastosowaniem dawki terapeutycznej (100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin) ustalono, że wartość Cmax tajgocykliny w surowicy krwi w stanie stacjonarnym wynosi 866 ± 233 ng/ml przy infuzji leku trwającej 30 minut oraz 634 ± 97 ng/ml przy infuzji trwającej 60 minut. Wartość AUC0–12h w stanie stacjonarnym wynosi 2349 ± 850 ng×godz/ml.

Biotransformacja.

Szacuje się, że średnio mniej niż 20% tajgocykliny ulega metabolizmowi przed wydaleniem z organizmu. Po podaniu 14C-tajgocykliny zdrowym ochotnikom płci męskiej w moczu i kale wykryto niezmieniony 14C-oznaczony materiał; obecne były również glukuronid, metabolit N-acetylowy oraz epimer tajgocykliny.

Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazują, że tajgocyklina nie hamuje metabolizmu, pośredniczonego przez żadną z sześciu izoform cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4, poprzez hamowanie konkurencyjne. Ponadto tajgocyklina nie wykazuje zależności od nikotynamido-adeninodinukleotydo-fosforanu (NADPH) w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co pozwala założyć brak hamowania samozniszczającego (suicydalnego) tych enzymów CYP.

Wydalanie.

Oznaczenie całkowitej radioaktywności w kale i moczu po podaniu 14C-tajgocykliny wykazało, że 59% dawki wydala się z kałem i żółcią, a 33% – z moczem. Ogólnie główną drogą wydalania tajgocykliny jest wydzielanie niezmienionej tajgocykliny z żółcią. Drogami pomocniczymi są powstawanie glukuronidu oraz wydalanie w niezmienionej postaci przez nerki. Całkowity klirens tajgocykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz, a klirens nerkowy – około 13% całkowitego. Tajgocyklinie właściwa jest wieloważna eliminacja z osocza krwi; po wielokrotnym podaniu średnia wartość okresu półtrwania wynosi 42 godziny, choć występuje znaczna międzyosobnicza zmienność.

Wyniki badań in vitro z wykorzystaniem komórek Caco-2 wykazują, że tajgocyklina nie hamuje przepływu derylotryku. Wskazuje to na to, że tajgocyklina nie jest inhibitorem

glikoproteiny P. Wyniki uzyskane in vitro są zgodne z informacjami o braku wpływu tajgocykliny na klirens derylotryku, uzyskanymi w ramach opisanego poniżej badania interakcji leków in vivo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Na podstawie wyników badań in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej charakteryzującej się nadmierną ekspresją glikoproteiny P, tajgocyklina jest substratem glikoproteiny P. Potencjalny udział transportu pośredniczonego przez glikoproteinę P w rozprowadzeniu tajgocykliny in vivo jest nieznany. Jednoczesne stosowanie inhibitorów glikoproteiny P (np. ketokonazolu, cyklosporyny) lub induktorów glikoproteiny P (np. ryfampicyny) może wpływać na farmakokinetykę tajgocykliny.

Specjalne grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Rozkład farmakokinetyczny pojedynczej dawki tajgocykliny nie zmieniał się u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak u pacjentów z umiarkowanymi i znacznymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B i C według klasyfikacji Childa-Pugha) klirens ogólnoustrojowy tajgocykliny zmniejszał się odpowiednio o 25% i 55%, a okres półtrwania tajgocykliny wydłużał się odpowiednio o 23% i 43% (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Rozkład farmakokinetyczny pojedynczej dawki tajgocykliny nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, n=6). Przy ciężkich zaburzeniach funkcji nerek wartość AUC była o 30% wyższa niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Ogólnie nie stwierdzono różnic między parametrami farmakokinetycznymi u zdrowych ochotników w wieku podeszłym i młodym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Dzieci.

Farmakokinetykę tajgocykliny badano w ramach dwóch badań. Pierwsze badanie obejmowało dzieci w wieku 8–16 lat (n=24), którym podawano tajgocyklinę pojedynczo (0,5 mg/kg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, do maksymalnej dawki odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg) dożylnie w ciągu 30 minut. Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku 8–11 lat (n=42), którym podawano tajgocyklinę wielokrotnie (0,75 mg/kg, 1 mg/kg lub 1,25 mg/kg, do maksymalnej dawki 50 mg) co 12 godzin dożylnie w ciągu 30 minut. W trakcie tych badań nie stosowano dawek ładujących. Parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Dawka znormalizowana do 1 mg/kg, średnia wartość ± odchylenie standardowe Cmax i AUC tajgocykliny u dzieci.

* Dawkowanie jednorazowe — AUC0–∞, dawkowanie wielokrotne — AUC0–12h.

Docelowe AUC0–12h u dorosłych po podaniu zalecanego dawkowania ładunkowego 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin wynosiło około 2500 ng×godz/ml. Analiza populacyjna oceny farmakokinetyki w obu badaniach wykazała masę ciała jako kowariantę klirensu tajgecykliny u dzieci w wieku od 8 lat. Dawkowanie 1,2 mg/kg tajgecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku 8–12 lat oraz 50 mg co 12 godzin u nastolatków w wieku 12–18 lat najprawdopodobniej prowadzi do ekspozycji na lek podobnej do tej obserwowanej u dorosłych przy zatwierdzonym schemacie dawkowania.

W trakcie tych badań u niektórych dzieci obserwowano wyższe wartości Cmax niż u dorosłych. Dlatego należy zachować ostrożność przy doborze szybkości wlewu tajgecykliny u dzieci. Płeć.

Nie wykazano klinicznie istotnych różnic między kliremsem tajgecykliny u mężczyzn i kobiet. Stwierdzono, że AUC u kobiet było o 20% wyższe niż u mężczyzn. Rasa.

Klirens tajgecykliny nie zależy od rasy.

Waga ciała.

Klirens, klirens skorygowany o masę ciała oraz AUC u pacjentów o różnej masie ciała, w tym u pacjentów o masie ≥ 125 kg, nie różniły się istotnie. U pacjentów o masie ≥ 125 kg wartość AUC była o 24% niższa. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała 140 kg i więcej.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się u dorosłych i dzieci od 8. roku życia w celu leczenia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Farmakodynamika”):

• powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich, z wyłączeniem zakażonej stopy cukrzycowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• powikłanych infekcji wewnątrzbrzusznych.

Lek należy stosować tylko w przypadkach, gdy inne antybiotyki nie nadają się do zastosowania (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Reakcje niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Należy zwrócić uwagę na oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Pacjenci z nadwrażliwością na antybiotyki z grupy tetrazyklin mogą wykazywać nadwrażliwość na Taigobak.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Jednoczesne stosowanie taigecykliny i warfaryny (25 mg pojedyncza dawka) u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40 % i 23 % oraz do wzrostu AUC odpowiednio o 68 % i 29 %. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych nie można założyć, że interakcja ta może prowadzić do istotnych zmian międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Jednakże, ponieważ taigecyklin może wydłużać czas protrombinowy oraz częściowy czas tromboplastynowy aktywowany, należy dokładnie monitorować wyniki badań krzepnięcia podczas jednoczesnego stosowania taigecykliny z lekami przeciwkrwiotocznymi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Warfaryna nie wpływa na profil farmakokinetyczny taigecykliny.

Taigecyklinie nie są właściwe intensywne procesy metabolizmu. Dlatego oczekuje się, że substancje czynne będące inhibitorami lub induktorami izoform CYP450 nie będą wpływać na jego klirens. In vitro taigecyklin nie wykazuje właściwości konkurencyjnego inhibitora ani nieodwracalnego inhibitora enzymów CYP450 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Taigecyklin w dawkach zalecanych nie wpływa na szybkość ani stopień absorpcji ani klirens cyfoglikozydu (0,5 mg, a następnie 0,25 mg codziennie) u zdrowych dorosłych ochotników. Cyfoglikozyd nie wpływa na profil farmakokinetyczny taigecykliny. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki podczas jednoczesnego stosowania taigecykliny z cyfoglikozydem.

W badaniach in vitro nie stwierdzono antagonizmu między taigecykliną a antybiotykami innych klas, które są często stosowane w terapii.

Współbieżne stosowanie antybiotyków z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszyć skuteczność środków antykoncepcyjnych.

Jednoczesne stosowanie taigecykliny oraz inhibitorów kalcynuryny, takich jak takerolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do wzrostu stężenia tych inhibitorów kalcynuryny w surowicy krwi. W związku z tym stężenia inhibitora kalcynuryny w surowicy należy monitorować podczas leczenia taigecykliną, aby uniknąć toksyczności leku.

Zgodnie z wynikami badań in vitro, taigecyklin jest substratem białka P-glikoproteiny. Stosowanie łączone z inhibitorami białka P-glikoproteiny (np. ketokonazolem lub cyklosporyną) lub induktorami białka P-glikoproteiny (np. ryfampicyną) może wpływać na farmakokinetykę taigecykliny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

W przebiegu badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich, powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi, zakażonymi stopami cukrzycowymi, zapaleniem płuc nabyte w szpitalu oraz w badaniach z udziałem pacjentów z opornymi patogenami, zaobserwowano wyższy odsetek śmiertelności wśród pacjentów stosujących taigobak w porównaniu z pacjentami stosującymi lek porównawczy. Przyczyny tego zjawiska pozostają nieznane, ale nie można wykluczyć niższej skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu z lekami porównawczymi stosowanymi w badaniach.

Superinfekcja.

W przebiegu badań klinicznych u pacjentów z powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi stwierdzono pogorszenie gojenia się rany chirurgicznej związanego z superinfekcją. U pacjentów z pogorszonym gojeniem należy obserwować rozwój superinfekcji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci, u których rozwijają się superinfekcje, w szczególności zapalenie płuc nabyte w szpitalu, prawdopodobnie mają gorsze wyniki leczenia. Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem rozwoju superinfekcji. Jeśli po rozpoczęciu stosowania taigobaku stwierdzi się inną lokalizację infekcji poza powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich lub powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi, należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnej terapii antybakteryjnej, której skuteczność wykazano w leczeniu konkretnego typu obecnej (-ych) infekcji (-i).

Anafilaksja.

Podczas stosowania taigobaku zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych/anafilakto-idowych, które mogą stanowić zagrożenie dla życia (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Niewydolność wątroby.

Zgłoszono przypadki uszkodzenia wątroby, głównie typu cholestazy, w tym przypadki niewydolności wątroby z letalnym skutkiem u pacjentów stosujących taigobak. Choć rozwój niewydolności wątroby u pacjentów stosujących taigobak może być spowodowany chorobami podstawowymi lub lekami stosowanymi równolegle, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ taigobaku na rozwój tego stanu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Antybiotyki z grupy tetraryn.

Antybiotyki z grupy glicyloklinów są strukturalnie podobne do antybiotyków z grupy tetraryn. Podczas stosowania taigobaku mogą wystąpić działania niepożądane podobne do tych, które obserwuje się przy stosowaniu antybiotyków z grupy tetraryn. Działania niepożądane mogą obejmować zwiększoną wrażliwość na światło, pseudotumor cerebri, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne prowadzące do podwyższenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zapalenie trzustki.

Ostre zapalenie trzustki, które może mieć ciężki przebieg, występowało (częstotliwość nieznana) w związku ze stosowaniem taigobaku (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy rozważyć możliwość rozpoznania ostrego zapalenia trzustki u pacjentów stosujących taigobak, jeśli u nich wystąpią objawy kliniczne, oznaki lub odchylenia w badaniach laboratoryjnych charakterystyczne dla ostrego zapalenia trzustki. Większość znanych przypadków zapalenia trzustki rozwijała się co najmniej po jednym tygodniu stosowania taigobaku. W niektórych przypadkach zapalenie trzustki rozwijało się u pacjentów bez znanych czynników ryzyka. Zazwyczaj po zaprzestaniu stosowania taigobaku stan pacjentów się poprawiał. Należy rozważyć możliwość zaprzestania stosowania taigobaku w przypadku podejrzenia rozwoju zapalenia trzustki.

Wadliwe krzepnięcie krwi.

Taigobak może wydłużać czas protrombinowy (PT) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Ponadto zgłaszano hipofibrynogenemię podczas stosowania taigobaku. Dlatego parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inny odpowiedni wskaźnik testu przeciwkrzepliwego, w tym fibrynogen we krwi, należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia taigobakiem oraz regularnie podczas leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi oraz u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe.

Choroby podstawowe.

Doświadczenie stosowania taigobaku w leczeniu infekcji u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi jest ograniczone.

Badania kliniczne zastosowania taigobaku w leczeniu powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich najczęściej prowadzono z udziałem pacjentów z zapaleniem tkanki podskórnej (58,6%) oraz późniejszymi ciężkimi ropniaczkami (24,9%). Pacjenci z ciężkimi chorobami podstawowymi, takimi jak zaburzenia odporności, zakażone odleżyny lub pacjenci wymagający leczenia dłuższego niż 14 dni (np. z faszcytem nekrotycznym), nie brali udziału w badaniach. W badaniach wzięto również ograniczoną liczbę pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca (25,8%), choroby naczyń obwodowych (10,4%), pacjenci stosujący leki narkotyczne dożylne (4,0%) oraz zakażeni wirusem HIV (1,2%). Ponadto istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z współistniejącą bakteriemią (3,4%). Dlatego leczenie takich pacjentów wymaga ostrożności. Wyniki dużego badania z udziałem pacjentów z zakażoną stopą cukrzycową wykazały niższą skuteczność taigobaku w porównaniu z lekiem referencyjnym, dlatego nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z tej grupy (patrz sekcja „Wskazania”).

Badania kliniczne zastosowania taigobaku w leczeniu powikłanych infekcji wewnątrzbrzusznymi najczęściej prowadzono z udziałem pacjentów z powikłanym zapaleniem wyrostka robaczkowego (50,3%), a także pacjentów z rzadszymi rozpoznaniami, takimi jak powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), przebicie jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), przebicie wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłany zapalenie jajłowa (6,0%). U 77,8% tych pacjentów stwierdzono zapalenie otrzewnej wykryte podczas zabiegu chirurgicznego. Do badań włączono ograniczoną liczbę pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi: zaburzeniami odporności, ciężkością stanu klinicznego według skali APACHE II > 15 (3,34%), wieloma ropniami wewnątrzbrzusznymi stwierdzonymi chirurgicznie (11,4%). Ponadto istnieje ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z współistniejącą bakteriemią (5,6%). Dlatego przy leczeniu takich pacjentów należy zachować ostrożność.

W przypadku stosowania taigobaku u pacjentów z ciężkimi powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi spowodowanymi przebiciem jelita, wczesnym sepsą lub szokiem septycznym, należy rozważyć możliwość zastosowania skojarzonego leczenia antybakteryjnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wpływ cholestazy na farmakokinetykę taigobaku nie został dokładnie ustalony. Wydalenie taigobaku z żółcią stanowi około 50% całkowitej ilości wydalanej z organizmu. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów z cholestazą. Podczas stosowania prawie wszystkich leków antybakteryjnych zgłaszano rozwój kolitu pseudobłoniastego, którego ciężkość może wahać się od łagodnej do stanu zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest rozważenie możliwości rozpoznania tej choroby u pacjentów z biegunką podczas lub po zastosowaniu jakiegokolwiek leku antybakteryjnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie taigobaku może prowadzić do zwiększonego wzrostu organizmów opornych, w tym grzybów. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów podczas leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Badania taigobaku na szczurach wykazały zmianę barwy kości. Stosowanie taigobaku w okresie rozwoju zębów może prowadzić do trwałej zmiany barwy zębów u ludzi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Doświadczenie kliniczne stosowania taigobaku w leczeniu infekcji u dzieci w wieku od 8 lat jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). Dlatego należy ograniczyć stosowanie tego leku do przypadków klinicznych, w których nie ma alternatywnej terapii antybakteryjnej.

Takie działania niepożądane, jak nudności i wymioty, występują bardzo często u dzieci i młodzieży (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju odwodnienia. Dzieciom lepiej podawać lek za pomocą dożylnej infuzji trwającej ponad 60 minut.

Tak jak u dorosłych, u dzieci obserwowano częste przypadki bólu brzucha. Ból ten może wskazywać na zapalenie trzustki. W przypadku rozwoju zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania taigobaku.

Przed rozpoczęciem i podczas stosowania taigobaku należy regularnie wykonywać badania funkcji wątroby, kontrolować parametry krzepnięcia, morfologię krwi oraz poziomy amylazy i lipazy.

Leku nie należy stosować dzieciom w wieku do 8 lat z powodu braku informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku w tej grupie wiekowej, a także dlatego, że taigobak może być związany z trwałymi zmianami barwy zębów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Informacja o substancjach pomocniczych.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml roztworu. Pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości sodu można przekazać, że lek ten praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak informacji lub jej ilość jest ograniczona dotyczącej stosowania taigobaku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Podobnie jak antybiotyki z grupy tetraryn, taigobak może powodować trwałe uszkodzenie zębów (zmiana barwy i wady szkliwa) oraz opóźniać procesy kostnienia u płodu po ekspozycji in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci do 8 roku życia z powodu gromadzenia się w tkankach o wysokim poziomie metabolizmu wapnia i tworzenia chelatowych kompleksów zawierających wapń (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leku nie należy stosować kobietom w ciąży, z wyjątkiem przypadków klinicznych, w których kobieta wymaga stosowania taigobaku.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy taigobak/metabolity przenikają do mleka matki. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują, że taigobak/metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci w wieku niemowlęcym u człowieka. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/przerwaniu terapii taigobakiem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Niepłodność.

Wpływ taigobaku na płodność człowieka nie był badany. Badania przedkliniczne taigobaku przeprowadzone na szczurach nie wskazują na szkodliwy wpływ na płodność lub funkcję rozrodczą. U samic szczurów nie zaobserwowano efektów związanych z lekiem na jajniki ani cykle jajnikowe przy stosowaniu dawek, które były nawet 4,7 razy wyższe niż dawka dobową dla człowieka, obliczoną na podstawie wartości AUC.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas stosowania taigobaku może wystąpić zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

• Dorośli.*

Zalecana dawka początkowa dla dorosłych to 100 mg, następnie należy stosować po 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

Czas trwania leczenia zależy od ciężkości choroby, lokalizacji infekcji oraz odpowiedzi klinicznej pacjenta.

• Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 17 lat).*

Taigobak należy stosować w leczeniu dzieci w wieku od 8 lat wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym wystarczające doświadczenie w leczeniu infekcji.

• Dzieci w wieku od 8 do 12 lat: 1,2 mg/kg taigobaku co 12 godzin dożylnie, maksymalna dawka – 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

• Młodzież w wieku od 12 do 18 lat: 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

• Pacjenci w podeszłym wieku.*

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

• Upośledzenie funkcji wątroby.*

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) korekty dawki nie wymaga się.

U pacjentów (w tym u dzieci) z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) dawkę taigobaku należy zmniejszyć o 50%. Dawka leku dla dorosłych powinna być zmniejszona do 25 mg co 12 godzin po dawce ładującej 100 mg. Lek należy stosować ostrożnie i monitorować odpowiedź na leczenie u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

• Upośledzenie funkcji nerek.*

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie korekty dawki nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Taigobak należy stosować wyłącznie w formie dożylnej infuzji trwającej od 30 do 60 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U dzieci zaleca się podawanie taigobaku w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 60 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Odtworzenie i rozcieńczenie leku przed zastosowaniem.

W celu uzyskania stężenia taigobaku 10 mg/ml proszek należy odtworzyć za pomocą 5,3 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml) lub 5% roztworu dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml).

Zawartość fiolki należy ostrożnie wymieszać, obracając fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Następnie należy od razu pobrać 5 ml otrzymanego roztworu z fiolki i wprowadzić do worka do infuzji o pojemności 100 ml lub innego odpowiedniego pojemnika do infuzji (np. do fiolki szklanej lub worka I.V.).

Aby uzyskać dawkę 100 mg, należy odtworzyć zawartość 2 fiolki w worku do infuzji o pojemności 100 ml lub w innym odpowiednim pojemniku do infuzji (np. w fiolce szklanej lub worku I.V.).

Uwaga: fiolka zawiera 6% nadmiaru, zatem 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej.

Odtworzony roztwór powinien mieć zabarwienie od żółtego do pomarańczowego; jeśli roztwór ma inne zabarwienie, należy go wyrzucić. Przed podaniem leki do stosowania parenteralnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych oraz zmiany koloru (np. na zielony lub czarny).

Taigobak należy podawać dożylnie za pomocą oddzielnego zestawu do infuzji dożylnej lub za pomocą kaniuli Y. Jeśli jeden zestaw jest używany do sekwencyjnego podawania kilku substancji czynnych, należy go przemyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml) lub 5% roztworem dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml) przed i po podaniu taigobaku. W przypadku podawania za pomocą wspólnego zestawu należy stosować roztwory do infuzji zgodne zarówno z taigobakiem, jak i z innymi lekami podawanymi przez ten zestaw (patrz sekcja „Niezgodność”).

Fiolka z lekiem przeznaczona jest do jednorazowego użytku; wszelkie niewykorzystane leki lub ich pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwory zgodne do podania dożylnego:

• 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml);
• 5% roztwór dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml).

Potwierdzono zgodność roztworu taigobaku przygotowanego z użyciem 0,9% roztworu chlorku sodu, podawanego za pomocą kaniuli Y, z następującymi lekami lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorek dopaminy, gentamycyna, haloperydol, chlorek lidokainy, metoklopramid, morfina, noradrenalina, piperacylina/tazobaktam (forma leku zawierająca EDTA), chlorek potasu, propofol, chlorek ranitydyny, teofilina oraz tobramycyna.

• Dzieci.*

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania taigobaku u dzieci poniżej 8 roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Leku nie należy stosować dzieciom poniżej 8 roku życia ze względu na zabarwienie zębów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Objawy. Po jednorazowym podaniu 300 mg taigobaku w ciągu 60 minut dożylnej zdrowym ochotnikom obserwowano zwiększoną częstość występowania nudności i wymiotów.

Leczenie. Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Taigobak nie jest usuwany w istotnym stopniu za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne.

Ogółem w trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych lekiem Taigobak leczono 2393 pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi.

W trakcie badań klinicznych najczęściej występującymi efektami ubocznymi związanymi z zastosowaniem leku były nudności (21%) i wymioty (13%). Reakcje te w większości przypadków miały łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia, zazwyczaj pojawiały się na początku leczenia (po 1–2 dniach) i były odwracalne.

Efekty uboczne zgłaszane podczas stosowania Taigobaku, w tym te wykryte w trakcie badań klinicznych i badań po wprowadzeniu na rynek, wymieniono poniżej według częstości występowania: bardzo często — ≥ 1/10; często — ≥ 1/100 i < 1/10; rzadko — ≥ 1/1000 i < 1/100; bardzo rzadko — ≥ 1/10000 i < 1/1000; bardzo rzadko — < 1/10000; częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne wykryte po wprowadzeniu Taigobaku na rynek oznaczono symbolem «*». Infekcje i inwazje.

Często: sepsa/szok septyczny, zapalenie płuc, ropień, infekcje.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego.

Często: wydłużenie czasu częściowego tromboplastynowego aktywowanego, wydłużenie czasu protrombinowego.

Rzadko: trombocytopenia, podwyższenie międzynarodowego stosunku normalizowanego (INR).

Bardzo rzadko: hipofibrynogenemia.

Zaburzenia układu immunologicznego.

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne/anafilaktycznopodobne* (patrz rozdział „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania.

Często: hipoglikemia, hipoproteinemie.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: zawroty głowy.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Często: zapalenie żył.

Rzadko: zapalenie żył z zakrzepem.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka.

Często: ból brzucha, niestrawność, anoreksja.

Rzadko: ostre zapalenie trzustki (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie stężenia asparianminotransferazy (AsAT) w surowicy, podwyższenie stężenia alaninaminotransferazy (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia.

Rzadko: żółtaczka, uszkodzenie wątroby, głównie charakteru cholestazowego.

Częstość nieznana: niewydolność wątroby* (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Często: świąd, wysypka.

Częstość nieznana: ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona*.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Często: zaburzenia gojenia ran, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy.

Rzadko: zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia.

Wskaźniki laboratoryjne.

Często: podwyższenie stężenia amylazy w surowicy, podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi.

Efekty uboczne charakterystyczne dla antybiotyków.

• Błona rzekoma zapalenia okrężnicy od niewielkiego nasilenia do stanu zagrażającego życiu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).
• Przerost organizmów opornych na antybiotyki, w tym grzybów (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Efekty uboczne charakterystyczne dla antybiotyków z grupy tetrazyklin.

Antybiotyki z grupy glicyloklinów są strukturalnie podobne do antybiotyków z grupy tetrazyklin. Efekty uboczne występujące podczas stosowania antybiotyków z grupy tetrazyklin mogą obejmować zwiększoną wrażliwość na światło, łagodne zwiększenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne prowadzące do podwyższenia stężenia azotu mocznika we krwi, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Stosowanie Taigobaku w okresie rozwoju zębów może prowadzić do trwałej zmiany zabarwienia zębów (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

W trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi, poważne efekty uboczne związane z infekcjami obserwowano częściej u pacjentów stosujących Taigobak (7,1%), w porównaniu z pacjentami przyjmującymi leki porównawcze (5,3%). Częstość występowania sepsy/szoku septycznego istotnie różniła się przy stosowaniu Taigobaku (2,2%) i leków porównawczych (1,1%). W okresie po terapii zmiany stężeń AsAT i AlAT występowały częściej u pacjentów stosujących Taigobak w porównaniu z pacjentami stosującymi lek porównawczy, u których takie zaburzenia występowały częściej podczas terapii.

W trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi śmiertelne skutki zaobserwowano u 2,4% (54/2216) pacjentów stosujących Taigobak oraz u 1,7% (37/2206) pacjentów stosujących aktywne leki porównawcze.

Dzieci.

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w trakcie dwóch badań farmakokinetycznych (patrz rozdział „Farmakokinetyka”) są bardzo ograniczone. W trakcie tych badań nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieprzewidywalnych problemów związanych z bezpieczeństwem Taigobaku.

Bezpieczeństwo stosowania Taigobaku badano w trakcie otwartego farmakokinetycznego badania z jednokrotnym podaniem wzrastających dawek, w którym wzięło udział 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, które niedawno wyzdrowiały z infekcji. Profil efektów ubocznych Taigobaku u tych dzieci był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych.

Bezpieczeństwo Taigobaku badano również w trakcie otwartego farmakokinetycznego badania z wielokrotnym podawaniem wzrastających dawek, w którym wzięło udział 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich (n = 15), powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi (n = 24) lub z zapaleniem płuc nabytym poza szpitalem (n = 19). Profil efektów ubocznych Taigobaku u tych dzieci był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) oraz podwyższenia stężenia lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej niż u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać we wkładzie oryginalnym w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Poniżej wymienione substancje czynne nie mogą być podawane jednocześnie z Taigobakem przez ten sam kaniulę Y: amfoterycyna B, lipidowy kompleks amfoterycyny B, diazepan, ezomeprazol, omeprazol oraz roztwory do wstrzykiwań dożylnych, które mogą spowodować zwiększenie pH powyżej 7.

Ten lek nie powinien być mieszany z innymi lekami, dla których nie udowodniono zgodności z Taigobak.

Opakowanie.

50 mg w fiolce; 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Galenicum Health S.L.U.

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Calle De San Gabriel 50, Polígono Industrial Esplugues De Llobregat, Esplugues De Llobregat, 08950, Hiszpania