Taigobac

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TAYGOBAC

Composizione:

principio attivo: tigeciclina;

1 flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina;

eccipienti: L-arginina, azoto, acido cloridrico concentrato (1 M), sodio idrossido (1 M).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere di colore arancione fino a rosso arancione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Tetracicline. Codice ATC J01A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Taigobac, un antibiotico della classe delle glicilcicline, inibisce la traduzione proteica nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l'ingresso delle molecole di amminoacil-tRNA nel sito A del ribosoma. Ciò impedisce l'inserimento di residui di amminoacidi nelle catene peptidiche in allungamento.

Generalmente si ritiene che Taigobac abbia un'azione batteriostatica. Nello studio dell'effetto di Taigobac su Enterococcus spp., Staphylococcus aureus ed Escherichia coli a una concentrazione quattro volte superiore alla concentrazione inibitoria minima (CIM), è stato osservato una riduzione del numero di colonie pari a 2 log.

Meccanismo di resistenza.

Taigobac è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline: protezione ribosomiale ed efflusso attivo. Tra i microrganismi appartenenti alla famiglia Enterobacteriaceae esiste una resistenza crociata tra Taigobac e gli isolati resistenti alla minociclina, determinata da pompe di efflusso che conferiscono resistenza a numerosi farmaci. Non esiste resistenza crociata tra Taigobac e la maggior parte delle classi di antibiotici basata sul bersaglio d'azione. Taigobac è sensibile alle pompe di efflusso codificate a livello cromosomico che conferiscono resistenza a molti farmaci nei Proteеае e in Pseudomonas aeruginosa. I microrganismi appartenenti alla famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili a Taigobac rispetto ad altri rappresentanti delle Enterobacteriaceae. La ridotta sensibilità in entrambi i gruppi è associata alla sovraespressione della pompa di efflusso non specifica AcrAB, che conferisce resistenza a molti farmaci. La ridotta sensibilità di Acinetobacter baumannii è legata alla sovraespressione della pompa di efflusso AdeABC.

Punti di interruzione.

Il Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) ha stabilito i seguenti punti di interruzione per la CIM:

• per Staphylococcus spp. — S ≤ 0,5 mg/l e R > 0,5 mg/l;
• per Streptococcus spp. (escluso S. pneumoniae) — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• per Enterobacter spp. — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• per i rappresentanti delle Enterobacteriaceae — S ≤ 1(^) mg/l, R > 2 mg/l.

(^) L'attività in vitro di Taigobac è ridotta nei confronti di Proteus, Providencia e Morganella spp.

È stata dimostrata l'efficacia clinica del farmaco contro i batteri anaerobi nelle infezioni intra-addominali polimicrobiche, ma non esiste correlazione tra i valori di CIM, i dati di farmacocinetica/farmacodinamica e i risultati clinici. Pertanto, non vengono forniti punti di interruzione per la sensibilità. Si segnala un ampio spettro di valori di CIM per i microrganismi dei generi Bacteroides e Clostridium, che può includere valori superiori a 2 mg/l di Taigobac.

I dati disponibili sull'efficacia clinica di Taigobac nei confronti degli enterococchi sono limitati. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che le infezioni intra-addominali polimicrobiche rispondono al trattamento con Taigobac.

Sensibilità.

La frequenza di resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e al periodo di raccolta dei microrganismi esaminati; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la resistenza acquisita locale raggiunga un livello tale da rendere discutibile il beneficio dell'uso del farmaco almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi patogeni

Specie prevalentemente sensibili

Gram-positivi aerobi

Enterococcus spp. † Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae* Gruppo Streptococcus anginosus * (inclusi S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus) Streptococcus pyogenes * Streptococchi del gruppo Viridans

Gram-negativi aerobi

Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli* Klebsiella oxytoca*

Anaerobi

Clostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp.

Specie che possono presentare resistenza acquisita

Gram-negativi aerobi

Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae* Klebsiella pneumoniae* Morganella morganii Proteus spp. Providencia spp. Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi

gruppo Bacteroides fragilis †

Specie naturalmente resistenti

Gram-negativi aerobi

Pseudomonas aeruginosa

* Sono indicati i tipi per cui è stata dimostrata un'attività soddisfacente negli studi clinici.

† Vedere «Punti critici» sopra.

Elettrofisiologia cardiaca.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo e con controllo attivo, cross-over, in quattro fasi, su 46 volontari sani, non è stato osservato alcun effetto significativo sull'intervallo QTc dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di tigeciclina 50 mg o 200 mg.

Popolazione pediatrica.

La tigeciclina (0,75, 1 o 1,25 mg/kg) è stata somministrata in uno studio aperto a dosi multiple crescenti a 39 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni affetti da infezioni intra-addominali complicate o infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Tutti i pazienti hanno ricevuto tigeciclina per via endovenosa per un minimo di 3 fino a un massimo di 14 giorni consecutivi, con la possibilità aggiuntiva di passare ad antibiotici orali dal quarto giorno o successivamente.

Il recupero clinico è stato valutato tra il 10° e il 21° giorno dopo l'assunzione dell'ultima dose. I risultati aggregati relativi alla risposta clinica nella popolazione modificata per intent-to-treat (mITT) sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1.

Recupero clinico, popolazione mITT.

Indicazioni.	0,75 mg/kg, n/N (%)	1 mg/kg, n/N (%)	1,25 mg/kg, n/N (%)
Infezioni complicate dell'addome	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50,0)
Totale	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

I dati di efficacia riportati sopra devono essere considerati con cautela, poiché in questo studio era consentito l'uso di antibiotici concomitanti; inoltre, va considerato il numero ridotto di pazienti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità della tigeciclina è del 100%, poiché deve essere somministrata per via endovenosa.

Distribuzione.

Il legame della tigeciclina alle proteine plasmatiche in vitro è risultato approssimativamente del 71–89% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 mcg/ml). Studi farmacocinetici condotti su animali e su esseri umani hanno dimostrato che la tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti.

Dopo somministrazione singola o ripetuta di tigeciclina marcata con 14C a ratti, la radioattività si distribuiva ampiamente nella maggior parte dei tessuti; le concentrazioni più elevate sono state rilevate nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli esseri umani, il volume di distribuzione della tigeciclina a stato stazionario è mediamente compreso tra 500 e 700 l (7–9 l/kg), indicando una distribuzione attiva della tigeciclina al di fuori del plasma e un suo accumulo nei tessuti.

Non sono disponibili dati riguardo alla capacità della tigeciclina di attraversare la barriera emato-encefalica nell'uomo.

Negli studi clinico-farmacologici con dosi terapeutiche (100 mg, seguiti da 50 mg ogni 12 ore) è stato osservato che la Cmax della tigeciclina nel siero a stato stazionario è pari a 866 ± 233 ng/ml con infusione del farmaco per 30 minuti e 634 ± 97 ng/ml con infusione per 60 minuti. Il valore di AUC0–12h a stato stazionario è pari a 2349 ± 850 ng×h/ml.

Biotrasformazione.

Si calcola che mediamente meno del 20% della tigeciclina venga metabolizzato prima dell'eliminazione. Dopo somministrazione di tigeciclina marcata con 14C a volontari sani di sesso maschile, materiale marcato con 14C non modificato è stato rilevato nell'urina e nelle feci; erano inoltre presenti un glucuronide, un metabolita N-acetilato e un epimero della tigeciclina.

Studi in vitro su microsomi epatici umani dimostrano che la tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da nessuna delle sei isoforme del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, mediante inibizione competitiva. Inoltre, la tigeciclina non mostra dipendenza dal nicotinamide adenina dinucleotide fosfato nell'inibizione di CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, suggerendo l'assenza di inibizione suicida di questi enzimi CYP.

Eliminazione.

La determinazione della radioattività totale nelle feci e nell'urina dopo somministrazione di tigeciclina marcata con 14C mostra che il 59% della dose viene eliminato attraverso feci e bile, mentre il 33% attraverso l'urina. Nel complesso, la via principale di eliminazione della tigeciclina è l'escrezione biliare della molecola invariata. Le vie secondarie sono la formazione di un glucuronide e l'eliminazione renale in forma invariata. Il clearance totale della tigeciclina dopo somministrazione endovenosa è di 24 l/ora, mentre il clearance renale è circa il 13% del totale. La tigeciclina presenta un'eliminazione poliesponenziale dal siero; con somministrazione ripetuta, la semivita media è di 42 ore, anche se esiste una notevole variabilità intersoggetto.

I risultati degli studi in vitro con cellule Caco-2 dimostrano che la tigeciclina non inibisce il flusso del digossina. Ciò indica che la tigeciclina non è un inibitore della

glicoproteina-P. I risultati ottenuti in vitro sono in accordo con i dati sull'assenza di effetto della tigeciclina sul clearance della digossina, ottenuti nello studio di interazione farmacologica descritto più avanti in vivo (vedi sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sulla base dei risultati di uno studio in vitro condotto con una linea cellulare caratterizzata da sovraespressione della glicoproteina-P, la tigeciclina è un substrato della glicoproteina-P. Il potenziale contributo del trasporto mediato dalla glicoproteina-P sulla distribuzione della tigeciclina in vivo non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della glicoproteina-P (ad esempio chetocanozolo, ciclosporina) o induttori della glicoproteina-P (ad esempio rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.

Gruppi particolari di pazienti.

Disfunzione epatica.

La distribuzione farmacocinetica di una dose singola di tigeciclina non è modificata nei pazienti con disfunzione epatica lieve. Tuttavia, nei pazienti con disfunzione epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh), il clearance sistemico della tigeciclina diminuisce rispettivamente del 25% e del 55%, mentre la semivita della tigeciclina aumenta rispettivamente del 23% e del 43% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale.

La distribuzione farmacocinetica di una dose singola di tigeciclina non è modificata nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min, n=6). In caso di grave compromissione renale, il valore di AUC è risultato superiore del 30% rispetto ai pazienti con funzione renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani.

Complessivamente, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra volontari sani anziani e più giovani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Pediatria.

La farmacocinetica della tigeciclina è stata studiata in due ricerche. Il primo studio ha coinvolto bambini di età compresa tra 8 e 16 anni (n=24), ai quali è stata somministrata una singola dose di tigeciclina (0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2 mg/kg, fino a un massimo di 50 mg, 100 mg e 150 mg rispettivamente) per via endovenosa nell'arco di 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età compresa tra 8 e 11 anni (n=42), ai quali è stata somministrata tigeciclina ripetutamente (0,75 mg/kg, 1 mg/kg o 1,25 mg/kg, fino a un massimo di 50 mg) ogni 12 ore per via endovenosa nell'arco di 30 minuti. In questi studi non è stata utilizzata una dose di carico. I parametri farmacocinetici sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2.

Dose normalizzata per 1 mg/kg, valore medio ± deviazione standard della Cmax e dell'AUC della tigeciclina nei bambini.

Età (anni)	N	Cmax (ng/ml)	AUC (ng×h/ml)*
Dose singola
8–11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12–16	16	8508 ± 11 433	7026 ± 4088
Dose ripetuta
8–11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000

* Dose singola — AUC0–∞, dose ripetuta — AUC0–12h.

L’AUC0–12h target negli adulti dopo somministrazione della dose di carico raccomandata di 100 mg e della dose di 50 mg ogni 12 ore era di circa 2500 ng×h/mL. L’analisi di popolazione per la valutazione della farmacocinetica in entrambi gli studi ha identificato il peso corporeo come covariata del clearance di taigobac nei bambini di età pari o superiore a 8 anni. Il regime posologico di 1,2 mg/kg di taigobac ogni 12 ore (fino a un massimo di 50 mg ogni 12 ore) nei bambini di età compresa tra 8 e 12 anni e di 50 mg ogni 12 ore negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni dovrebbe probabilmente determinare un’esposizione al farmaco simile a quella osservata negli adulti con il regime posologico approvato.

Durante questi studi, in alcuni bambini sono stati osservati valori di Cmax superiori rispetto agli adulti. Pertanto, la velocità di infusione di taigobac nei bambini deve essere scelta con cautela. Sesso.

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nel clearance di taigobac tra uomini e donne. È stato determinato che l’AUC nelle donne era del 20% superiore rispetto a quella negli uomini. Razza.

Il clearance di taigobac non dipende dalla razza.

Peso corporeo.

Il clearance, il clearance aggiustato per peso corporeo e l’AUC nei pazienti con diverso peso corporeo, inclusi pazienti con peso ≥ 125 kg, non differivano in modo sostanziale. Nei pazienti con peso ≥ 125 kg, il valore di AUC era inferiore del 24%. Non sono disponibili dati per pazienti con peso corporeo pari o superiore a 140 kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 8 anni per il trattamento (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacodinamica»):

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, ad eccezione del piede diabetico infetto (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»);
• infezioni intra-addominali complicate.

Il medicinale deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui altri antibiotici non siano appropriati (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Si raccomanda di prendere in considerazione le linee guida ufficiali relative all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente riportato nella sezione «Composizione».

I pazienti con ipersensibilità agli antibiotici della classe delle tetracicline possono presentare ipersensibilità a Taigobac.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti.

L’associazione di Taigobac e warfarin (25 mg in dose singola) in volontari sani ha determinato una riduzione del clearancio di R-warfarin e S-warfarin rispettivamente del 40% e del 23% e un aumento dell’AUC rispettivamente del 68% e del 29%. Il meccanismo di questa interazione non è noto. In base ai dati disponibili, non si ritiene che tale interazione possa causare variazioni clinicamente significative del rapporto normalizzato internazionale (INR). Tuttavia, poiché Taigobac può prolungare sia il tempo di protrombina che il tempo di tromboplastina parziale attivato, durante il trattamento concomitante con anticoagulanti è necessario monitorare attentamente i parametri della coagulazione (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»). La warfarin non influenza il profilo farmacocinetico di Taigobac.

Taigobac non è soggetto a un ampio metabolismo. Pertanto, si ritiene che i principi attivi che sono inibitori o induttori delle isoenzimi CYP450 non influiscano sul suo clearancio. In vitro, Taigobac non mostra proprietà di inibitore competitivo o di inibitore a effetto irreversibile nei confronti degli enzimi CYP450 (vedere sezione «Farmacocinetica»). Taigobac alle dosi raccomandate non influenza la velocità né il grado di assorbimento né il clearancio della digossina (0,5 mg, seguiti da 0,25 mg giornalieri) somministrata a volontari sani adulti. La digossina non influenza il profilo farmacocinetico di Taigobac. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento posologico quando Taigobac viene somministrato concomitantemente con digossina.

Negli studi in vitro non è stato osservato antagonismo tra Taigobac e antibiotici di altre classi comunemente utilizzati in terapia.

L’uso concomitante di antibiotici con contraccettivi orali può ridurre l’efficacia dei contraccettivi.

L’associazione di Taigobac con inibitori della calcineurina, come il tacrolimus o la ciclosporina, può determinare un aumento delle concentrazioni minime sieriche degli inibitori della calcineurina. Pertanto, durante il trattamento con Taigobac, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche degli inibitori della calcineurina per evitare tossicità del farmaco.

Secondo i risultati degli studi in vitro, Taigobac è un substrato della glicoproteina-P. L’associazione con inibitori della glicoproteina-P (ad esempio chetokonazolo o ciclosporina) o con induttori della glicoproteina-P (ad esempio rifampicina) può influenzare la farmacocinetica di Taigobac (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Negli studi clinici condotti su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, infezioni intra-addominali complicate, piede diabetico infetto, polmonite nosocomiale e in studi su pazienti con patogeni resistenti, è stata osservata una percentuale più elevata di mortalità nei pazienti trattati con tigeciclina rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto. Le cause di ciò rimangono sconosciute, ma non si può escludere un’efficacia e una sicurezza inferiori rispetto ai farmaci di confronto utilizzati negli studi. Superinfezione.

Negli studi clinici condotti su pazienti con infezioni intra-addominali complicate, un peggioramento della guarigione della ferita chirurgica è stato associato a superinfezione. I pazienti con guarigione compromessa devono essere attentamente monitorati per la comparsa di superinfezione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti in cui si sviluppano superinfezioni, in particolare polmonite nosocomiale, probabilmente avranno esiti di trattamento peggiori. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di superinfezioni. Se, dopo l’inizio del trattamento con tigeciclina, si verifica un’ulteriore localizzazione dell’infezione, diversa dalle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli o dalle infezioni intra-addominali complicate, si deve considerare la possibilità di utilizzare un’alternativa terapeutica antibatterica per la quale sia stata dimostrata efficacia nel trattamento del tipo specifico di infezione presente.

Anafilassi.

Durante l’uso di tigeciclina sono state riportate reazioni anafilattiche/anafilattoidi potenzialmente letali (vedi sezione «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica.

Sono stati riportati casi di danno epatico, prevalentemente di tipo colostatico, inclusi casi di insufficienza epatica con esito fatale in pazienti trattati con tigeciclina. Sebbene lo sviluppo di insufficienza epatica in pazienti trattati con tigeciclina possa essere dovuto alle patologie di base o ai farmaci concomitanti, si deve considerare il possibile contributo della tigeciclina nello sviluppo di tale condizione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Antibiotici della classe delle tetracicline.

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della serie delle tetracicline. Durante l’uso di tigeciclina possono verificarsi effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli antibiotici della serie delle tetracicline. Gli effetti indesiderati possono includere ipersensibilità alla luce, pseudotumore cerebrale, pancreatite ed effetto anti-anabolico che può portare ad un aumento dell’azotemia, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pancreatite.

Pancreatite acuta, che può essere grave, si è verificata (frequenza sconosciuta) in associazione con l’uso di tigeciclina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibilità di diagnosticare pancreatite acuta nei pazienti in trattamento con tigeciclina se si manifestano sintomi clinici, segni o alterazioni di laboratorio tipici di pancreatite acuta. La maggior parte dei casi noti di pancreatite si è sviluppata almeno dopo una settimana di trattamento con tigeciclina. In alcuni casi, la pancreatite si è verificata in pazienti senza fattori di rischio noti per pancreatite. Generalmente, lo stato dei pazienti migliora dopo l’interruzione del trattamento con tigeciclina. Si deve considerare l’interruzione del trattamento con tigeciclina in caso di sospetta pancreatite.

Coagulopatia.

Tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Inoltre, durante il trattamento con tigeciclina sono stati riportati casi di ipofibrinogenemia. Pertanto, i parametri della coagulazione, come il PT o un altro indicatore appropriato del test anticoagulante, compreso il fibrinogeno ematico, devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento con tigeciclina e regolarmente durante il trattamento. È raccomandata particolare cautela nei pazienti con gravi patologie di base e in quelli che assumono contemporaneamente anticoagulanti.

Patologie di base.

L’esperienza nell’uso di tigeciclina per il trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie di base è limitata.

Gli studi clinici sull’uso di tigeciclina per il trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sono stati condotti principalmente su pazienti con cellulite (58,6%) e successivi ascessi gravi (24,9%). I pazienti con gravi patologie di base, come immunocompromissione, ulcere da decubito infette o pazienti che richiedevano un trattamento di durata superiore a 14 giorni (ad esempio con fascite necrotizzante), non sono stati inclusi negli studi. È stata inoltre inclusa un numero limitato di pazienti con comorbidità come diabete mellito (25,8%), malattie vascolari periferiche (10,4%), uso di sostanze per via endovenosa (4,0%) e infezione da HIV (1,2%). È inoltre disponibile un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (3,4%). Pertanto, il trattamento di tali pazienti richiede cautela. I risultati di uno studio ampio su pazienti con piede diabetico infetto hanno mostrato un’efficacia inferiore della tigeciclina rispetto al farmaco di riferimento; pertanto, non è raccomandata per questa categoria di pazienti (vedi sezione «Indicazioni»).

Gli studi clinici sull’uso di tigeciclina per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate sono stati condotti principalmente su pazienti con appendicite complessa (50,3%) e con diagnosi meno comuni come colecistite complessa (9,6%), perforazione intestinale (9,6%), ascesso intra-addominale (8,7%), perforazione dell’ulcera gastrica o duodenale (8,3%), peritonite (6,2%) e diverticolite complessa (6,0%). Nel 77,8% di questi pazienti è stata riscontrata peritonite, diagnosticata chirurgicamente. Negli studi è stato incluso un numero limitato di pazienti con gravi patologie di base: immunocompromissione, gravità clinica secondo la scala APACHE II > 15 (3,34%), ascessi intra-addominali multipli riscontrati chirurgicamente (11,4%). È inoltre disponibile un’esperienza limitata nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (5,6%). Pertanto, il trattamento di tali pazienti richiede cautela.

Nel caso di utilizzo di tigeciclina in pazienti con infezioni intra-addominali gravi causate da perforazione intestinale, stadio iniziale di sepsi o shock settico, si deve considerare la possibilità di un trattamento antibatterico combinato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’impatto del colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato completamente chiarito. L’escrezione biliare della tigeciclina rappresenta circa il 50% della quantità totale eliminata dall’organismo. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti con colestasi. Con quasi tutti gli agenti antibatterici sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con qualsiasi agente antibatterico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’uso di tigeciclina può favorire la crescita eccessiva di organismi non sensibili, inclusi funghi. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Studi su ratti hanno mostrato alterazioni del colore delle ossa con tigeciclina. L’uso di tigeciclina durante lo sviluppo dei denti può causare una modificazione permanente del colore dei denti nell’uomo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica.

L’esperienza clinica nell’uso di tigeciclina per il trattamento di infezioni in bambini di età pari o superiore a 8 anni è molto limitata (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Pertanto, l’uso di questo farmaco dovrebbe essere limitato ai casi clinici in cui non esiste un’alternativa antibatterica.

Effetti indesiderati come nausea e vomito si verificano molto frequentemente nei bambini e negli adolescenti (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare il possibile sviluppo di disidratazione. Nei bambini è preferibile somministrare il farmaco mediante infusione endovenosa di durata superiore a 60 minuti.

Come negli adulti, nei bambini sono stati osservati frequentemente episodi di dolore addominale. Tale dolore può indicare pancreatite. In caso di pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto.

Prima e durante il trattamento con tigeciclina, è necessario effettuare regolarmente esami funzionali epatici, controllare i parametri della coagulazione, gli indici ematici e i livelli di amilasi e lipasi.

Il medicinale non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 8 anni a causa della mancanza di informazioni sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età e perché tigeciclina può essere associata a un’alterazione permanente del colore dei denti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Informazioni sugli eccipienti.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 5 ml di soluzione. Ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio si può comunicare che questo medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Non vi sono informazioni o sono disponibili solo informazioni limitate sull’uso di tigeciclina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Come le tetracicline, tigeciclina può causare un danno permanente ai denti (alterazione del colore ed anomalie dello smalto) e ritardare i processi di osseificazione nel feto dopo esposizione in utero nella seconda metà della gravidanza, nonché nei bambini di età inferiore a 8 anni, a causa dell’accumulo nei tessuti con elevato tasso di scambio di calcio e della formazione di complessi chelanti contenenti calcio (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Il medicinale non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, eccetto nei casi clinici in cui la donna necessiti di tigeciclina.

Allattamento.

Non è noto se tigeciclina/metaboliti passino nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili, ottenuti da studi sugli animali, dimostrano che tigeciclina/metaboliti passano nel latte. Non si può escludere un rischio per neonati/lattanti nell’uomo. Si dovrà prendere una decisione sul cessare l’allattamento o interrompere/sospendere la terapia con tigeciclina, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

L’effetto di tigeciclina sulla fertilità umana non è stato studiato. Studi preclinici su ratti non hanno evidenziato effetti dannosi sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva. In femmine di ratto non sono stati osservati effetti legati al farmaco su ovaie o cicli ovarici con dosi fino a 4,7 volte superiori alla dose giornaliera umana in base all’AUC.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Durante l’uso di tigeciclina può verificarsi capogiro, che può influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia.

Adulti.

La dose raccomandata iniziale per gli adulti è di 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.

La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia, dalla localizzazione dell'infezione e dalla risposta clinica del paziente.

Bambini e adolescenti (dai 8 ai 17 anni).

Taigobac deve essere utilizzato per il trattamento dei bambini di età pari o superiore a 8 anni solo dopo consultazione con un medico esperto nel trattamento delle infezioni.

• Bambini di età compresa tra 8 e 12 anni: 1,2 mg/kg di Taigobac ogni 12 ore per via endovenosa, con dose massima di 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.
• Adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni: 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Disfunzione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione posologica.

Nei pazienti (inclusi i bambini) con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose di Taigobac deve essere ridotta del 50%. La dose del farmaco negli adulti deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg. Il farmaco deve essere somministrato con cautela e la risposta al trattamento deve essere attentamente monitorata nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche» e «Farmacocinetica»).

Disfunzione renale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi non è necessaria alcuna correzione posologica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Taigobac deve essere somministrato esclusivamente per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Nei bambini si raccomanda di somministrare Taigobac per infusione endovenosa di durata superiore a 60 minuti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione.

Per ottenere una concentrazione di Taigobac di 10 mg/ml, il contenuto della polvere deve essere ricostituito con 5,3 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (9 mg/ml) o con soluzione glucosata al 5% per iniezioni (50 mg/ml).

Il contenuto del flaconcino deve essere mescolato delicatamente ruotandolo fino a completa dissoluzione della polvere. Successivamente, 5 ml della soluzione ottenuta devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino e trasferiti in un sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore per infusione adeguato (ad esempio un flacone di vetro o un sacchetto I.V.).

Per ottenere una dose di 100 mg, si devono ricostituire i contenuti di 2 flaconcini in una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore per infusione adeguato (ad esempio un flacone di vetro o un sacchetto I.V.).

Nota: il flaconcino contiene un eccesso del 6%, pertanto 5 ml della soluzione ricostituita corrispondono a 50 mg di principio attivo.

La soluzione ricostituita deve essere di colore giallo fino all’arancione; se la soluzione presenta un colore diverso, deve essere scartata. Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di inclusioni particolari e variazioni di colore (ad esempio verde o nero).

Taigobac deve essere somministrato per via endovenosa attraverso un’apposita linea di infusione oppure tramite catetere a Y. Se si utilizza la stessa linea per la somministrazione sequenziale di più principi attivi, questa deve essere risciacquata prima e dopo la somministrazione di Taigobac con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (9 mg/ml) o con soluzione glucosata al 5% per iniezioni (50 mg/ml). Quando si somministra attraverso una linea comune, si devono utilizzare soluzioni per infusione compatibili sia con Taigobac che con gli altri medicinali somministrati attraverso la stessa linea (vedi sezione «Incompatibilità»).

Il flaconcino è destinato all’uso monouso; qualsiasi farmaco non utilizzato o i suoi residui devono essere smaltiti secondo le normative locali vigenti.

Soluzioni compatibili per somministrazione endovenosa:

• Soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (9 mg/ml);
• Soluzione glucosata al 5% per iniezioni (50 mg/ml).

È stata confermata la compatibilità della soluzione di Taigobac, ricostituita con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro, con i seguenti medicinali o solventi quando somministrati tramite catetere a Y: amikacina, dobutamina, cloridrato di dopamina, gentamicina, cloridrato di lidocaina, metoclopramide, morfina, noradrenalina, pipercillina/tazobactam (forma farmaceutica contenente EDTA), cloruro di potassio, propofol, cloridrato di ranitidina, teofillina e tobramicina.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di Taigobac nei bambini di età inferiore a 8 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti.

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 8 anni a causa del rischio di alterazione del colore dei denti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche» e «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Dopo somministrazione endovenosa di una singola dose di 300 mg di Taigobac in 60 minuti a volontari sani, si è osservato un aumento della frequenza di nausea e vomito.

Trattamento. Non esistono informazioni specifiche riguardo al trattamento del sovradosaggio. Taigobac non viene eliminato in misura significativa mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Nel complesso, durante le fasi 3 e 4 degli studi clinici sono stati trattati 2393 pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate con Taigobac.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso del medicinale sono stati nausea (21%) e vomito (13%). Tali reazioni sono state nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato, si sono solitamente manifestate all'inizio del trattamento (dopo 1-2 giorni) e sono state reversibili.

Gli effetti indesiderati riportati con l'uso di Taigobac, inclusi quelli osservati negli studi clinici e post-marketing, sono riportati di seguito secondo la frequenza: molto comune — ≥ 1/10; comune — ≥ 1/100 e < 1/10; non comune — ≥ 1/1000 e < 1/100; raro — ≥ 1/10000 e < 1/1000; molto raro — < 1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati osservati dopo l'immissione in commercio di Taigobac sono indicati con il simbolo «*». Infezioni e infestazioni.

Comune: sepsi/shock settico, polmonite, ascesso, infezioni.

Sistema ematico e linfatico.

Comune: prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo di protrombina.

Non comune: trombocitopenia, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Raro: ipofibrinogenemia.

Sistema immunitario.

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche/anafilattoidi* (vedere sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: ipoglicemia, ipoproteinemia.

Sistema nervoso.

Comune: capogiri.

Sistema vascolare.

Comune: flebite.

Non comune: tromboflebite.

Apparato gastrointestinale.

Molto comune: nausea, vomito, diarrea.

Comune: dolore addominale, dispepsia, anoressia.

Non comune: pancreatite acuta (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT), iperbilirubinemia.

Non comune: ittero, danno epatico, prevalentemente di tipo colestasico.

Frequenza non nota: insufficienza epatica* (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pelle e tessuto sottocutaneo.

Comune: prurito, eruzioni cutanee.

Frequenza non nota: reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson*.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Comune: ritardo di guarigione, reazioni in sede di iniezione, cefalea.

Non comune: infiammazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezone, gonfiore in sede di iniezione, flebite in sede di iniezione.

Esami di laboratorio.

Comune: aumento dei livelli sierici di amilasi, aumento dell'azotemia.

Effetti indesiderati associati agli antibiotici.

• Colite pseudomembranosa da lieve a potenzialmente letale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Sviluppo eccessivo di microrganismi resistenti agli antibiotici, inclusi funghi (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetti indesiderati associati agli antibiotici della classe delle tetracicline.

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Gli effetti indesiderati che possono verificarsi con l'uso degli antibiotici della classe delle tetracicline includono ipersensibilità alla luce, ipertensione endocraniale benigna, pancreatite ed effetto anti-anabolico che può causare aumento dell'azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso di Taigobac durante lo sviluppo dei denti può causare una colorazione permanente dei denti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Negli studi clinici di fase 3 e 4 condotti su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate, si è osservata una maggiore incidenza di effetti indesiderati gravi correlati a infezioni nei pazienti trattati con Taigobac (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con i farmaci di confronto (5,3%). La frequenza di sepsi/shock settico è risultata statisticamente maggiore con Taigobac (2,2%) rispetto ai farmaci di confronto (1,1%). Nel periodo post-trattamento, variazioni dei livelli di AST e ALT si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Taigobac rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto, nei quali tali alterazioni si sono manifestate più spesso durante il trattamento.

Negli studi clinici di fase 3 e 4 condotti su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate, gli esiti letali si sono verificati nel 2,4% (54/2216) dei pazienti trattati con Taigobac e nell'1,7% (37/2206) dei pazienti trattati con i farmaci attivi di confronto.

Pediatria.

I dati sulla sicurezza ottenuti durante due studi farmacocinetici (vedere sezione «Farmacocinetica») sono molto limitati. Durante questi studi non sono stati osservati nuovi o imprevisti problemi di sicurezza con Taigobac.

La sicurezza di Taigobac è stata valutata in uno studio farmacocinetico aperto con dose singola crescente, condotto su 25 bambini di età compresa tra 8 e 16 anni, recentemente guariti da infezioni. Il profilo degli effetti indesiderati di Taigobac in questi pazienti è risultato in generale sovrapponibile a quello osservato negli adulti.

La sicurezza di Taigobac è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico aperto con dosi multiple crescenti, condotto su 58 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (n = 15), infezioni intra-addominali complicate (n = 24) o polmonite comunitaria (n = 19). Il profilo degli effetti indesiderati di Taigobac in questi bambini è risultato in generale sovrapponibile a quello degli adulti, ad eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento dei livelli sierici di lipasi (6,9%), che si sono verificati con frequenza maggiore rispetto agli adulti.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospettati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Le seguenti sostanze attive non devono essere somministrate contemporaneamente a Taigobac attraverso lo stesso catetere a Y: anfotericina B, complesso lipidico di anfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo e soluzioni per somministrazione endovenosa che possono causare un aumento del pH superiore a 7.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali la cui compatibilità con Taigobac non è stata dimostrata.

Confezionamento.

50 mg in flacone; 1 flacone in confezione.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Galenicum Health S.L.U.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Calle de San Gabriel 50, Polígono Industrial Els Espais, Els Espais de L'Hospitalet, 08950, Els Espais de L'Hospitalet, Spagna