Тайгециклин-виста

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТАЙГЕЦИКЛИН-ВИСТА (TIGECYCLINE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: тайгециклин;

1 флакон содержит 50 мг тайгециклина;

вспомогательные вещества: мальтозы моногидрат; кислота соляная разведенная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Тетрациклины. Код АТХ J01A A12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тайгециклин, антибиотик глицилциклинового ряда, ингибирует трансляцию белка у бактерий путем связывания с рибосомной субъединицей 30S и блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в А-сайт рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи. В целом считается, что тайгециклину присуща бактериостатическая активность. При исследовании влияния тайгециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, которая в 4 раза превышала минимальную подавляющую концентрацию (МПК), было выявлено снижение количества колоний на 2 log. Механизм резистентности

Тайгециклин способен преодолевать 2 основных механизма резистентности к тетрациклину: рибосомальную защиту и активный вынос (эффлюкс). У возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрестная резистентность между тайгециклином и миноклин-резистентными изолятами, обусловленная эффлюксными насосами, обеспечивающими резистентность к многим лекарственным средствам. Перекрестной резистентности между тайгециклином и большинством классов антибиотиков, основанной на механизме действия, не наблюдается. Тайгециклин чувствителен к хромосомно кодируемым эффлюксным насосам, обеспечивающим резистентность к многим лекарственным средствам, у представителей Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженную чувствительность в обеих группах связывают с гиперэкспрессией неспецифического эффлюксного насоса AcrAB, обеспечивающего резистентность к многим лекарственным средствам. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана с гиперэкспрессией эффлюксного насоса AdeABC.

Антимикробная активность в сочетании с другими антимикробными средствами

В исследованиях in vitro антагонизм между тайгециклином и другими часто используемыми классами антибиотиков наблюдался редко.

Пороговые значения

Европейским комитетом по проверке антимикробной чувствительности (EUCAST) были установлены следующие пороговые значения для МПК:

Пограничные точки EUCAST
Патоген	Пограничная точка минимальной подавляющей активности (МПК) (мг/л)
	≤ S (Чувствительный)	> R (Устойчивый)
Enterobacterales: Escherichia coli и Citrobacter koseri: (†)	≤ 0,5	> 0,5
Staphylococcus spp.	≤ 0,5	> 0,5
Enterococcus spp.	≤ 0,25	> 0,25
Streptococcus групп A, B, C и G	≤ 0,125	> 0,125

(†) Для других Enterobacterales активность тайгециклина варьировалась от незначительной для Proteus spp., Morganella morganii и Providencia до значительной для других видов.

Была установлена клиническая эффективность применения тайгециклина в отношении анаэробных бактерий при полимикробных интраабдоминальных инфекциях, однако корреляции между значениями МПК, данными фармакокинетики/фармакодинамики и клиническими результатами не выявлено. Следовательно, информация о пороговом значении чувствительности не предоставляется. Следует отметить широкий диапазон МПК для микроорганизмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тайгециклина.

Имеется ограниченное количество данных о клинической эффективности тайгециклина в отношении энтерококков. Однако клинические исследования продемонстрировали, что полимикробные интраабдоминальные инфекции поддаются лечению тайгециклином.

Чувствительность

Частота приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения и периода отбора исследуемых микроорганизмов; поэтому желательно учитывать местные данные о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случае необходимости, когда местная приобретённая резистентность достигла такого уровня, что польза от применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться со специалистом.

Патогенные микроорганизмы

Преимущественно чувствительные виды

• Грамположительные аэробы:

Enterococcus spp.†, Staphylococcus aureus *, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae*

Группа Streptococcus anginosus * (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus), Streptococcus pyogenes *

Стрептококки группы Viridans

• Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter freundii*, Citrobacter koseri, Escherichia coli*

• Анаэробы:

Clostridium perfringens†, Peptostreptococcus spp.†, Prevotella spp.

Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблемой

• Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter cloacae*, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca*, Klebsiella pneumoniae*, Stenotrophomonas maltophilia

• Анаэробы:

Группа Bacteroides fragilis†

Виды, резистентные по природе

• Грамотрицательные аэробы:

Morganella morganii

Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa

* Отмечены виды, в отношении которых была показана удовлетворительная активность в ходе клинических исследований.

† См. «Пороговые значения» выше.

Электрофизиология сердца

В ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого перекрёстного четырёхэтапного исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было выявлено значимого влияния на интервал QTc при однократном внутривенном введении тайгециклина в дозе 50 мг или 200 мг.

Дети

Тайгециклин (0,75; 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования с многократным возрастающим дозированием с участием 39 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложнёнными интраабдоминальными инфекциями или осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей. Все пациенты получали тайгециклин внутривенно в течение от минимум 3 до максимум 14 дней подряд, с возможностью перехода на пероральные антибиотики с четвёртого дня или позже.

Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днём после введения последней дозы. Сводные результаты по клиническому ответу в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение (mITT), представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клиническое выздоровление, популяция mITT

Показания	0,75 мг/кг, n/N (%)	1 мг/кг, n/N (%)	1,25 мг/кг, n/N (%)
Осложнённые инфекции брюшной полости	6/6 (100)	3/6 (50)	10/12 (83,3)
Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей	3/4 (75)	5/7 (71,4)	2/4 (50)
Всего	9/10 (90)	8/13 (62)	12/16 (75)

Приведенные выше данные об эффективности следует принимать во внимание с осторожностью, поскольку в этом исследовании было разрешено применение сопутствующих антибиотиков; кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биодоступность тайгециклина составляет 100 %, поскольку его следует применять внутривенно.

Распределение

Связывание тайгециклина с белками плазмы крови in vitro составляло приблизительно 71–89 % при концентрациях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и с участием людей продемонстрировали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях.

При однократном введении или многократном применении 14С-тайгециклина крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было обнаружено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезёнке и почках. У людей объём распределения тайгециклина в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг), что указывает на активное распределение тайгециклина за пределы плазмы крови и его накопление в тканях. Данных о способности тайгециклина проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет.

В клинико-фармакологических исследованиях при применении терапевтической дозы (100 мг, далее — по 50 мг каждые 12 часов) установлено, что Cmax тайгециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг/мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг/мл при инфузии в течение 60 минут. Значение AUC0–12h в равновесном состоянии составляет 2349 ± 850 нг·час/мл.

Биотрансформация

Рассчитано, что в среднем менее 20 % тайгециклина метаболизируется до выведения из организма. После введения 14С-тайгециклина здоровым добровольцам мужского пола в моче и кале был обнаружен неизменённый 14С-меченный материал; также присутствовали глюкуронид, N-ацетилированный метаболит и эпимер тайгециклина.

Исследования in vitro на микросомах печени человека демонстрируют, что тайгециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный ни одной из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4, посредством конкурентного ингибирования. Кроме того, тайгециклин не проявляет зависимости от никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфата при подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидального ингибирования этих CYP-ферментов.

Выведение

Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения 14С-тайгециклина показывает, что 59 % дозы выводится с калом и желчью, а 33 % — с мочой. В целом основной путь выведения тайгециклина — это экскреция неизменённого тайгециклина с желчью. Вспомогательные пути — образование глюкуронида и выведение в неизменённом виде почками. Общий клиренс тайгециклина при внутривенном введении составляет 24 л/час, а почечный клиренс — приблизительно 13 % от общего. Для тайгециклина характерна полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки крови; при многократном применении средний период полувыведения составляет 42 часа, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность. Результаты in vitro исследований с использованием клеток Caco-2 демонстрируют, что тайгециклин не ингибирует поток дигоксина, что свидетельствует о том, что тайгециклин не является ингибитором Р-гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тайгециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На основании результатов in vitro исследования с использованием клеточной линии, характеризующейся избыточной экспрессией Р-гликопротеина, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Потенциальный вклад опосредованного Р-гликопротеином транспорта в распределение тайгециклина in vivo неизвестен. Совместное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени

Фармакокинетическое распределение однократной дозы тайгециклина не изменялось у пациентов с незначительными нарушениями функции печени. Однако у пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени (стадии В и С по классификации Child-Pugh) системный клиренс тайгециклина уменьшается на 25 % и 55 % соответственно, а период полувыведения тайгециклина удлиняется на 23 % и 43 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

Фармакокинетическое распределение однократной дозы тайгециклина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин, n=6). При тяжёлых нарушениях функции почек значение AUC было на 30 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

В целом не выявлено различий между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого и более молодого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Фармакокинетику тайгециклина изучали в ходе двух исследований. Первое исследование включало детей в возрасте 8–16 лет (n=24), которые получали тайгециклин однократно (0,5 мг/кг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно) внутривенно в течение 30 минут. Второе исследование проводилось у детей в возрасте 8–11 лет, которые получали тайгециклин многократно (0,75 мг/кг, 1 мг/кг или 1,25 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг) каждые 12 часов внутривенно в течение 30 минут. В ходе этих исследований нагрузочные дозы не использовались. Фармакокинетические параметры приведены в таблице 2.

Таблица 2

Доза, нормализованная на 1 мг/кг, среднее значение ± СО Cmax и AUC тайгециклина у детей

Возраст (годы)	N	Cmax (нг/мл)	AUC (нг•час/мл)*
Однократная доза
8–11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12–16	16	8508 ± 11 433	7026 ± 4088
Многократная доза
8–11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000

* Однократная доза – AUC0–∞, многократная доза – AUC0–12 ч.

Целевая AUC0–12 ч у взрослых после применения рекомендованной начальной дозы 100 мг и дозы 50 мг каждые 12 часов составляла приблизительно 2500 нг•час/мл. Популяционный анализ для оценки фармакокинетики в обоих исследованиях определил массу тела как ковариату клиренса тайгециклина у детей в возрасте от 8 лет. Режим дозирования 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов (до максимальной дозы 50 мг каждые 12 часов) для детей в возрасте 8–12 лет и 50 мг каждые 12 часов для подростков в возрасте 12–18 лет, вероятно, приведёт к экспозиции препарата, сопоставимой с таковой, наблюдаемой у взрослых при утверждённом режиме дозирования. В ходе этих исследований у некоторых детей отмечались более высокие значения Cmax, чем у взрослых. Поэтому выбор скорости инфузии тайгециклина у детей следует осуществлять с осторожностью.

Пол

Клинически значимых различий между клиренсом тайгециклина у мужчин и женщин выявлено не было. Установлено, что AUC у женщин была на 20 % выше, чем у мужчин.

Раса

Клиренс тайгециклина не зависит от расы.

Масса тела

Клиренс, приведённый к массе тела, и AUC у пациентов с различной массой тела, включая пациентов с массой ≥ 125 кг, существенно не различались. У пациентов с массой ≥ 125 кг значения AUC были ниже на 24 %. Данных для пациентов с массой тела 140 кг и более нет.

Клинические характеристики

Показания

Тайгециклина-Висту назначать взрослым и детям в возрасте от 8 лет для лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»):

• осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, за исключением инфицированной диабетической стопы (см. раздел «Особенности применения»);
• осложнённых интраабдоминальных инфекций.

Тайгециклина-Висту следует применять только в случаях, когда другие антибиотики неприемлемы для использования (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Следует учитывать официальные рекомендации по надлежащему применению антимикробных средств.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Пациенты с повышенной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда могут иметь повышенную чувствительность к тайгециклину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Одновременное применение тайгециклина и варфарина (25 мг однократно) здоровым добровольцам приводило к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 % и к увеличению AUC на 68 % и 29 % соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор неизвестен. Согласно имеющимся данным, нельзя предположить, что данное взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного отношения (МНО). Однако, поскольку тайгециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, при одновременном применении тайгециклина с антикоагулянтами следует тщательно контролировать показатели коагуляции (см. раздел «Особенности применения»). Варфарин не влиял на фармакокинетический профиль тайгециклина. Тайгециклину не свойственен обширный метаболизм. Следовательно, ожидается, что действующие вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами изоформ CYP450, не будут влиять на его клиренс. In vitro тайгециклин не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия в отношении ферментов CYP450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Тайгециклин в рекомендуемых дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренс дигоксина (0,5 мг, а затем по 0,25 мг ежедневно) при применении здоровым взрослым добровольцам. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тайгециклина. Следовательно, при одновременном применении тайгециклина с дигоксином необходимость в коррекции дозы отсутствует. При исследованиях in vitro между тайгециклином и антибиотиками других классов, часто применяемых в терапии, антагонизма выявлено не было.

Совместное применение антибиотиков с пероральными контрацептивами может снизить эффективность контрацептивов.

Одновременное применение тайгециклина и ингибиторов кальциневрина, таких как такролимус или циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальциневрина в сыворотке крови. Таким образом, концентрации ингибитора кальциневрина в сыворотке следует контролировать во время лечения тайгециклином, чтобы избежать токсичности препарата.

Согласно результатам исследования in vitro, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Комбинированное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (например, кетоконазолом или циклоспорином) или индукторами Р-гликопротеина (например, рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

В ходе клинических исследований с участием пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей, осложнёнными внутрибрюшными инфекциями, инфицированной диабетической стопой, госпитальной пневмонией и в ходе исследований с участием пациентов со стойкими патогенами, наблюдалась более высокая частота летальных исходов среди пациентов, получавших тайгециклин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения. Причины этого остаются неизвестными, однако нельзя исключить меньшую эффективность и безопасность по сравнению с препаратами сравнения, использовавшимися в исследованиях.

Суперинфекция

В ходе клинических исследований у пациентов с осложнёнными внутрибрюшными инфекциями ухудшение заживления хирургической раны ассоциировалось с суперинфекцией. За пациентами с ухудшением заживления следует наблюдать с целью выявления суперинфекции (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, у которых развиваются суперинфекции, в частности госпитальная пневмония, вероятны менее благоприятные результаты лечения. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет развития суперинфекции. Если после начала применения тайгециклина выявляется другая локализация инфекции, помимо осложнённых инфекций кожи и мягких тканей или осложнённых внутрибрюшных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, эффективность которой продемонстрирована при лечении конкретного типа имеющейся (-ых) инфекции (-ий).

Анафилаксия

При применении тайгециклина сообщалось о развитии анафилактических / анафилактоидных реакций, которые потенциально могут угрожать жизни (см. раздел «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Печеночная недостаточность

Сообщалось о случаях поражения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом у пациентов, получавших тайгециклин. Хотя развитие печеночной недостаточности у пациентов, получавших тайгециклин, может быть обусловлено основными заболеваниями или одновременно применяемыми препаратами, необходимо учитывать возможное влияние тайгециклина на развитие этого состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Антибиотики класса тетрациклинов

Антибиотики класса глицилциклинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. При применении тайгециклина могут возникать побочные реакции, подобные тем, что наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. Побочные реакции могут включать повышенную чувствительность к свету, псевдоопухоль мозга, панкреатит и антианаболический эффект, который приводил к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Побочные реакции»).

Панкреатит

Острый панкреатит, который может быть тяжёлой степени, возникал (частота неизвестна) в связи с применением тайгециклина (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо рассмотреть возможность постановки диагноза острый панкреатит у пациентов, получающих тайгециклин, если у них наблюдаются клинические симптомы, признаки или отклонения в лабораторных анализах, характерные для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались не ранее чем через 1 неделю после начала применения тайгециклина. В некоторых случаях панкреатит развивался у пациентов, не имевших известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения применения тайгециклина состояние пациентов улучшалось. Следует рассмотреть возможность прекращения применения тайгециклина при подозрении на развитие панкреатита.

Коагулопатия

Тайгециклин может удлинять как протромбиновое время (ПВ), так и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Кроме того, сообщалось о гипофибриногенемии при применении тайгециклина. Поэтому параметры свёртывания крови, такие как ПВ или другой соответствующий показатель антикоагулянтного теста, включая уровень фибриногена в крови, следует контролировать до начала лечения тайгециклином и регулярно во время лечения. Особая осторожность рекомендуется у пациентов с тяжёлыми заболеваниями и у пациентов, которые также получают антикоагулянты.

Основные заболевания

Опыт применения тайгециклина при инфекциях у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями ограничен. Клинические исследования применения тайгециклина для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей чаще всего проводились с участием пациентов с флегмоной (58,6 %) и глубокими абсцессами (24,9 %). Пациенты с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, такими как нарушения иммунитета, инфицированные пролежни, или пациенты, которым требовалось лечение продолжительностью более 14 дней (например, при некротическом фасциите), не участвовали в исследованиях. Также было включено ограниченное количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (25,8 %), заболевания периферических сосудов (10,4 %), пациенты, получавшие внутривенные наркотики (4 %) и с ВИЧ-инфекцией (1,2 %). Также имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (3,4 %). Следовательно, лечение таких пациентов требует осторожности. Результаты масштабного исследования с участием пациентов с инфицированной диабетической стопой показали меньшую эффективность тайгециклина по сравнению с референтным препаратом, поэтому его не рекомендуется применять у пациентов этой группы (см. раздел «Показания»). Клинические исследования применения тайгециклина для лечения осложнённых внутрибрюшных инфекций чаще всего проводились с участием пациентов с осложнённым аппендицитом (50,3 %), а также пациентов с менее распространёнными диагнозами, такими как осложнённый холецистит (9,6 %), перфорация кишечника (9,6 %), внутрибрюшной абсцесс (8,7 %), перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (8,3 %), перитонит (6,2 %) и осложнённый дивертикулит (6 %). У 77,8 % этих пациентов перитонит выявляли при хирургическом вмешательстве. В исследование было включено ограниченное количество пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями: нарушениями иммунитета, тяжестью состояния по шкале APACHE II > 15 (3,34 %), хирургически выявленными множественными внутрибрюшными абсцессами (11,4 %). Также имеется ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (5,6 %). Следовательно, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При применении тайгециклина пациентам с тяжёлыми осложнёнными внутрибрюшными инфекциями, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадии сепсиса или септического шока, следует рассмотреть возможность применения комбинированной антибактериальной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Влияние холестаза на фармакокинетику тайгециклина точно не установлено. Выведение тайгециклина с желчью составляет приблизительно 50 % от общего количества, выводимого из организма. Следовательно, необходимо тщательно наблюдать за пациентами с холестазом. Для контроля состояния пациентов, получающих тайгециклин вместе с антикоагулянтами, следует проводить исследование протромбинового времени или другие соответствующие исследования коагуляции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При применении почти всех антибактериальных лекарственных средств сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от лёгкой до угрожающей жизни. Следовательно, важно учитывать возможность постановки такого диагноза у пациентов с диареей во время или после применения любого антибактериального лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тайгециклина может привести к усиленному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты исследования тайгециклина на крысах показали изменение окраски костей. Применение тайгециклина в период формирования зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети

Клинический опыт применения тайгециклина для лечения инфекций у детей в возрасте от 8 лет очень ограничен (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Поэтому применение этого лекарственного средства следует ограничить клиническими случаями, когда отсутствует альтернативная антибактериальная терапия. Такие побочные реакции, как тошнота и рвота, очень часто наблюдаются у детей и подростков (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо учитывать возможное развитие дегидратации. Детям рекомендуется вводить тайгециклин внутривенной инфузией продолжительностью более 60 минут. Как и у взрослых, у детей наблюдались частые случаи боли в животе. Такая боль может указывать на панкреатит. При развитии панкреатита применение тайгециклина следует прекратить. Перед началом и во время применения тайгециклина необходимо регулярно проводить функциональные печеночные пробы, проверять параметры коагуляции, показатели крови, уровни амилазы и липазы.

Лекарственное средство не следует применять детям в возрасте до 8 лет из-за отсутствия информации о безопасности и эффективности тайгециклина для этой возрастной группы, а также потому, что тайгециклин может быть связан со стойким изменением окраски зубов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Беременность

Информация о применении тайгециклина у беременных отсутствует или ограничена. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тайгециклин может вызывать стойкое поражение зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и задерживать процессы оссификации у плода при воздействии in utero во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет вследствие накопления в тканях с высоким уровнем обмена кальция и образованием хелатных комплексов, содержащих кальций (см. раздел «Особенности применения»). Тайгециклин не следует применять беременным, за исключением клинических случаев, когда женщина нуждается в применении тайгециклина.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли тайгециклин / метаболиты в грудное молоко. Доступные фармакодинамические / токсикологические данные, полученные из исследований на животных, показывают, что тайгециклин / метаболиты проникают в молоко. Нельзя исключить риск для новорождённых / младенцев у человека. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении / прерывании терапии тайгециклином с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Тайгециклин не влиял на спаривание или фертильность крыс при применении в дозах, которые в 4,7 раза превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC. У самок крыс не наблюдалось связанных с тайгециклином эффектов на яичники или овариальные циклы при применении в дозах, которые в 4,7 раза превышали суточную дозу для человека на основе значения AUC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При применении тайгециклина может возникнуть головокружение, что может влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Дозировка

Взрослые

Начальная рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг, далее следует применять по 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.

Продолжительность лечения следует выбирать в зависимости от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинической реакции пациента.

Дети и подростки (в возрасте от 8 до 18 лет)

Тайгециклин следует применять для лечения детей в возрасте от 8 лет только после консультации с врачом, имеющим достаточный опыт лечения инфекций.

• Дети в возрасте от 8 до 12 лет: 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов внутривенно, максимальная доза — 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.
• Подростки в возрасте от 12 до 18 лет: 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Поражение печени

Пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (степень А и В по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется.

Пациентам (включая детей) с тяжёлой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлда–Пью) дозу тайгециклина следует уменьшить на 50 %. Дозу тайгециклина для взрослых следует снизить до 25 мг каждые 12 часов после начальной дозы нагрузки 100 мг. Препарат следует применять с осторожностью и контролировать ответ на лечение у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Чайлда–Пью) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Поражение почек

Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Тайгециклин применяют только путём внутривенной инфузии продолжительностью от 30 до 60 минут (см. раздел «Особенности применения»). Детям рекомендуется вводить тайгециклин в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут (см. раздел «Особенности применения»).

Информация по восстановлению и разведению лекарственного средства перед применением
Для получения концентрации тайгециклина 10 мг/мл порошок следует восстановить с помощью 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл), 5 % раствора декстрозы для инъекций (50 мг/мл) или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Содержимое флакона следует осторожно перемешать, вращая его до полного растворения порошка. Затем 5 мл полученного раствора немедленно отобрать из флакона и ввести в пакет для внутривенных инфузий объёмом 100 мл или другой подходящий контейнер для инфузии (например, в стеклянный флакон или I.V. мешочек).

Для получения дозы 100 мг следует восстановить 2 флакона в пакете для внутривенных инфузий объёмом 100 мл или в другом подходящем контейнере для инфузии (например, в стеклянном флаконе или I.V. мешочке).

Примечание: флакон содержит 6 % избытка, поэтому 5 мл приготовленного раствора эквивалентны 50 мг действующего вещества.

Восстановленный раствор должен иметь окраску от жёлтой до оранжевой; если раствор имеет другую окраску, его следует утилизировать. Перед введением лекарственное средство необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например, на зелёный или чёрный).

Тайгециклин следует вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y-образный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких действующих веществ, её следует промывать 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором декстрозы для инъекций (50 мг/мл) до и после введения тайгециклина. При выполнении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузий, совместимые как с тайгециклином, так и с другими лекарственными средствами, вводимыми через эту систему (см. раздел «Несовместимость»).

Флакон с лекарственным средством предназначен для однократного использования; любое неиспользованное количество препарата или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Совместимые растворы для внутривенного введения:

• 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл);
• 5 % раствор декстрозы для инъекций (50 мг/мл);
• раствор Рингера с лактатом для инъекций.

При введении через Y-образный катетер совместимость раствора тайгециклина, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, подтверждена для следующих лекарственных средств или растворителей: амикацин, добутамин, гидрохлорид допамина, гентамицин, галоперидол, раствор Рингера с лактатом, гидрохлорид лидокаина, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), хлорид калия, пропофол, гидрохлорид ранитидина, теофиллин и тобрамицин.

Дети

Безопасность и эффективность применения тайгециклина детям в возрасте до 8 лет не установлена. Данные отсутствуют. Тайгециклин-Висту не следует применять детям в возрасте до 8 лет из-за изменения окраски зубов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Передозировка

Симптомы. При однократном введении 300 мг тайгециклина в течение 60 минут внутривенно здоровым добровольцам наблюдалось увеличение частоты возникновения тошноты и рвоты.

Лечение. Специфической информации по лечению передозировки нет. Тайгециклин не удаляется в значительной степени при гемодиализе.

Побочные реакции

В целом на 3 и 4 фазах клинических исследований тайгециклином было пролечено 2393 пациента с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями.

В ходе клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота (21 %) и рвота (13 %). Эти реакции в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести, обычно развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и были обратимыми.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении тайгециклина, включая выявленные в ходе клинических исследований и исследований после выхода лекарственного средства на рынок, приведены ниже с частотой: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции на тайгециклин, выявленные после выхода лекарственного средства на рынок, обозначены символом «*».

Инфекции и инвазии

Часто: сепсис / септический шок, пневмония, абсцесс, инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени.

Нечасто: тромбоцитопения, повышение международного нормализованного отношения (МНО).

Редко: гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические / анафилактоидные реакции* (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нарушения обмена веществ и пищеварения

Часто: гипогликемия, гипопротеинемия.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение.

Со стороны сосудистой системы

Часто: флебит.

Нечасто: тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея.

Часто: боль в животе, диспепсия, анорексия.

Нечасто: острый панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия.

Нечасто: желтуха, поражение печени, преимущественно холестатического характера.

Частота неизвестна: печеночная недостаточность* (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, сыпь.

Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона*. Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: ухудшение заживления, реакции в месте инъекции, головная боль.

Нечасто: воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции.

Лабораторные исследования

Часто: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови.

Побочные реакции, характерные для антибиотиков

• Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до угрожающего жизни (см. раздел «Особенности применения»).
• Избыточный рост нечувствительных к антибиотикам микроорганизмов, включая грибы (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, характерные для антибиотиков тетрациклинового ряда

Антибиотики класса глицилинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Особенности применения»). Применение тайгециклина в период формирования зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе 3 и 4 фаз клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями, о возникновении серьезных побочных реакций, связанных с инфекциями, чаще сообщали для пациентов, которые применяли тайгециклин (7,1 %), по сравнению с препаратами сравнения (5,3 %). Существенные различия наблюдались по частоте возникновения сепсиса / септического шока при применении тайгециклина (2,2 %) и препаратов сравнения (1,1 %).

В посттерапевтический период нарушения АсАТ и АлАТ возникали чаще у пациентов, которые применяли тайгециклин, по сравнению с пациентами, которые применяли препарат сравнения, у которых такие нарушения возникали чаще во время терапии.

В ходе 3 и 4 фаз клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями летальные исходы наблюдались у 2,4 % (54/2216) пациентов, которые применяли тайгециклин, и у 1,7 % (37/2206) пациентов, которые применяли активные препараты сравнения.

Дети

Данные о безопасности, полученные в ходе двух фармакокинетических исследований (см. раздел «Фармакокинетика»), являются очень ограниченными. Никаких новых или непредсказуемых проблем с безопасностью тайгециклина в ходе этих исследований не наблюдалось.

Безопасность применения тайгециклина изучали в ходе открытого фармакокинетического исследования с однократным применением возрастающих доз с участием 25 детей в возрасте от 8 до 16 лет, недавно выздоровевших от инфекций. Профиль побочных реакций тайгециклина у них в целом совпадал с таким у взрослых.

Безопасность тайгециклина также изучали в ходе открытого фармакокинетического исследования с многократным применением возрастающих доз с участием 58 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (n=15), осложненными интраабдоминальными инфекциями (n=24) или с внебольничной пневмонией (n=19). Профиль побочных реакций тайгециклина у этих детей в целом совпадал с таким у взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы в сыворотке крови (6,9 %), которые наблюдались с большей частотой, чем у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Восстановленный раствор может храниться до 24 часов (до 6 часов во флаконе, 18 часов в I.V. мешке) при температуре не выше 25 °С.

После разведения 0,9 % раствором хлорида натрия или 5 % раствором декстрозы раствор может храниться в течение 48 часов при температуре 2–8 °С.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Нижеуказанные активные вещества нельзя вводить одновременно с тайгециклином через один и тот же Y-образный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и растворы для внутривенного введения, которые могут привести к увеличению значения рН выше 7.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, для которых не была доказана совместимость с тайгециклином.

Упаковка

По 50 мг порошка в стеклянных флаконах; по 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ВЕМ Илач Сан. ве Тик. А.С.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Черкезкой Органайз Санай Бьолгези, Караагач Махалеси, Фатих Бульвари № 38 Капакли / Текирдак / Турция.