Tigeciclina-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TIGECICLINA-VISTA (TIGECYCLINE-VISTA)

Composizione:

principio attivo: tigeciclina;

1 flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina;

eccipienti: maltosio monoidrato; acido cloridrico diluito; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore arancione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Tetracicline. Codice ATC J01A A12.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La Tigeciclina, un antibiotico della classe delle glicilcicline, inibisce la traduzione proteica nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l'ingresso delle molecole di aminoacil-tRNA nel sito A del ribosoma. Ciò impedisce l'inserimento di residui di aminoacidi nelle catene peptidiche in crescita. In generale, si ritiene che la tigeciclina abbia un'azione batteriostatica. Nello studio dell'effetto della tigeciclina su Enterococcus spp., Staphylococcus aureus e Escherichia coli a una concentrazione quattro volte superiore alla concentrazione inibitoria minima (CIM), è stato osservato una riduzione del numero di colonie pari a 2 log.

Meccanismo di resistenza

La tigeciclina è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline: la protezione ribosomiale e l'efflusso attivo. Per i microrganismi della famiglia Enterobacteriaceae esiste una resistenza crociata tra tigeciclina e i ceppi resistenti alla minociclina, determinata da pompe di efflusso che conferiscono resistenza a molteplici farmaci. Non esiste resistenza crociata tra la tigeciclina e la maggior parte delle altre classi di antibiotici basata sul bersaglio d'azione. La tigeciclina è sensibile alle pompe di efflusso codificate a livello cromosomico, che conferiscono resistenza a molteplici farmaci, presenti nei Proteeae e in Pseudomonas aeruginosa. I microrganismi della famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altri rappresentanti delle Enterobacteriaceae. La ridotta sensibilità in entrambi i gruppi è associata alla sovraespressione della pompa di efflusso non specifica AcrAB, che conferisce resistenza a molteplici farmaci. La ridotta sensibilità di Acinetobacter baumannii è legata alla sovraespressione della pompa di efflusso AdeABC.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici

Negli studi in vitro raramente è stato osservato antagonismo tra tigeciclina e altre classi di antibiotici comunemente utilizzate.

Punti di interruzione

Il Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) ha stabilito i seguenti punti di interruzione per la CIM:

(†) Per altri Enterobacterales, l'attività della tigeciclina variava da scarsa per Proteus spp., Morganella morganii e Providencia a significativa per altre specie.

È stata dimostrata efficacia clinica del farmaco nei confronti dei batteri anaerobi nelle infezioni intra-addominali polimicrobiche, ma non esiste correlazione tra i valori di CMI, i dati di farmacocinetica/farmacodinamica e i risultati clinici. Pertanto, non vengono forniti dati sul punto di interruzione di sensibilità. Si deve notare l'ampia gamma di valori di CMI per i microrganismi dei generi Bacteroides e Clostridium, che può includere valori superiori a 2 mg/l di tigeciclina.

I dati sull'efficacia clinica della tigeciclina nei confronti degli enterococchi sono limitati. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che le infezioni intra-addominali polimicrobiche rispondono al trattamento con tigeciclina.

Sensibilità

La frequenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e al periodo di raccolta dei microrganismi; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la resistenza acquisita locale raggiunga un livello tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microorganismi patogeni

Specie prevalentemente sensibili

• Aerobi Gram-positivi:

Enterococcus spp.†, Staphylococcus aureus *, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus agalactiae*

Gruppo Streptococcus anginosus * (include S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus), Streptococcus pyogenes *

Streptococchi del gruppo Viridans

• Aerobi Gram-negativi:

Citrobacter freundii*, Citrobacter koseri, Escherichia coli*

• Anaerobi:

Clostridium perfringens†, Peptostreptococcus spp.†, Prevotella spp.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

• Aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Enterobacter cloacae*, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca*, Klebsiella pneumoniae*, Stenotrophomonas maltophilia

• Anaerobi:

Gruppo Bacteroides fragilis†

Specie naturalmente resistenti

• Aerobi Gram-negativi:

Morganella morganii

Proteus spp., Providencia spp., Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa

* Specie per le quali è stata dimostrata un'attività soddisfacente durante studi clinici.

† Vedere «Punti di interruzione» sopra.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato, controllato con placebo e con trattamento attivo, crossover a quattro bracci, condotto su 46 volontari sani, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sulla durata dell'intervallo QTc dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di tigeciclina da 50 mg o 200 mg.

Popolazione pediatrica

La tigeciclina (0,75; 1 o 1,25 mg/kg) è stata somministrata in uno studio aperto a dosi crescenti multiplo su 39 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni affetti da infezioni intra-addominali complicate o infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Tutti i pazienti hanno ricevuto tigeciclina per via endovenosa per un periodo compreso tra un minimo di 3 e un massimo di 14 giorni consecutivi, con possibilità di passaggio ad antibiotici orali a partire dal quarto giorno o successivamente.

La guarigione clinica è stata valutata tra il 10° e il 21° giorno successivo alla somministrazione dell'ultima dose. I risultati aggregati sulla risposta clinica nella popolazione modificata per intent-to-treat (mITT) sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

Guarigione clinica, popolazione mITT

I dati sull'efficacia riportati sopra devono essere interpretati con cautela, poiché in questo studio era consentito l'uso di antibiotici concomitanti; inoltre, va considerato il numero ridotto di pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità della tigeciclina è del 100%, poiché deve essere somministrata per via endovenosa.

Distribuzione

Il legame della tigeciclina alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il 71–89% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 µg/ml). Studi farmacocinetici condotti su animali e su esseri umani hanno dimostrato che la tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti.

Dopo somministrazione singola o ripetuta di tigeciclina marcata con 14C nei ratti, la radioattività si è distribuita bene nella maggior parte dei tessuti; le concentrazioni più elevate sono state riscontrate nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli esseri umani, il volume di distribuzione della tigeciclina a stato stazionario è mediamente compreso tra 500 e 700 l (7–9 l/kg), indicando una distribuzione attiva della tigeciclina al di fuori del plasma e un suo accumulo nei tessuti. Non sono disponibili dati sulla capacità della tigeciclina di attraversare la barriera ematoencefalica nell'uomo.

Negli studi clinico-farmacologici con dosi terapeutiche (100 mg, seguiti da 50 mg ogni 12 ore), la Cmax della tigeciclina nel siero a stato stazionario è risultata pari a 866 ± 233 ng/ml con infusione di 30 minuti e a 634 ± 97 ng/ml con infusione di 60 minuti. Il valore dell’AUC0–12h a stato stazionario è di 2349 ± 850 ng·ora/ml.

Biotrasformazione

Si stima che meno del 20% della tigeciclina venga metabolizzato prima dell’eliminazione. Dopo somministrazione di tigeciclina marcata con 14C a volontari sani di sesso maschile, materiale radioattivo invariato è stato rilevato nell’urina e nelle feci; sono stati inoltre identificati un glucuronide, un metabolita N-acetilato e un epimero della tigeciclina.

Studi in vitro con microsomi epatici umani dimostrano che la tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da nessuna delle sei isoforme del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, mediante inibizione competitiva. Inoltre, la tigeciclina non mostra dipendenza dal nicotinamide adenina dinucleotide fosfato nell’inibizione di CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, suggerendo l’assenza di inibizione suicida di questi enzimi CYP.

Eliminazione

La determinazione della radioattività totale nelle feci e nell’urina dopo somministrazione di tigeciclina marcata con 14C mostra che il 59% della dose viene eliminato attraverso feci e bile e il 33% attraverso l’urina. Nel complesso, la principale via di eliminazione della tigeciclina è l’escrezione biliare del farmaco invariato. Le vie secondarie includono la formazione di un glucuronide e l’eliminazione renale invariata. La clearance totale della tigeciclina dopo somministrazione endovenosa è di 24 l/ora, mentre la clearance renale è circa il 13% di quella totale. La tigeciclina presenta un’eliminazione poliesponenziale dal siero; con somministrazione multipla, il tempo di dimezzamento medio è di 42 ore, sebbene vi sia una notevole variabilità interindividuale. I risultati degli studi in vitro con cellule Caco-2 dimostrano che la tigeciclina non inibisce il flusso del digossina, indicando che la tigeciclina non è un inibitore della glicoproteina-P. Tali risultati in vitro sono coerenti con l’assenza di effetto della tigeciclina sul clearance della digossina osservato nello studio di interazione farmacologica descritto più avanti in vivo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sulla base dei risultati di uno studio in vitro condotto con una linea cellulare caratterizzata da sovraespressione della glicoproteina-P, la tigeciclina è un substrato della glicoproteina-P. Il potenziale contributo del trasporto mediato dalla glicoproteina-P alla distribuzione della tigeciclina in vivo non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della glicoproteina-P (ad esempio chetocanazolo o ciclosporina) o di induttori della glicoproteina-P (ad esempio rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.

Popolazioni particolari

Disfunzione epatica

La distribuzione farmacocinetica di una singola dose di tigeciclina non è modificata nei pazienti con disfunzione epatica lieve. Tuttavia, nei pazienti con disfunzione epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh), la clearance sistemica della tigeciclina diminuisce rispettivamente del 25% e del 55%, e il tempo di dimezzamento della tigeciclina aumenta rispettivamente del 23% e del 43% (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale

La distribuzione farmacocinetica di una singola dose di tigeciclina non è modificata nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min, n=6). Nei pazienti con grave compromissione renale, l’AUC è risultata superiore del 30% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani

Complessivamente, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra volontari sani anziani e più giovani (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria

La farmacocinetica della tigeciclina è stata studiata in due studi. Il primo studio ha coinvolto bambini di età compresa tra 8 e 16 anni (n=24), ai quali è stata somministrata tigeciclina una tantum (0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2 mg/kg, fino a una dose massima di 50 mg, 100 mg e 150 mg rispettivamente) per via endovenosa nell’arco di 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età compresa tra 8 e 11 anni, ai quali è stata somministrata tigeciclina ripetutamente (0,75 mg/kg, 1 mg/kg o 1,25 mg/kg, fino a una dose massima di 50 mg) ogni 12 ore per via endovenosa nell’arco di 30 minuti. In questi studi non è stata utilizzata una dose di carico. I parametri farmacocinetici sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2

Dose normalizzata per 1 mg/kg, valore medio ± DS della Cmax e dell’AUC della tigeciclina nei bambini

* Singola dose - AUC0–∞, dosi multiple - AUC0–12h.

L'AUC0–12h target negli adulti dopo somministrazione della dose di carico raccomandata di 100 mg e di una dose di 50 mg ogni 12 ore era di circa 2500 ng•ore/ml. L'analisi farmacocinetica di popolazione condotta nei due studi ha identificato il peso corporeo come covariata del clearance della tigeciclina nei bambini di età pari o superiore a 8 anni. Il regime posologico di 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore (fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore) nei bambini di età compresa tra 8 e 12 anni e di 50 mg ogni 12 ore negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni dovrebbe probabilmente determinare un'esposizione al farmaco simile a quella osservata negli adulti con il regime posologico approvato. Durante questi studi, in alcuni bambini sono stati osservati valori di Cmax più elevati rispetto agli adulti. Pertanto, la velocità di infusione della tigeciclina nei bambini deve essere scelta con cautela.

Sesso

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nel clearance della tigeciclina tra uomini e donne. È stato determinato che l'AUC nelle donne era del 20% superiore rispetto a quella negli uomini.

Etnia

Il clearance della tigeciclina non dipende dall'etnia.

Peso corporeo

Il clearance in base al peso corporeo e l'AUC nei pazienti con diverso peso corporeo, inclusi quelli con peso ≥ 125 kg, non differivano sostanzialmente. Nei pazienti con peso ≥ 125 kg, l'AUC era inferiore del 24%. Non sono disponibili dati per pazienti con peso corporeo di 140 kg o superiore.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Tigeciclina-Vista va somministrata ad adulti e bambini a partire dagli 8 anni di età per il trattamento di (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»):

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, escluso il piede diabetico infetto (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»);
• infezioni intra-addominali complicate.

Tigeciclina-Vista deve essere utilizzata solo nei casi in cui altri antibiotici non sono appropriati (vedere le sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Si raccomanda di prendere in considerazione le linee guida ufficiali riguardo l’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

I pazienti con ipersensibilità agli antibiotici della classe dei tetraciclinici possono presentare ipersensibilità alla tigeciclina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

La somministrazione contemporanea di tigeciclina e warfarin (25 mg in dose singola) a volontari sani ha determinato una riduzione del clearance del warfarin R e del warfarin S rispettivamente del 40% e del 23% e un aumento dell’AUC rispettivamente del 68% e del 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora noto. In base ai dati disponibili, non si può escludere che tale interazione possa causare variazioni significative del rapporto normalizzato internazionale (INR). Tuttavia, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina che il tempo di tromboplastina parziale attivata, durante la somministrazione contemporanea di tigeciclina e anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio dei test di coagulazione (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il warfarin non ha effetto sul profilo farmacocinetico della tigeciclina. La tigeciclina non subisce un ampio metabolismo. Pertanto, si ritiene che i principi attivi che sono inibitori o induttori delle isoforme del CYP450 non influiscano sul suo clearance. In vitro, la tigeciclina non mostra proprietà di inibitore competitivo né di inibitore ad azione irreversibile sugli enzimi CYP450 (vedere la sezione «Farmacocinetica»). La tigeciclina alle dosi raccomandate non influenza la velocità né il grado di assorbimento né il clearance della digossina (0,5 mg seguiti da 0,25 mg al giorno) somministrata a volontari sani adulti. La digossina non influenza il profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando tigeciclina e digossina vengono somministrate contemporaneamente. Negli studi in vitro non è stato osservato antagonismo tra tigeciclina e antibiotici di altre classi comunemente utilizzati in terapia.

L’uso concomitante di antibiotici con contraccettivi orali può ridurre l’efficacia dei contraccettivi.

La somministrazione contemporanea di tigeciclina e inibitori della calcineurina, come il tacrolimus o la ciclosporina, può determinare un aumento delle concentrazioni minime sieriche degli inibitori della calcineurina. Pertanto, durante il trattamento con tigeciclina, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni sieriche dell’inibitore della calcineurina al fine di evitare la tossicità del farmaco.

Secondo i risultati di uno studio in vitro, la tigeciclina è un substrato della glicoproteina-P. La somministrazione concomitante con inibitori della glicoproteina-P (ad esempio chetocanazolo o ciclosporina) o con induttori della glicoproteina-P (ad esempio rifampicina) può influenzare la farmacocinetica della tigeciclina (vedere la sezione «Farmacocinet combustione»).

Caratteristiche d'uso

Nei studi clinici condotti su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, infezioni intra-addominali complicate, piede diabetico infetto, polmonite nosocomiale e in studi con pazienti affetti da patogeni resistenti, è stato osservato un tasso di mortalità più elevato nei pazienti trattati con tigeciclina rispetto a quelli trattati con il farmaco di confronto. Le cause di ciò rimangono sconosciute, ma non si può escludere una minore efficacia e sicurezza rispetto ai farmaci di confronto utilizzati negli studi.

Superinfezione

Nei studi clinici condotti su pazienti con infezioni intra-addominali complicate, un'insufficiente guarigione della ferita chirurgica è stata associata a superinfezione. I pazienti con scarsa guarigione devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali superinfezioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che sviluppano superinfezioni, in particolare polmonite nosocomiale, potrebbero avere esiti terapeutici peggiori. È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di superinfezioni. Se dopo l'inizio del trattamento con tigeciclina si verifica un'altra localizzazione dell'infezione, diversa dalle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli o dalle infezioni intra-addominali complicate, si deve considerare la possibilità di utilizzare un'alternativa terapeutica antibatterica, per la quale sia stata dimostrata l'efficacia nel trattamento del tipo specifico di infezione presente.

Anafilassi

Sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi potenzialmente letali durante il trattamento con tigeciclina (vedi sezione «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica

Sono stati riportati casi di danno epatico, prevalentemente di tipo colestasico, inclusi casi di insufficienza epatica con esito fatale in pazienti trattati con tigeciclina. Sebbene lo sviluppo di insufficienza epatica in pazienti trattati con tigeciclina possa essere attribuibile a patologie di base o ad altri farmaci somministrati in concomitanza, si deve considerare il possibile contributo della tigeciclina nello sviluppo di tale condizione (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Antibiotici della classe delle tetracicline

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili a quelli della classe delle tetracicline. Durante il trattamento con tigeciclina possono verificarsi effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali effetti indesiderati possono includere ipersensibilità alla luce, pseudotumore cerebrale, pancreatite ed effetto anti-anabolico, che può causare aumento dell'azotemia, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pancreatite

È stata osservata pancreatite acuta, che può essere grave, associata all'uso di tigeciclina (frequenza sconosciuta) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibilità di diagnosticare pancreatite acuta nei pazienti in trattamento con tigeciclina che sviluppano sintomi clinici, segni o alterazioni di laboratorio tipici della pancreatite acuta. La maggior parte dei casi noti di pancreatite si è sviluppata almeno dopo una settimana di trattamento con tigeciclina. In alcuni casi, la pancreatite si è verificata in pazienti senza fattori di rischio noti. Generalmente, lo stato dei pazienti migliora dopo l'interruzione della tigeciclina. Si deve considerare l'interruzione del trattamento con tigeciclina in caso di sospetta pancreatite.

Coagulopatia

La tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Inoltre, sono stati riportati casi di ipofibrinogenemia durante il trattamento con tigeciclina. Pertanto, i parametri della coagulazione, come il PT o altri test appropriati di anticoagulazione, inclusi i livelli plasmatici di fibrinogeno, devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con tigeciclina e regolarmente durante il trattamento. È richiesta particolare cautela nei pazienti con gravi patologie di base e in quelli che assumono anche anticoagulanti.

Patologie di base

L'esperienza con l'uso di tigeciclina nel trattamento delle infezioni in pazienti con gravi patologie di base è limitata. Gli studi clinici su tigeciclina per il trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli sono stati condotti principalmente su pazienti con cellulite (58,6%) e ascessi profondi (24,9%). I pazienti con gravi patologie di base, come immunodepressione, piaghe da decubito infette o necessità di trattamento superiore a 14 giorni (ad esempio con fascite necrotizzante), non sono stati inclusi negli studi. È stata inoltre inclusa un numero limitato di pazienti con patologie concomitanti come diabete mellito (25,8%), malattie vascolari periferiche (10,4%), uso di farmaci per via endovenosa (4%) e infezione da HIV (1,2%). L'esperienza nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante è anch'essa limitata (3,4%). Pertanto, il trattamento di tali pazienti richiede cautela. I risultati di un ampio studio su pazienti con piede diabetico infetto hanno mostrato un'efficacia inferiore della tigeciclina rispetto al farmaco di riferimento; pertanto, non è raccomandata per questa categoria di pazienti (vedi sezione «Indicazioni»). Gli studi clinici su tigeciclina per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate sono stati condotti principalmente su pazienti con appendicite complicata (50,3%) e altre diagnosi meno comuni come colecistite complicata (9,6%), perforazione intestinale (9,6%), ascesso intra-addominale (8,7%), perforazione dell'ulcera gastrica o duodenale (8,3%), peritonite (6,2%) e diverticolite complicata (6%). Nel 77,8% di questi pazienti è stata riscontrata peritonite durante l'intervento chirurgico. Un numero limitato di pazienti con gravi patologie di base è stato incluso nello studio: immunodepressione, gravità clinica secondo la scala APACHE II > 15 (3,34%), ascessi intra-addominali multipli riscontrati chirurgicamente (11,4%). L'esperienza nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante è anch'essa limitata (5,6%). Pertanto, il trattamento di tali pazienti richiede cautela. Nei pazienti con infezioni intra-addominali complicate gravi, causate da perforazione intestinale, stadio iniziale di sepsi o shock settico, si deve considerare la possibilità di un trattamento antibatterico combinato (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'impatto del colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato completamente chiarito. L'escrezione biliare della tigeciclina rappresenta circa il 50% dell'eliminazione totale dal corpo. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti con colestasi. Per il monitoraggio dei pazienti in trattamento con tigeciclina e anticoagulanti, si devono eseguire test del tempo di protrombina o altri test appropriati della coagulazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Con quasi tutti gli agenti antibatterici sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con un agente antibatterico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di tigeciclina può favorire la crescita eccessiva di microrganismi non sensibili, inclusi funghi. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Studi su ratti hanno mostrato alterazioni della colorazione delle ossa dopo trattamento con tigeciclina. L'uso di tigeciclina durante lo sviluppo dentale può causare un'alterazione permanente del colore dei denti nell'uomo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

L'esperienza clinica con l'uso di tigeciclina per il trattamento delle infezioni in bambini di età pari o superiore a 8 anni è molto limitata (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Pertanto, l'uso di questo medicinale deve essere limitato ai casi clinici in cui non esiste un'alternativa terapeutica antibatterica. Gli effetti indesiderati come nausea e vomito sono molto comuni nei bambini e negli adolescenti (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare il possibile sviluppo di disidratazione. Nei bambini, la tigeciclina deve essere somministrata preferibilmente mediante infusione endovenosa di durata superiore a 60 minuti. Come negli adulti, nei bambini sono stati osservati frequentemente dolori addominali. Tale dolore può indicare pancreatite. In caso di pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto. Prima e durante il trattamento con tigeciclina, si devono eseguire regolarmente esami funzionali epatici, test di coagulazione, esami ematici e valutazione dei livelli di amilasi e lipasi.

Il medicinale non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 8 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d'età e perché la tigeciclina può essere associata a un'alterazione permanente del colore dei denti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Informazioni importanti sugli eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati o sono disponibili solo dati limitati sull'uso di tigeciclina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Come le tetracicline, la tigeciclina può causare un danno permanente ai denti (alterazione del colore e difetti dello smalto) e ritardare i processi di ossificazione nel feto esposto in utero durante la seconda metà della gravidanza, nonché nei bambini di età inferiore a 8 anni, a causa dell'accumulo nei tessuti con elevato turnover di calcio e della formazione di complessi chelati contenenti calcio (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»). La tigeciclina non deve essere somministrata durante la gravidanza, eccetto nei casi clinici in cui la donna necessiti di tale trattamento.

Allattamento

Non è noto se tigeciclina/metaboliti passino nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili da studi sugli animali dimostrano che tigeciclina/metaboliti passano nel latte. Non si può escludere un rischio per neonati/lattanti nell'uomo. Si deve prendere una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere la terapia con tigeciclina, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

La tigeciclina non ha influenzato l'accoppiamento o la fertilità nei ratti a dosi fino a 4,7 volte superiori alla dose giornaliera umana in base all'AUC. In femmine di ratto non sono stati osservati effetti legati alla tigeciclina su ovaie o cicli ovarici a dosi fino a 4,7 volte superiori alla dose giornaliera umana in base all'AUC.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Durante il trattamento con tigeciclina può verificarsi vertigine, che può influire sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia

Dosaggio

Adulti

La dose iniziale raccomandata negli adulti è di 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.

La durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell'infezione, alla localizzazione dell'infezione e alla risposta clinica del paziente.

Bambini e adolescenti (dai 8 ai 18 anni)

Tigeciclina deve essere utilizzata per il trattamento dei bambini dai 8 anni solo dopo consultazione con un medico esperto nel trattamento delle infezioni.

• Bambini dai 8 ai 12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa, dose massima – 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.
• Adolescenti dai 12 ai 18 anni: 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani (vedere sezione «Farmacocinetica»).
Disfunzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), non è necessaria alcuna correzione posologica.

Nei pazienti (inclusi i bambini) con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose di tigeciclina negli adulti deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg. Il medicinale deve essere utilizzato con cautela e la risposta al trattamento deve essere attentamente monitorata nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedere sezione «Precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
Disfunzione renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi, non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Tigeciclina deve essere somministrata solo per infusione endovenosa della durata da 30 a 60 minuti (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»). Nei bambini si raccomanda di somministrare tigeciclina per infusione endovenosa di durata superiore a 60 minuti (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Informazioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima dell’uso

Per ottenere una concentrazione di tigeciclina di 10 mg/ml, il contenuto della polvere deve essere ricostituito con 5,3 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni (9 mg/ml), soluzione di destrosio 5% per iniezioni (50 mg/ml) o soluzione di Ringer lattato per iniezioni. Il contenuto del flaconcino deve essere mescolato delicatamente ruotandolo fino a completa dissoluzione della polvere. Successivamente, 5 ml della soluzione ottenuta devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino e aggiunti a un sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore adatto per infusione (ad esempio in un flacone di vetro o sacca I.V.).

Per ottenere una dose di 100 mg, devono essere ricostituiti 2 flaconcini in una sacca per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore adatto per infusione (ad esempio in un flacone di vetro o sacca I.V.).

Nota: il flaconcino contiene un eccesso del 6%, pertanto 5 ml della soluzione ricostituita corrispondono a 50 mg di principio attivo.

La soluzione ricostituita deve essere di colore giallo fino a giallo aranciato; se la soluzione presenta un colore diverso, deve essere scartata. Prima della somministrazione, il medicinale deve essere ispezionato visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore (ad esempio verde o nero).

Tigeciclina deve essere somministrata per via endovenosa attraverso un sistema separato per iniezioni endovenose o tramite un catetere a Y. Se lo stesso sistema viene utilizzato per la somministrazione sequenziale di più principi attivi, deve essere lavato prima e dopo la somministrazione di tigeciclina con soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni (9 mg/ml) o soluzione di destrosio 5% per iniezioni (50 mg/ml). Quando si somministra tramite un sistema comune, si devono utilizzare soluzioni per infusione compatibili sia con tigeciclina che con gli altri medicinali somministrati attraverso lo stesso sistema (vedere sezione «Incompatibilità»).

Il flaconcino del medicinale è destinato all’uso monouso; qualsiasi farmaco non utilizzato o i suoi residui devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Soluzioni compatibili per somministrazione endovenosa:

• Soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni (9 mg/ml);
• Soluzione di destrosio 5% per iniezioni (50 mg/ml);
• Soluzione di Ringer lattato per iniezioni.

La compatibilità della soluzione di tigeciclina ricostituita con soluzione di sodio cloruro 0,9% è stata confermata per somministrazione tramite catetere a Y con i seguenti medicinali o solventi: amikacina, dobutamina, cloridrato di dopamina, gentamicina, aloperidolo, soluzione di Ringer lattato, cloridrato di lidocaina, metoclopramide, morfina, noradrenalina, piperacillina/tazobactam (forma farmaceutica contenente EDTA), cloruro di potassio, propofol, cloridrato di ranitidina, teofillina e tobramicina.

Bambini

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell’uso di tigeciclina nei bambini al di sotto degli 8 anni. I dati sono insufficienti. Tigeciclina-Vista non deve essere utilizzata nei bambini al di sotto degli 8 anni a causa del rischio di cambiamento del colore dei denti (vedere sezione «Precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio

Sintomi. Dopo somministrazione endovenosa singola di 300 mg di tigeciclina per 60 minuti in volontari sani, si è osservato un aumento della frequenza di nausea e vomito.

Trattamento. Non vi è informazione specifica sul trattamento del sovradosaggio. Tigeciclina non viene eliminata in misura significativa mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Nel complesso, durante le fasi 3 e 4 degli studi clinici con tigeciclina sono stati trattati 2393 pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni associati all’uso del medicinale sono stati nausea (21%) e vomito (13%). Tali reazioni erano nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato, si sviluppavano generalmente all’inizio del trattamento (dopo 1-2 giorni) e risultavano reversibili.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di Tigeciclina-Vista, inclusi quelli rilevati durante gli studi clinici e quelli osservati dopo l’immissione in commercio, con la seguente frequenza: molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100 e < 1/10; non comune: ≥ 1/1000 e < 1/100; raro: ≥ 1/10000 e < 1/1000; molto raro: < 1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati di Tigeciclina-Vista identificati dopo l’immissione in commercio sono indicati con il simbolo «*».

Infezioni e infestazioni

Comune: setticemia / shock settico, polmonite, ascesso, infezioni.

Sistema emolinfopoietico

Comune: allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), allungamento del tempo di protrombina.

Non comune: trombocitopenia, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Raro: ipofibrinogenemia.

Sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche / anafilattoidi* (vedere la sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipoglicemia, ipoproteinemia.

Sistema nervoso

Comune: capogiri.

Sistema vascolare

Comune: flebite.

Non comune: tromboflebite.

Apparato gastrointestinale

Molto comune: nausea, vomito, diarrea.

Comune: dolore addominale, dispepsia, anoressia.

Non comune: pancreatite acuta (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema epatobiliare

Comune: aumento dei livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT), iperbilirubinemia.

Non comune: ittero, danni epatici, prevalentemente di tipo colestasico.

Frequenza non nota: insufficienza epatica* (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Pelle e tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzioni cutanee.

Frequenza non nota: reazioni cutanee gravi, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson*.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune: ritardo di guarigione, reazioni in sede di iniezione, cefalea.

Non comune: infiammazione in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, flebite in sede di iniezione.

Esami di laboratorio

Comune: aumento del livello sierico di amilasi, aumento dell’azotemia.

Effetti indesiderati associati agli antibiotici

• Colite pseudomembranosa, da lieve a potenzialmente letale (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).
• Sviluppo eccessivo di microrganismi resistenti agli antibiotici, inclusi funghi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Effetti indesiderati associati agli antibiotici della classe delle tetracicline

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici tetraciclinici. Gli effetti indesiderati osservati con gli antibiotici tetraciclinici possono includere ipersensibilità alla luce, ipertensione endocraniale benigna, pancreatite ed effetto anti-anabolico che può causare aumento dell’azotemia, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). L’uso di Tigeciclina-Vista durante lo sviluppo dei denti può causare una colorazione permanente dei denti (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Durante gli studi clinici di fase 3 e 4 su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate, sono stati riportati più frequentemente eventi avversi gravi correlati a infezioni nei pazienti trattati con Tigeciclina-Vista (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con i farmaci di confronto (5,3%). Una differenza significativa è stata osservata per la frequenza di setticemia / shock settico con Tigeciclina-Vista (2,2%) rispetto ai farmaci di confronto (1,1%).

Nel periodo post-trattamento, alterazioni dei livelli di AST e ALT si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Tigeciclina-Vista rispetto ai pazienti trattati con i farmaci di confronto, nei quali tali alterazioni si manifestavano più spesso durante il trattamento.

Negli studi clinici di fase 3 e 4 su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate, esiti letali sono stati osservati nel 2,4% (54/2216) dei pazienti trattati con Tigeciclina-Vista e nell’1,7% (37/2206) dei pazienti trattati con i farmaci di confronto.

Pediatria

I dati sulla sicurezza ottenuti da due studi farmacocinetici (vedere la sezione «Farmacocinetica») sono molto limitati. Non sono stati osservati nuovi o imprevisti problemi di sicurezza con Tigeciclina-Vista durante questi studi.

La sicurezza di Tigeciclina-Vista è stata valutata in uno studio farmacocinetico aperto con somministrazione singola in dose crescente, condotto su 25 bambini di età compresa tra 8 e 16 anni, recentemente guariti da infezioni. Il profilo degli effetti indesiderati di Tigeciclina-Vista in questi pazienti era in linea con quello osservato negli adulti.

La sicurezza di Tigeciclina-Vista è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico aperto con somministrazione ripetuta in dose crescente, condotto su 58 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (n=15), infezioni intra-addominali complicate (n=24) o polmonite comunitaria (n=19). Il profilo degli effetti indesiderati di Tigeciclina-Vista in questi bambini era in linea con quello osservato negli adulti, ad eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento del livello sierico di lipasi (6,9%), che si sono verificati con frequenza maggiore rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

2 anni.

La soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore (fino a 6 ore nel flacone, 18 ore nel sacca per infusione I.V.) a una temperatura non superiore a 25 °C.

Dopo diluizione con soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di destrosio 5%, la soluzione può essere conservata per 48 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Le seguenti sostanze attive non devono essere somministrate contemporaneamente a Tigeciclina-Vista attraverso lo stesso catetere a Y: anfotericina B, complesso lipidico di anfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo e soluzioni per infusione endovenosa che possono causare un aumento del pH oltre 7.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali la cui compatibilità con Tigeciclina-Vista non è stata dimostrata.

Confezione

50 mg di polvere in flaconi di vetro; 10 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore

VEM ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Cerkezkoy Organize Sanayi Bolgesi, Karaagac Mahallesi, Fatih Bulvari No 38 Kapakli / Tekirdag / Turchia.